医学精品课件我国革兰阳性致病球菌的耐药现状及防治对策（151p）

李忠思： 广东医学院药理学教授、主任药师。 中国新药临床评价专业委员会委员。 中国药师 中国抗生素杂志 编委。 获多项国家级项目奖励。 主要从事临床药理研究、抗生素新药开 发与研究。 李忠思 一、由于致病微生物耐药一、由于致病微生物耐药 导致感染性疾病治疗导致感染性疾病治疗 重新成为世纪难题重新成为世纪难题 ! 据统计，美国在 1982年至 1992年间由于耐药菌 带来的治疗困难，死于传染性疾病的人数上升了 40% ，死于败血症者上升了 89%，仅 1992年就有 13000人 死于耐药菌的感染， 1995年在临床发现的葡萄球菌 有 96%是耐药菌， 1998年 60万耐药菌感染病人的医疗 费增加 370万美元。多重耐药菌引起的感染更是对人 类健康造成了严重的威胁， 20世纪 50年代在欧美首 先发生了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染，很快 席卷全球，有 5000万人被感染， 50多万人死亡。 我国临床分离的一些细菌对某些药物的耐药性 已居世界首位，耐药菌引起的医院内感染人数，已 占到住院感染患者总人数的 30%左右，每年有 8万人 死于抗菌药滥用。 中国政府门户网站 .全国抗菌药物临床应用及细菌耐药监测网建立 . /jrzg/2005-11/29/content_112705.htm 美国政府迄今就 MRSA病菌在全美传播 情况的首份调查报告称： 美国超级病菌致死人数或超艾滋 美国 美国医学会杂志 周刊 2007年 10 月 16日刊登一份政府调查报告说，被称为 “ 超级病菌 ” 的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)在美国国内正呈蔓延趋势，每年预计 有超过 9万人严重感染这一病菌，全球有超 过 5000万人为 MRSA带菌者。 这种多重耐药金葡菌是经过长时间演化而成的 。表现出几个特点： 1) 高抗药性 强力抗生素和抗 菌药物对该菌都不具杀菌作用 , 具有强抗药性； 2)具有致命性 该菌可释放致命性物质，即产生一 种可溶性蛋白 (PSMs), 有 “ 分子炸弹 ” 之称 , 由其 引起的感染病死率就大大地增加； 3)还可摧毁人 体免疫系统 , 其效力甚至高于 HIV。 专家警告说， MRSA在美国每年致死的人数可能 超过 艾滋 病。 在美国 , 每年因超级耐药金葡菌而导 致死亡的人数达 18000例 , 超过 2005年美国死于艾 滋病 (AIDS)的 16000人。 对耐药菌治疗所需费用为敏感菌的 100倍，从 而使抗感染的治疗费用急剧增加。如美国因耐药 性而使抗感染每年多花 400亿美元，其中仅因耐药 金葡菌所致感染每年要多花费 1.22亿美元，院内 感染每年要多花费 45亿美元。更令人担心的是， 开发一种新的抗菌药一般需要 10年左右的时间， 而近几年一代耐药菌株产生只需要 2年时间，细菌 耐药的增长速度超过新药研发速度，导致能与细 菌对抗的抗菌药在数量和力量上都不断在减少， 如不遏止，当耐药性发展至对当前所有可及的药 物耐药时，随之而来是 “ 后抗菌药时代 ” ，即抗 菌药发现之前的面对细菌性感染而束手无策的 “黑 暗时代 ”。 根据 1998年世界卫生组织的统计资料，由病原微生物 引起的感染死亡人数占全部死亡人数的第二位，其中由耐 药菌株引起的感染死亡率占有相当大的比例。 1998年第五十一届世界卫生大会（ WHA）提出 ,细菌耐 药性是一个复杂问题，需要采取多种解决方法。 2005年第五十八届 WHA上指出： “ 确认遏制对抗菌药的 抗药性是实现联合国千年宣言中所载的，经国际商定的若 干卫生相关目标的一个先决条件 ” 。如何遏制细菌耐药性 已经成为各国研究的难点和热点问题， 在 2002年召开的第四届全国抗菌药物临床药理学术会 议上，专家们均认为：细菌耐药问题已成为人类所面临的 公共卫生范畴的、具有灾难性的难题。 我国中国工程院院士许文思指出 ： “ 可以毫不夸张的 说，细菌耐药性是 21世纪全球关注的热点，它对人类生命 健康所构成的威胁绝不亚于艾滋病、癌症和心血管疾病。 ” 自然界微生物 抗生素（抗生物质） 杀灭其他 微生物 抑制自 身的功 能活动 耐受和抵御 外来抗生物质 侵入的能力 （耐药） 产生 具有 抗生素是微生物产生的次级代谢产物，人 类将微生物产生的这种抗生物质分离提纯或人 工仿制制成抗菌药用以杀灭引起感染的微生物 ，因此细菌耐药性的产生是微生物的一种天然 抗生现象，只要使用抗菌药，细菌对这种抗菌 药出现耐药就不可避免。细菌耐药性可分为固 有耐药性 (intrinsic resistance)和获得耐药 性 (acquired resistance)。固有耐药性是指一 种抗菌药的天然谱 (natural spectrum)，是由 细菌染色体基因决定而代代相传的耐药，如肠 道杆菌对青霉素的耐药；获得性耐药是细菌与 药物反复接触后对药物的敏感性降低或消失， 如金葡菌对青霉素的耐药。 细菌耐药这种自然现象能被多种因素放大 和加速，包括人类的实践活动。大量使用抗菌 药迫使细菌要么适应，要么死亡，这种现象被 成为 “ 选择性压力 ” （ selective pressure） 。 