顽固性高血压的评估与处理黄岚

顽固性高血压的评估与处理顽固性高血压的评估与处理 黄黄 岚岚 武晓静武晓静 目 录 顽固性高血压的流行病学和临床特点 引起血压顽固的原因 顽固性高血压的评估和诊治流程 顽固性高血压研究面临问题 顽固性高血压 （ refractory or resistant hypertension) 高血压患者接受至少 3种不同机 制最佳剂量降压药联合治疗后（ 包括一种利尿剂），血压仍高于 目标值或需要至少 4种药物才能 控制血压。 Hypertension 2008; 51:1403 第 1步：确认治疗抵抗 诊所血压 140/90mmHg，或糖尿病、 CKD患者 130/80mmHg 患者服用 3种或 3种以上不同机制最佳剂量降压 药（包括 1种利尿剂），血压仍未达标 血压达标但患者服用 4种或 4种以上降压药 顽固性高血压与血压控制不良不同 血压控制不良 治疗依从性差 白大衣效应 血压测量不正确 顽固性高血压 治疗依从性差 血压控制不良的主要原因 初诊人群第 1年约 40%患者自动停止药物治疗 随访 5-10年时坚持药物治疗的患者不足 40% J Hypertens. 2005;23:2093 2100. 白大衣现象 占普通高血压人群的 20-30% 靶器官损害轻、危险因素少 Am J Hypertens.2005;18:14221428 血压测量常见错误 袖带大小不合适，上臂围粗大者使用普通袖带 袖带置于有弹性阻力的衣服外面 放气速度过快 听诊器体件置于袖带内 在听诊器体件上向下用力较大 下列情况应怀疑假性高血压 血压明显升高而无靶器官损害 降压治疗后无过多血压下降时出现头昏、乏力等 低血压症状 肱动脉处有钙化证据 肱动脉血压高于下肢动脉血压 顽固性高血压患病人群特征 高龄 肥胖 基础血压偏高 高盐饮食 慢性肾脏疾病 糖尿病 左室肥厚 黑种人 女性 发病率 尚无相关循证医学证据 发病率估计主要来源于高血压相关临床研 究和横断面观察 国家卫生和营养调查 (National Health and Nutrition Examination Survey,NHANES)研究中，仅 53%的高血压患 者血压达标 ,慢性肾病仅 37%的患者血压控 制在 130/80mmHg，糖尿病仅 25%的患者血压 控制在 130/85mmHg. Framingham 心脏研究 (Framingham Heart Study)中 ,血压达标率约 48%， 高龄患者（ 75岁）达标率不足 40% Hypertension,2000;36:594-599 应用抗高血压和降脂治疗预防心脏病研究 (Antihypertensive and lipid-lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT ）是大规模多种族共同参 与的临床研究 , 随访 5年时 27%入选者需要 3 种或 3种以上药物治疗 . JAMA,2002;288:2981-2997 顽固性高血压是一个临床常见问题 发病率约占整个高血压人群的 20-30% 随人口老龄化和超重人口迅速增长，发病 率有增长趋势 临床特点 遗传背景高 发病年龄轻 有肥胖、高脂血症倾向 收缩压比舒张压难控制 ALLHAT研究中， 92%的患者舒张压达标，仅67%的患者收缩压控制在 140mmHg以下。 J Clin Hypertens. 2002;4:393 404 Framingham心脏研究中， 90%入选者舒张压达 标， 49%患者收缩压达标 Hypertension. 2000;36:594 599. 老年患者血压更难控制 不足 40%老年患者（ 75岁） 收缩压达标 Hypertension. 2000;36:594 599. 老年顽固性高血压患者中继发性因素 更多见 肾动脉狭窄是引起老年人顽固性高血 压最常见的原因 90%为动脉粥样硬化所致 Hypertension. 2008;51:1403-1419. 目 录 顽固性高血压的流行病学特点 引起血压顽固的主要原因 顽固性高血压的评估和诊治建议 顽固性高血压研究中面临问题 1. 降压药物选择或联合治疗方案不合理 峰谷比值差的药物谷效应时血压不满意 采用对患者有明显不良反应的降压药，导致 无法增加剂量 不合理的联合治疗 由于降压疗效差和不良反应导致的不依从治 疗在顽固性高血压患者占 10% 2.