南极冰川流淌大量红色液体堪称血瀑布 探索杂志 称： “ 这些液体来源于冰下 1300英尺 (约 400米 )的高盐分湖泊。新研究发现，即使在这样恶劣的环境里，仍然 有细菌生存。这些顽强的生命依靠硫和铁的化合物生活。研究 人员称，自从冰川将这座湖泊掩盖，创造了如此寒冷、黑暗、 无氧的生态环境时起，这种细菌菌落已被隔离了约 150多万年。 ” 医学权威杂志 柳叶刀 8月 11日刊登的一篇 论文警告说，研究者最近发现一种可以抵御 几乎所有抗生素的 “ 超级病菌 ” ！ 医学权威杂志 柳叶刀 8月 11日刊登的一篇论文警告 说，研究者最近发现一种可以抵御几乎所有抗生素的 “ 超级 病菌 ” 。这种携带 NDM-1（ “ 新德里金属 - 内酰胺酶 1” ） 基因的 “ 超级细菌 ” 最早是去年在印度一名入院治疗的瑞典 病人身上确认的。研究报告称，这种 “ 超级细菌 ” 携带的 NDM-I基因能存在于大肠杆菌等不同细菌 DNA结构的一个线粒 体上，并让这些细菌变得威力巨大，对几乎所有的抗生素都 具备抵御能力。现有用于治疗其他 “ 超级细菌 ” 比如说 对甲氧苯青霉素有耐药性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 的抗生素对携带 NDM-1的细菌都束手无策。 澳大利亚一名专家 8月 13日说，具有超级抗药性的 “ 超 级细菌 ” 已经感染了 3名曾去印度旅游的澳大利亚人。类似 的 NDM-1感染也出现在了美国、加拿大、澳大利亚和荷兰。 尽管目前在英国只发现了约 50例病例，但科学家们担心它还 会继续蔓延。现在这无疑加剧了人们对 “ 超级细菌 ” 全球性 蔓延的担忧。 当抗菌药被不正确地使用 使用 时间过长或过短、应用剂量过低、不适 当的抗菌谱、或用于错误的疾病，病原 体为了生存，被迫产生一些使药物失活 的酶、改变膜通透性阻滞药物进入、制 造出相应的灭活物质、改变药物靶结构 、或改变原有代谢过程，从而使细菌适 应和复制的能力大大提高，形成 “ 耐药 性 ” 。 人类大量使用抗菌药物 微生物 改变生物合成功能， 加强防御能力 是导致细菌、真菌、病毒等微生物 对抗菌药物产生耐药性的主要原因 ! 新型抗菌药 对 付 耐药 致病菌 进一步 耐药 出现 多重耐药菌 事实上由于抗菌药物滥用的结果连最新开发 的一种对付 MRSA和 VRE的新型抗菌药 利奈唑胺（ 1inezo1id） 在美国上市仅一年多，就己经发现有数株 抗药性细菌了。靠研发新型抗菌药已难以 遏制细菌耐 药情况的进一步恶化，细菌耐药已成为一个全球环境 恶化的问题。 因此，人类要想遏制细菌耐药情况的进一步恶化， 唯有全社会来重视 合理使用抗菌药物 ! 虽然目前的情况很严峻，但是只要我们能尽早意 识到这个问题，从 “现在做起 ”、 “从我做起 ”，相信人类 是可以战胜超级耐药细菌的 ! 临床常见的革兰阳性致病球菌主要 包括： 金黄色葡萄球菌 、 表皮葡萄球菌 、 溶血性链球菌、肺炎球菌、凝固酶阴 性葡萄球菌和肠球菌属 等。 中国细菌耐药监测研究组 2002-2003年度从 14家 医院共收集革兰阳性球菌 675株。其中： 葡萄球菌属 390株 ,占革兰阳性球菌的 57.8% (390 /675) ,包括金黄色葡萄球菌 166株 ,表皮葡萄球菌 117 株 , 溶血葡萄球菌 56 株 , 其他葡萄球 51 株 ; 肠球菌属 315株 , 占革兰阳性球菌的 32.6% (220 /675) , 其中包括粪肠球菌 251株 ,屎肠球菌 58株 ,其他 肠球菌 6 株 ; 链球菌属 52株 ,占革兰阳性球菌的 7.7%(52 /675) ,包括肺炎链球菌 34株 ,其他链球菌 18 株 ; 其他革兰阳性菌 13 株 ,占革兰阳性球菌的 1.9% ( 13 /675) ,分别是 :棒状杆菌 4株 ,微球菌 4株 ,溶血孪生 球菌 2株 ,奇异库克菌 2株和阴道加德那菌 1株。 中华检验医学杂志 2005年 3月第 28卷第 3期 临床分离革兰阳性球菌的分布 2003年上海地区部分医院 革兰阳性球菌临床分离株的分布 2007年中国 CHINET细菌耐药性监测 革兰阳性菌临床株的分布 2008年中国 CHINET细菌耐药性监测 革兰阳性菌临床株的分布 （ 二 ） 革兰阳性球菌临床分离率呈上升趋势 临床主要分离菌种构成比在 20世纪 80 90 年代主要以革兰阴性细菌占优势，近 10年来 革 兰阳性致病球菌临床分离率呈上升趋势，一些 条件致病菌也成为了重要病原菌，特别是在儿 科感染性疾病中，革兰阳性致病球菌已成为 临 床主要优势分离菌种。 排序 菌种 分离株数 百分比（ %） 1 大 肠 埃希菌 5723 14.2 2 绿脓 假 单 胞菌 4149 10.3 3 肺炎克雷伯菌 3302 8.2 4 金黄色葡萄球菌 3299 8.2 5 表皮葡萄球菌 2349 5.8 6 凝固 酶 阴性葡萄球菌 1927 4.8 7 鲍 曼不 动 杆菌 1697 4.2 8 粪肠 球菌 1579 3.9 9 阴沟 肠 杆菌 1389 3.4 10 嗜 麦芽窄食 单 胞菌 759 1.9 2002年国家细菌耐药性监测网 临床主要分离菌种构成比 19952001年上海地区部分医院 血培养分离菌的分布变迁 李光辉 ,朱德妹 ,张婴元 ,汪 复 (复旦大学附属华山医院抗生素研究所 ) 中华医院感染学杂志 2005年第 15卷第 6期 浙江省儿童医院 19912000年 儿童败血症病原菌变迁 中华医学杂志 2002年 7月 25日第 82卷第 14期 1992 年 -2000 年深圳市人民医院 新生儿败血症血培养菌株的变迁 73.8% 87.6%79.9% 2002 年 2006 年江苏省扬州市第一人民 医院 3455例儿童血培养结果分析 海南医学 2006 年第 17 卷第 10 期 1996-2004年四川大学华西第二医院 新生儿败血症病原菌种类的变迁 四川医学 2005年 9月第 26卷 (第 9期 ) 2001-2006 年云南省昆明市儿童医院 458 例新生儿败血症的病原菌分析 年份 G-杆菌 G+球菌 其他 细 菌 合 计 1999 45(57.69) 25(32.05) 8(10.26) 78(6.56) 2000 42(52.50) 24(30.00) 14(17.50) 80(6.73) 2001 60(48.00) 56(44.80) 9(7.20) 125(10.51) 2002 112(30.94) 217(59.94) 33(9.12) 362(30.45) 2003 169(31.07) 326(59.93) 49(9.00) 544(45.75) 合 计 428(36.00) 648(54.50) 113(9.5) 1189(100.00) 湖南省儿童医院 2164例新生儿 肺炎需氧菌的分布及耐药性分析 中国感染控制杂志， 2004， 3（ 4）： 345 347转 334 2004年上海地区细菌耐药性监测 中国细菌耐药监测研究组提醒 革兰阳性球菌耐药性攀升 中国细菌耐药监测自年启动， 至今已持续了届。北京大学第一医院 临床药理研究所的李耘、李家泰、王进 等研究人员年来从京津沪等地家 大医院共收集到革兰阳性菌株 。 （三）革兰阳性球菌 耐药情况严重 研究人员按照国际标准对这些菌株进行检 测分析得知， 葡萄球菌属 对所监测的余种 药物的耐药率 增长了，肠球菌 属增长。 其中， 金黄色葡萄球 菌 对左氧沙星，表皮葡萄球菌对青霉素和头 孢类药物， 溶血葡萄球菌 对甲氧西林和头孢类 药物， 粪肠球菌 对青霉素和氨苄西林， 屎肠 球菌 对喹诺酮类药物的耐药率上升最为明显。 2002-2008 年上海地区 细 菌耐 药 性 监测 革 兰 阳性菌耐 药变 迁 年份 MRSA(% ) MRCNS(%) 儿童 PISP+PRSP(%) 儿童 PISP+PRSP(%) (按 2008CLSI标 准 ) 2002 68.2 75.3 40.0 2003 59.8 80.3 62.8 2004 63.9 82.9 70.1 2005 65.6 82.2 72.0 2006 64.6 82.2 87.0 6.6 2007 65.1 71.9 88.3 7.4 2008 62.3 77.0 21.5 2005-2008 年中国 CHINET细 菌耐 药 性 监测 革 兰 阳性菌耐 药变 迁 年份 MRSA(%) MRCNS(%) 儿童 PISP+PRSP(%) 2005 69.0 82.0 61.0 2006 58.4 76.3 88.2 2007 58.0 77.0 88.5 2008 62.3 77.0 90.4 中华检验医学杂志 2004 年 1 月第 27 卷第 1 期 2002 年国家临床常见细菌耐药性监测 2002 年国家临床常见细菌耐药性监测 中华检验医学杂志 2004 年 1 月第 27 卷第 1 期 2007年中国 CHINET细菌耐药性监测 2008年中国 CHINET细菌耐药性监测 2008年中国 CHINET细菌耐药性监测 2008年中国 CHINET细菌耐药性监测 2008年中国 CHINET细菌耐药性监测 2008年上海地区细菌耐药性监测 2008年上海地区细菌耐药性监测 2008年上海地区细菌耐药性监测 2008年上海地区细菌耐药性监测 2005年 2007 年南京市鼓楼医院 血培养阳性常见病原菌耐药性分析 Chin J Lab Diagn ,April ,2008 ,Vol 12 ,No. 4 2001-2006 年云南省昆明市儿童医院 458 例新生儿败血症的病原菌分析 2006年至 2007年大连医科大学附属第一医院 重症监护病房临床分离病原菌耐药性及细菌谱变化 2002 2004 年长春地区 736 例儿童临床感染 革兰氏阳性球菌的分离及耐药分析 Chin J Lab Diagn ,December ,2005 ,Vol 9 ,No. 6 北京协和医院 金黄色葡萄球菌的耐药性变迁 抗生素 1988 1989（ 244株） R% 1990 1994（ 563 株） R% 1995 1999（ 1450株） R% 2000 2003（ 1879株） R% 青霉素 94.9 90.5 95 96.6 苯 唑 西林 0 8 55.7 66.9 头孢唑 林 0 5.3 48.6 61.6 庆 大霉素 16.8 15.8 56.1 68.8 环 丙沙星 0 13.9 54.7 67.8 红 霉素 61.5 59.7 79 83.1 万古霉素 0 0 0 0 中国医学科学院 中国协和医科大学北京协和医院 孙宏莉 徐英春 据中国细菌耐药监测研究组报告，从住院 感染患者中分离到 238株金黄色葡萄球菌 ,甲氧 西林耐药金黄色葡萄球菌 (MRSA) 的检出率为 37.4% ， 其中 HAI患者中 MRSA检出率为 89.2%,显 著高于 CAI患者中 MRSA检出率 30.2% 。 （四） 医院获得性感染耐药状况严重 不同科室住院患者金黄色葡萄球菌的 耐药性分析 中华医学杂志 2003 年 3 月 10 日第 83 卷第 5 期 医院与社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 耐药性的研究 万 钧，李 羲，贾坤茹，陈美华，胡龙华 (江西医学院第二附属医院 ) Chin J Nosocomio1 Vo1 15 No 6 2005 在 20世纪 80年代以前，甲氧西林耐药 葡萄球菌 （ MRS)仅局限在医院获得性感染 中出现， 90年代以来 MRS已在社区获得性 感染中传播流行。值得引起临床根据经验 治疗选用抗菌药物的医师们高度重视。 （五）甲氧西林耐药葡萄球菌（ MRS) 在社区获得性感染中横行 早在 1982年国外已有社区发生 MRSA感染爆发 流行的报道 ,但通常被认为系由 1株医院获得 MRSA（ HA-MRSA）在社区播散所致。直至 20世纪 90年代后期 ,美国和澳大利亚先后报道社区获得 （或社区相关） MRSA（ CA-MRSA）感染 ,多数患 者临床表现为皮肤软组织感染 ,但也有少数严重 侵袭性感染的报道。 1999年美国 CDC报道 4例儿童 患者死于 CA-MRSA引起的脓毒症 ,其中 3 例合并坏 死性肺炎和 (或 )脓胸 ,由此引起临床的高度关注 。此后许多国家地区都有 CA-MRSA感染逐渐增多 的报道 ,包括英国、法国、加拿大、芬兰、沙特 阿拉伯、新西兰、日本和我国台湾等 。 一项美国的调查报道 5000名正常人中 CA-MRSA的带 菌率为 0.4%。另一份调查发现无危险因素的健康儿童中 MRSA的带菌率为 0.8% 3% 。不少作者报道 CA-MRSA 近 年有增多趋势。 1990至 1997年美国三级医疗机构中儿童 患者 CA-MRSA的带菌率自 1%增至 8%。另一份报道中美国 自 1999年至 2001年儿童中 CA-MRSA感染增加 14倍 。 Nai-mi等对 1100例 MRSA感染患者进行脉冲场电泳 ( PFGE )和葡萄球菌外毒素基因测试 ,结果表明 2%的感染 菌是 CA-MRSA ,85%为 HA-MRSA;约 5%皮肤软组织感染由 CA -MRSA引起。另一份研究中 19961998 年的 354例 CA- MRSA感染患者 ,其分离菌均经 PFGE分析确定约 84%的患 者系皮肤软组织感染 ,约 86%的菌株其 PFGE图谱与 HA- MRSA菌株截然不同 ,药敏试验结果 CA-MRSA株较 HA-MRSA 株敏感。有报道指出湿疹继发感染患者可能是 CA-MRSA 的储存库。 社区获得性感染中可见高比例 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 据 Medscape coml2月 10日报道 (原载 Ann Emerg Med2005)， 在城市公立医院急诊室治疗的 病人中，发现高比例的 耐甲氧西林金黄色葡萄 球菌 (MRSA)感染， 社区获得性耐甲氧西林金黄 色葡萄球菌 (MRSA)可能是引起皮肤和软组织感 染的主要病原菌。 加利福尼亚奥克兰 Alameda 医学中心 Frazee博士及同事认为， 一内酰胺 类抗生素对这些感染不再是理想的治疗药物。 Frazee小组前瞻性观察了一系列 的病人，这些病人分别存在坏死软组 织感染、伤口感染、溃疡、脓毒性滑 囊炎及脓肿。并对他们前鼻孔和感染 部位获得的细菌进行了培养。 其中从 鼻孔和感染部位分离出的 119种金黄色 葡萄球菌 75是 MRSA。 美国 CDC的流行病学专家 C Hageman MHS指 出， MRSA是一种在社区新出现的可引起皮肤和软 组织疾病的致病菌，去年的流感季节它可能是引 发肺炎的原因。 在研究的 17例病例中， 15例为 MRSA感染。 令人惊讶的是社区获得性肺炎通常侵 袭 65岁以上的老人。 而该组病人的平均年龄为 21 岁，而且其中的大部分人也没有基础性疾病。 Hageman博士和同事们研究了来自 9个州的 17 例社区获得性肺炎病人的资料， 发现他们中的 15 人 (88 )患有 MRSA感染。平均病人年龄为 20 6 岁。 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 是社区获得性肺炎的病原 CA-MRSA感染的临床表现 汪复教授指出： CA-MRSA 感染及其在社区 中的播散是近年出现的新问题 ,其流行病学、 传播途径、发病机制、病原菌的发生和演变、 治疗和预防等尚未充分阐明 ,国内有关的调查 研究资料更少。今后应在下列方面进行调查研 究 : 调查和监测当地 CA-MRSA的分布及感染的 流行情况 ; 国内 CA-MRSA的遗传学特点及其与 HA-MRSA和 MSSA的相关性 ; 重新探讨社区获得 金葡菌皮肤、软组织感染的经验治疗方案 ;CA-MRSA 向多重耐药株演变的可能性。应强 调对 CA-MRSA感染 ,预防更为重要 ,尤应加强 个人卫生措施 。 