容量超负荷 引起顽固性高血压病理生理方面最常见原因 肥胖、糖尿病、慢性肾功能不全时常有容量 超负荷 24小时尿钠测定能提供容量超负荷的程度， 作为增强利尿治疗的依据，也可采用短期强 化利尿治疗试验判断 3.胰岛素抵抗 肥胖和糖尿病患者发生顽固性高血压的主要原因 继发性高胰岛素血症导致交感活性增强、钠水潴留 联合治疗基础上使用胰岛素增敏剂可改善血压控制 减轻体重能减少降压药的数量和剂量 4.药物相互作用 非类固醇性抗炎药（ NSAIDs） 减弱除钙拮抗剂以外各种降压药的作用 与引起钠水潴留、增强升压激素的血管收缩反应有关 拟交感胺类药物 滴鼻液 抑制食欲的减肥药等 机制主要与激动肾上腺素能活性有关 口服避孕药和糖皮质激素 拮抗降压药的作用 三环类抗抑郁药 如利血平、可乐定等 通过阻止交感神经末梢摄取某些降压药 用于器官移植抗自身免疫的药物 如环孢素等，与刺激内皮素释放、增加肾血管、阻 力、减少水钠排泄有关 用于治疗晚期肾性贫血的 EPO 直接作用于血管，升高周围血管阻力 5.继发性原因 常见原因包括： 阻塞性睡眠呼吸暂停 ; 慢性肾脏疾病 ; 原发性醛固酮增多症 ; 肾动脉狭窄 ; 占顽固性高血压患者的 10%-30% 阻塞性睡眠呼吸暂停 是睡眠期间反复发生以咽部肌肉塌陷 为特点的呼吸紊乱综合征 引起低氧、高碳酸血症，心肺脑多脏 器损害。 睡眠呼吸紊乱指数 5可诊断。 阻塞性睡眠呼吸暂停引起顽固性高血压的机制 阻塞性睡眠 呼吸暂停 间断缺氧 呼吸道阻 力增高 交感神经 活性增强 ROS增多 NO生物利用度降低 阻塞性睡眠呼吸暂停是引起顽固性高血压 的重要原因之一，约 83%的顽固性高血压 患者存在睡眠呼吸暂停。 病情轻重程度和临床表现有较大差异 , 睡 眠时发病 ,常被忽视。 J Hypertens. 2001;19:22712277. 慢性肾脏疾病（ CKD） 是顽固性高血压的病因，也是其并发症 约占 3%，与容量超负荷有关 不足 15%的患者血压达标 实验室检查 病史、尿常规、尿沉渣细胞计数 尿细菌培养、静脉肾盂造影 肾穿刺病理检查 原发性醛固酮增多症 高血压患病人群中原醛发病率约 6.1% Hypertension. 2003;42:161165 . 顽固性高血压患者约 20%合并醛固酮增多症，此类 患者血钾多正常 J Hypertens. 2004;22:22172226. Am J Kidney Dis. 2001;37:699 705 . 顽固性高血压患者醛固酮高分泌的机制 与 RAS系统激活有关 脂肪细胞通过非 AngII依赖途径释放促泌素， 刺激醛固酮分泌 可能与肥胖有关 实验室检查 血和尿醛固酮升高 PRA降低 肾动脉狭窄 占继发性因素的 30% 大约 90%为动脉粥样硬化引起，不 足 10%的患者为肌纤维病变，常见 于小于 50岁的女性 N Engl J Med. 2001;344:431442 以下情况应考虑 肾动脉狭窄 可能： 突发高血压，尤其女性 30岁前（纤维肌性增生 不良）或男性 50岁以后（粥样硬化） 腹部或肋脊角连续性或收缩性杂音，伴周围血 管疾病 不能解释的或 ACEI应用后的氮质血症 单侧肾缩小大于 1.5cm 实验室检查 超声 核素：肾图或肾动态扫描 CT或磁共振血管成像 肾动脉造影：确诊肾动脉狭窄的金标准 不常见原因包括： 嗜铬细胞瘤 库欣综合征 主动脉缩窄 甲状旁腺功能亢进症 颅内肿瘤 目 录 顽固性高血压的流行病学和临床特点 引起血压顽固的原因 顽固性高血压的评估和诊治流程 顽固性高血压研究中面临问题 第 1步：确认治疗抵抗 第 1步：确认治疗抵抗 诊所血压 140/90mmHg，或糖尿病、 CKD患者 130/80mmHg 患者服用 3种或 3种以上不同机制最佳剂量降压 药（包括 1种利尿剂），血压仍未达标 血压达标但患者服用 4种或 4种以上降压药 第 2步：排除假性抵抗 治疗依从性差 白大衣效应 血压测量方法不当 第 3步：确认并逆转相关的生活方式因素 肥胖 体育锻炼 大量饮酒 高盐、低纤维膳食 第 4步：停用干扰药物或将其减至最小剂量 非类固醇类抗炎药 (NSAID) 拟交感神经药物 中枢神经兴奋药物 口服避孕药 ; 环孢素 A; 促红细胞生成素 ; 糖皮质激素 ; 甘草 ; 麻黄。 