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 （ MRSA） 甲氧西林耐药表皮葡萄球菌 （ MRSE） 甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌 （ MRCNS） 青霉素耐药肺炎链球菌 （ PRSP） 万古霉素耐药肠球菌 （ VRE） （六） 具有重要临床意义的耐药球菌 1、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（ MRSA） 甲氧西林对青霉素酶稳定， 1959年应用于临床 后有效地控制了耐青霉素 G金黄色葡萄球菌感染的流 行。 1961年，英国学者 Jevens等报道了第一例 MRSA株感染病例，以后 MRSA迅速成为医院感染 的重要病原菌之一， 20世纪 80年代以来 MRSA的分 离率呈上升趋势。 90年代后期以来， MRSA居医院感染病原菌首 位，在我国综合性大医院临床分离的金黄色葡萄球 菌中， MRSA的分离率达 80 以上。 上海地区 1977年 1979年 MRSA分离率为 5 ， 1985年 1986年为 24 ， 1990年综合性大 医院增至 50，而 1993年则上升至 60 ， 1998 年达 64 ， 2007年达 65.1。 在我国， MRSA分离率在综合性大医院可高 达 80 90 。 MRSA特点 1： 90年代以来 MRSA分离率在医院获 得性感染临床分离金葡菌中增长迅速 自从 60年代出现对甲氧西林耐药金 葡菌 （ MRSA） 以来，现在实际上 MRSA早 已不是单纯对甲氧西林（ Methicillin） 耐药 的问题了， MRSA是一种多重耐药菌株， 它对头孢菌素、四环素类、氯霉素、红霉 素、克林霉素、庆大霉素和氟喹诺酮类的 耐药率高达 60-80%以上。 MRSA特点 2： MRSA为多重耐药菌株 李家泰 李耘 王进 代表中国细菌耐药监测研究组 中华医学杂志 2003年 3月 10日第 83卷第 5期 MRSA对 28种抗菌药物耐药率分析（） MRSA特点 3： MRSA临床分离率在经济发达 地区的综合性大型医院最为严重 据 国家细菌耐药性监测中心报道：国家细菌耐药性监测中心报道： 19992000年北京和湖北地区呼吸道临 床分离金葡菌中 MRSA分别为： 北京地区 59.2%（ 161/272）， 湖北地区 39.9%（ 105/263）。 -（引自：马越，中国临床药理学杂志 2002， 18（ 3） 185-187） MRSA和 MRCNS的检出率分别占金葡菌和 凝固酶阴性葡萄球菌的 63.9%和 82.9%； 未 发现对万古霉素或替考拉宁耐药的 VISA,VRSA或 VRE菌株 。 2004年上海地区细菌耐药性监测 朱德妹 , 汪 复 , 张婴元 中国抗感染化疗杂志 2005年 8月 30日第 5卷第 4期 .上海中山医院 1993年 6月 1994年 7月临 床分离金葡菌中 MRSA占 77.9%，其中 80.6%为 HAI。 - （ 引自：中华医院感染学杂志 1996， 6（ 2）： 114116 天津市第一中心医院临床分离金葡菌中 MRSA占 70.8%。 - （引自：世界感染学杂志 2003，（ 1）： 4748 广东省人民医院临床分离金葡菌中 MRSA 占 71.88%。 - （引自：中华医院感染学杂志 2002.12 （ 7）： 549550） 基层医院葡萄球菌医院感染的耐药性分析 甘新华 (湖北省蕲春县人民医院 ) ChinJNosocomiolVol.15No.92005 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)检 出率为 29.9%;耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球 菌 (MRCNS)检出率为 31.3%， MRSA和 MRCNS检出率不断升高。 MRSA特点 4： MRSA感染治疗选药困难，缺乏 安全有效的一线抗菌药物 摘自 抗菌药物临床应用指导原则 第 33 35页 医院获得性肺炎、肺脓肿和脓胸的 病原治疗 甲氧西林耐药的金葡菌感染： 宜选： 万古霉素 或 去甲万古霉素 可选： 磷霉素 ， 利福平 ， SMZ 与 万古霉素 或 去甲万古霉素 联合， 不宜单用！ 2、甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌 和表皮葡萄球菌 （ MRCNS和 MRSE） 凝固酶阴性的葡萄球菌 (coagulase negative staphylococci,CNS或 CoNS)广泛存在于自然界 , 属人体正常菌群之一 ， 随着医院现代化发展 ， 大量 介入性治疗 、 免疫制剂 、 激素 、 抗生素等广泛应用 , 使该菌引起的感染日益增多 ， 且耐药性逐年增加 ， 为控制感染带来一定麻烦 ， 已成为临床治疗的难 题之一 。 CNS因不能产生游离血浆凝固酶而与金黄 色葡萄球菌不同 ,目前已发现的 CNS有 32种 ,其 中 16种从人身体分离出来的 ,而其余主要从动 物体内分离 ,极少对人类致病，临床感染中最常 见的是 表皮葡萄球菌 ,约占分离 CNS的 70%以 上 ,其次为 溶血葡萄球菌 和 腐生葡萄球菌 。 CNS与相关疾病： 小儿菌血症 关于小儿菌血症的致病菌 ,我国以往主 要为金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌 ,而进入 20世纪 80 年代中后期以来 ,CNS呈持续上升趋势 ,近年来已成为 小儿血培养的首位菌，主要为 表皮葡萄球菌 和 溶血葡 萄球菌 。 CNS为低毒力条件致病菌 ,患者感染后病情 多轻微 ,非常不典型 ,因此临床上遇到新生儿不明原因 黄疸 ,也无其他明显症状时 ,应常规进行血培养检验 ,以 免误诊或漏诊。 导管相关性感染 (CRI) 中心静脉导管在临床上广 泛用于血流动力学监测 、 给药 、 补液及静脉营养支持 治疗 ,但因此产生的导管性感染却是置管术后较常见 和严重的并发症 。 国内有专家对心脏直视手术后与中 心静脉导管相关感染的病原学进行了探讨 ,并对 85例 中心静脉相关感染患者分离出的 97株病原菌进行分 析发现 ,中心静脉导管 CNS相关感染的发生率较高 ,主 要的致病菌为 表皮葡萄球菌 。 慢性前列腺炎 慢性前列腺炎为男性多发病 ,且不 易治愈，有研究对 428例慢性前列腺炎患者进行细菌 培养 ,其中 248例 (57.94%)分离出细菌 ,提示细菌感染 是慢性前列腺炎的重要病因 ,其中 CNS占绝对优势。 在 1880份前列腺液中分离出了 304株细菌 ,其中也以 CNS为主 ,占 40.8%,说明 CNS是导致慢性前列腺炎的 最常见的致病菌。 泌尿系感染 通常认为泌尿系感染的病原菌为大 肠杆菌和金黄色葡萄球菌 ,近年来 CNS引起的尿路感 染呈增高趋势。国内有人对近几年急性尿路感染的 尿培养阳性结果进行了分析 ,发现病原菌中 CNS占主 要地位 ,特别是年轻女性 ,由 腐生葡萄球菌 引起的尿 道炎逐年增多 ,应引起临床重视。 2000年广州地区常见病原菌耐药性监测 报告：甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌 （ MRCNS） 检出率为 79.1%。 甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌和表皮葡萄球菌 （ MRCNS和 MRSE） 临床分离率很高 2002年上海地区医院细菌耐药性监测报告：年上海地区医院细菌耐药性监测报告： 甲甲 氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌 (MRCNS)的检出的检出 率为率为 75.3%。 甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌和表皮葡 萄球菌（ MRCNS和 MRSE） 呈多重耐药性 国内有人作了 MRCNS菌株多重耐药性的分析 ，结果表明 869株 MRCNS有 75%(652/869)的菌株 对 3种以上抗生素耐药 ,所有菌株对万古霉素敏感 ,对 丁胺卡那霉素、利福平、庆大霉素、环丙沙星、氯 霉素、复方磺胺、红霉素和青霉素的耐药率分别为 89.1、 19.2、 29.6、 46.9、 56.3%、 64.5%、 86.3%和 100%“ 哈尔滨医科大学学报 第 38卷 第 3 期 张和光 ,等 耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌分布及多重耐药性 3、万古霉素耐药肠球菌（ VRE） 1986年，英国首次报道人类中万古霉素耐药肠 球菌 (Vancomycin Resistant Enterococcus VRE)临 床感染 ， 继而 VRE成为临床上重要的致病菌，且由 于无可靠的抗菌药物治疗而引起广泛的重视。 之后 美国分离到 VRE， 1990年在法国、西班牙、德国也确 认了有 VRE寄植和感染的患者。 近年来 VRE的感染急剧增加， 美国的 流行情况较为严重， 据美国 CDC的院内感 染监测报告分析表明， VRE的医院感染从 1989年的 0.3 增加至 1993年的 7.9 ,从 1996年的 17.9 增加至 2004年的 31.3。 我国 VRE的分离率低于 5。 2002年国家细菌耐药性监测分析 上海中山医院对临床分离的 769株肠球菌进 行了耐药性分析，结果显示：肠球菌对下列抗 菌药物的耐药率分别为：庆大霉素 95.8%、林 可霉素 94.4%、复方新诺明 92.2%、苯唑西林 85.2%、环丙沙星 52.7%、利福平 61.4%、头孢曲 松 68.0%、红霉素 68.8%、青霉素 23.2%、氨苄西 林 17.6%、万古霉素 3.0%。 -（引自：中华医院感染学杂志， 2000， 10（ 5）； 327-329） 2002年 2005年第三军医大学附属 新桥医院 338株粪肠球菌的临床分析 338株粪肠球菌对常用抗生素的耐药率 : 红霉素 91.1%, 青霉素 90.2%, 环丙沙星 78.4%, 四环素 66.3%, 庆大霉素 63.6%, 氧氟沙星 61.5%, 氨苄西林 48.2%, 氯霉素 30.5%, 呋喃妥因 24.8%, 万古霉素 3.5% VRE为多重耐药菌，在一些国家引起难 以治疗的严重感染。有文献表明，严重感染 、败血症和感染性休克中，直接由 VRE感染 所致的死亡占 37 。在一烧伤科病房，有 6 例 VRE感染的患者，其中 4例死亡， 2例住院 时间很长 。 