第 5步： 筛查继发性高血压原因 打鼾、呼吸暂停、白天睡眠过多 醛固酮 /肾素比升高 肌酐清除率 30 ml/min 发作性高血压、心悸、多汗、头痛 满月脸、向心性肥胖、腹部条纹、肩胛间脂肪堆积 肱动脉与股动脉搏动差异、收缩期杂音等 第 6步： 药物治疗 增强利尿剂治疗 ,包括加用盐皮质激素受体拮抗剂 联合应用不同作用机制的药物 慢性肾病和 (或 )接受强效血管扩张剂的患者可使 用襻利尿剂 第 7步： 转诊至专科医师 已知患有或可疑患有继发性高血压的患者 ; 经 6个月治疗血压仍未控制的患者。 顽固性高血压的处理 非药物治疗 去除继发性因素 药物治疗 药物治疗建议 药物联合治疗 目前缺乏 3种或 3种以上药物联合 治疗的循证医学证据，多药联合治疗往 往是经验性的。 降压药联合治疗方案的变更 降压药的具体选择与应用推荐如下 降压药的具体选择与应用推荐如下 p缺血性心脏病： u合并稳定性心绞痛首选 受体阻滞剂， 也可选择长效钙拮抗剂； u急性冠脉综合征患者首选 受体阻滞剂 或 ACEI； u心梗后患者使用 ACEI、 受体阻滞剂和 醛固酮拮抗剂获益最大；同时降脂治疗 并使用小剂量阿司匹林。 p心力衰竭： u有症状的心功能不全患者或终末期心脏病 患者推荐使用 ACEI、 受体阻滞剂、 ARB以及 醛固酮拮抗剂并合用袢利尿剂 u 受体阻滞剂应在心功能纠正至 II-III级 后再给予使用，初始小剂量，滴定法给药。 p左室肥厚： 选用有逆转左室重构功能的 药物，首选 ACEI、 ARB、 阻滞剂。 p脑血管病： 血压控制在适当水平（约 160/100 mm Hg）， ACEI和噻嗪类利尿 剂联用可降低中风复发率。 p肾功能不全： uACEI、 ARB在轻度肾功能不全时，因其有利 于控制糖尿病和非糖尿病性肾病的进展且 仅可使血肌酐水平较基线值升高 35%，除非 合并高血钾，应该继续使用。 u严重肾功能不全，不建议使用以上两类药 物，推荐袢利尿剂的剂量并联合应用其他 类药物。 p糖尿病高血压： 需联合应用 2种或以上药物 ， ACEI、 ARB、 CCB有利于降低糖尿病患者心 血管疾病（ CVD）和中风发生率。 ACEI、 ARB治 疗能延缓糖尿病肾病的进展，减少蛋白尿。 p肥胖和代谢综合征： 积极改善生活方式，针 对代谢异常给予具体、适当的药物治疗。 更强调利尿剂的应用 容量超负荷是引起顽固性高血压最常见的 病理生理机制， 顽固性高血压的产生往往与未用利尿剂、 利尿剂选择不当或用量不足有关 大多数患者噻嗪类利尿剂最有效，关于氢氯噻 嗪和氯噻酮的对比研究发现，氯噻酮 25mg/日的 降压效果优于氢氯噻嗪 50mg/日，尤其夜间血压 控制更好。 Hypertension. 2006;47:352358. l对慢性肾脏疾病患者（内生肌酐清除 率 30ml/min），攀利尿剂更有效 l呋塞米持续时间短，最少需要 2次 /日 才能有效控制血压。 l盐皮质激素受体拮抗剂的应用 安体舒通是一种低效利尿剂 ,具有抗醛固酮作用 顽固性高血压病人醛固酮处于高分泌状态 20%的顽固性高血压患者合并醛固酮增多，对这些病 人应用安体舒通安全并有持久的降压效果 l安体舒通 12.550mg/ 日能使收缩压平均降低 25mmHg，舒张压降低 12mmHg Am J Hypertens. 2003;16:925930 l安体舒通的副作用 乳腺增生，尤其是男性 高钾，特别是与 ACEI合用时更易出现 目 录 顽固性高血压的概念和流行病学特点 引起血压顽固的原因 顽固性高血压的评估和诊治建议 顽固性高血压研究中面临问题 对顽固性高血压认识不够 确切的发病率不清楚 对顽固性高血压和易控制高血压的预后比 较尚无循证医学证据 发病机制不清楚 顽固性高血压代表了一种极端的高血压亚 型，人们曾试图从基因和基因药理异常方 面研究其发病机制。 l上皮钠通道（ ENaC）变异可能与顽固性高血压有关 Liddle综合征是罕见的单基因变异疾病， 可表现为难治性高血压，与 ENaC亚单位变异有关 与正常血压人群比较，顽固性高血压患者 2b ENaC 和 r ENaC基因变异更常见。 BMC Medical Genetics. 2005;6:4 l细胞色素 P