VRE的危害性 19932001年院内肺部感染分离的肠球菌对临床 常用抗生素的耐药率（ % ） 抗生素 青霉素 氨 苄 西林 万古霉素 庆 大霉素 阿米卡星 氧氟沙星 环 丙沙星 氨 苄 西 林 / 舒巴坦 亚 胺培南 粪肠 球 菌 21.4 18.5 7.1 84.3 75.7 62.9 58.6 14.3 12.9 屎 肠 球 菌 81.0 66.7 33.3 90.5 85.7 81.0 85.7 61.9 57.1 鸟肠 球 菌 35.4 29.1 12.5 85.4 77.1 66.7 64.6 27.1 21.8 中国抗生素杂志， 2003， 28（ 4）： 246248 注： 12例 VREF感染病例死亡 11例， 其他的 VRE感染病死率为 70% 。 美国 CDC报道第一例万古霉素耐药的 金黄色葡萄球菌感染病例 CDC reports first case of vancomycin resistant Staphylococcus aureusScott Gottlieb， 纽约 据美国疾病与预防控制中心 (CDC)报道， 2002年 夏，美国密歇根州一妇女感染了 对万古霉素产生耐药 性的金黄色葡萄球菌菌株 (VRSA)， 这是全世界首次 报道。这位妇女截肢术后细菌感染，出现足部溃疡及 其他皮肤感染症状。经过多个疗程不同抗生素的治疗 ，患者才恢复健康。美国 CDC宣称，这一病例的出 现，使越来越严重的细菌耐药问题变得更加突出了。 迄今，万古霉素被公认为治疗金黄色葡 萄球菌感染的惟一有效药物。 1997年有报道 首次分离出 对万古霉素敏感性降低的金葡菌 菌株 (VISA)，自 2002年 6月美国已报道 8例感 染 VISA的病例。 继发现密歇根州病例数月后，宾夕法尼 亚州出现了第 2例对万古霉素耐药的金葡菌 (VRSA)感染病例，并已得到 CDC证实。 (罗丹译钱寿初校 )BMJ 2003； 326： 738英国医学杂志中文版 2004年 2月第 7卷第 1期 4、青霉素耐药肺炎链球（ PRSP） 据中国细菌耐药监测研究组报告称 ： 青霉素耐药肺炎链球菌 (PRSP)的检出 率 (R%+I%)为 3.3%(1/30)+23.3%(7/30), 总耐药率为 26.6%(8/30) 。 2005-2008 年中国 CHINET细 菌耐 药 性 监测 革 兰 阳性菌耐 药变 迁 年份 MRSA(%) MRCNS(%) 儿童 PISP+PRSP(%) 2005 69.0 82.0 61.0 2006 58.4 76.3 88.2 2007 58.0 77.0 88.5 2008 62.3 77.0 90.4 1 细菌产生灭活酶 灭活抗生素 2 细菌降低外膜通透性 阻止或减少抗生素进 入菌体 3 细菌增强主动外排系统 把进入菌体的抗生 素泵出菌体外 4 细菌改变靶位蛋白 ，如产生亲和力极低的 青霉素结合蛋白（ PBP-2a） 不与抗生素结合 图 1 细菌 4种耐药机制示意图 在 MRSA中还可检测到新的 PBP(PBP2a)， 这是一种独特的分子量为 78kDa的青霉素结合蛋白，它对 内酰胺类 抗生素的亲和力很低，但其生理功能与其他 PBPs相同。所以当抗生素浓度高到一定程度 而使其他高亲和力的 PBPs灭活时， PBP2a 能 执行 PBPs的功能，使细胞壁合成不受影响， 从而使细菌存活，成为耐药菌株。 MRSA对 内酰胺类抗生素的耐药机制 决定这种耐药性的基因叫做 mec(甲氧 西林耐药决定因子 )基因，其中编码 PBP2a 的部分即称为 mecA基因。近年来的研究已 经证明 mecA 基因是金黄色葡萄球菌耐甲氧 西林的主要分子基础，是甲氧西林敏感金 黄色葡萄球菌所不具备的， 检测 mecA基因 是目前国内外学者判别甲氧西林耐药金黄 色葡萄球菌 (MRSA)的 “金标准 ”。 年十大城市 内酰胺类药使 用金额占全身抗菌药金额比例 （） 北京 58.96、上海 77.03、天津 69.81、 广州 66.31、长沙 68.12、哈尔滨 66.88、 西安 72.54、武汉 67.76、南京 70.97、杭州 69.6 十大城市平均： 68.8 摘自医药经济报 样本医院连续 5年使用抗感染药物金额排名 1998年排 名 1999年排名 2000年排名 2001年排名 2002年排名 万古霉素 180 168 145 124 99 左氧氟沙星 69 13 4 3 1 头孢 克洛 34 40 27 19 19 头孢哌酮 钠 /舒巴坦 钠 17 12 9 5 5 阿奇霉素 24 29 39 17 12 亚 胺培南 / 西司他丁 28 27 29 26 16 头孢 他 啶 9 7 7 6 6 克林霉素 19 372 305 23 17 2003年上半年全国样本医院使用抗感染药物分析 2003-12-19 美国过敏和传染病研究所研究人员在美国 全国科学 院学报 上报告说，金色葡萄球菌家族里的 2817种细菌事 实上都获得了抵抗抗生素的能力。 通过基因分析发现，金 色葡萄球菌能够轻易地与其他葡萄球菌交换基因，并能在 很短的时间里获得抵抗抗生素的能力。 研究人员指出，抗药性在葡萄球菌中出现频率远高于 预计。抗药性并不是由一个菌株获得后再遗传下去，相反 ，提供抗药性的基因组合能够在不同的地方和不同的时间 独立发生，抗药物的菌株能够在许多不同的地方和不同的 时间出现。 由此，这项研究证实了长期以来的一种猜测， 即 耐药基因结构能够从一个细菌跳到另一个细菌或通过横 向转移来传播，并在数小时内创造新的抵抗抗生素的耐药 菌株。 研究人员揭开葡萄球菌抗药性强之谜 2003.12.23 医护人员的手部和长袖白 大衣是院内 MRSA的主要传 播媒介！借助金葡菌的属 间转移能力，院内 MRSA向 社区传播流行！ 中国实用医药 2008年 3月第 3卷第 9期 医务人员患者及陪护、环境 MRSA带菌状况调查研究 MRS 的出现和传播与多种因素有 关 ,包括患者自身因素、感染控制措施 和 抗生素的选择性压力 等。 很多研究证明 ,有住院史、住院期 长、氟喹诺酮药物的使用也是 MRSA 感 染的危险因素。 导致 MRS 的传播流行的主要因素 1、 细胞壁增厚 细胞壁增厚致金葡菌对万古霉素耐药的原因， Kim等认为，厚细胞壁具有较好的隔离屏障作用， 增 厚的细胞壁可能降低了万古霉素与肽聚糖的亲和力 ，阻碍万古霉素接近其作用位点。 Hanaki等认为，万古霉素分子被细胞壁肽聚糖 外层结合，使万古霉素不能接触肽聚糖合成活性部 位，从而导致对万古霉素耐药，这一现象被称为 “ 亲密诱捕 ” (affinitytrapping)。 Cui等研究发现 ，增厚的肽聚糖外层结构被结合的万古霉素破坏， 进一步阻止万古霉素进入细胞壁内层，这被称为 “ 阻塞 ” (clogging )现象。 MRSA对万古霉素的耐药机制 2、 细胞壁成分改变和糖肽链交联降低 细胞壁谷氨酰胺非酰胺化成分增加，肽聚 糖交联降低是导致金葡菌对万古霉素耐药的原 因 。 Hanaki等认为， 非酰胺化的肽聚糖增多 使 得万古霉素不易进入活性的靶位点，减少进入 细胞浆膜的万古霉素的数量，增加原有胞壁对 万古霉素的消耗。 肽聚糖交联下降， 导致非交 联性 D一丙氨酰一 D一丙氨酸侧链增多，这些侧 链能在细胞外和万古霉素结合， 使万古霉素不 能有效地与细胞内靶分子结合而失去杀菌能力 。 3、 青霉素结合蛋白合成改变 一些研究认为 ： VISA与 MRSA比较，并无基 因序列的改变，而是存在膜蛋白表达差异，主 要表现为具有转肽酶活性的青霉素结合蛋白 4(PBP4)含量减少、活性降低。 而另一些研究 则表明在细胞壁增厚的 VISA 中以 PBP2改变最为明显，与万古霉素敏感的 MRSA菌株比较，含量可增加 3 20倍。 4、 耐药基因属间转移 实验室研究结果支持这样一种假设：即 金葡菌 对万古霉素耐药性从肠球菌耐药菌株转移而来。 但 1997 2002年 7月之间，临床分离的 VISA中没 有肠球菌的耐药基因 vanA、 vanB、 vanC、 vanD和 vanE基因，故许多学者认为金葡菌对万古霉素耐药 与肠球菌的耐药基因无关。 然而， 美国分离的世界上第一株临床 VRSA却含 有肠球菌万古霉素耐药基因 vanA基因， 而且该 患者有 VRE感染，因此，人们必须重新考虑金葡菌对 万古霉素的耐药是否由肠球菌转移而来的问题更深 入的研究势在必行。 5、 基因突变 实验研究发现，金葡菌高频率基因突变易 导致对万古霉素快速耐药，因此，高频率基因 突变是金葡菌对万古霉素耐药的因素之一。 总之。金葡菌对万古霉素耐药的机制是复 杂的。是几种机制同时发生造成耐药，还是以 一种为主，以及在什么条件下产生何种机制的 耐药都需要进一步研究。 肠球菌对万古霉素的耐药包括固有耐药和获得 性耐药。屎肠球菌对万古霉素耐药性高于粪肠球菌 10倍 。现认为肠球菌糖肽耐药性的表现型有： VanA 、 VanB、 VanC、 VanD、 VanE。 其中主要的表现 型为 VanA和 VanB。 研究也较为详尽。 VanA型可被万古霉素和替考拉宁诱导且对两者 高度耐药，作为质粒基因可传播给其它菌种，不仅 传给各种肠球菌，还可以传给金黄色葡萄球菌，产 生耐万古霉素金黄色葡萄球菌 (VRSA)： VRE的耐药机制 VanB型只能由万古霉素诱导对万古霉素的低 度耐药，对替考拉宁敏感，也可通过共轭机制将耐 药传递给其它肠球菌或其它细菌： VanC型则对两种抗生素都有先天耐药性，且耐 药性不能被转移和诱导 。 万古霉素能干扰革兰阳性球菌细胞壁合成的最 终阶段，耐万古霉素的肠球菌可合成一种替代结构 ，用于合成新的细胞壁，使糖肽与之亲和力下降， 产生耐药。 不同 VRE表型与基因型特征 以上流行病学资料提示， MRSA和 MRCNS已经成为当 今最重要的医院内感染病原菌。 MRSA和 MRCNS引起的全 身感染（包括败血症、心内膜炎）在治疗上非常困难， 唯一有效的药物是万古霉素等糖肽类抗生素。 但随着万古霉素等糖肽类抗生素临床应用的不断扩 大， VRE和 VRSA必定会不断增多，若不加以控制，必将陷 入 无药可治 的境地。 因此，专家呼吁： 必须严格控制糖肽类抗生素的使 用，以延缓万古霉素耐药性的产生。 卫生部办公厅关于抗菌药物临床应 用管理有关问题的通知 卫办医政发 2009 38号 三、严格执行抗菌药物分级管理制度 医疗机构要按照 抗菌药物临床应用指导原则 中 “非 限制使用 ”、 “限制使用 ”和 “特殊使用 ”的分级管理原则，建立 健全抗菌药物分级管理制度，明确各级医师使用抗菌药物的处 方权限。 “特殊使用 ”抗菌药物须经由医疗机构药事管理委员 会认定、具有抗感染临床经验的感染或相关专业专家会诊同意 ，由具有高级专业技术职务任职资格的医师开具处方后方可使 用。医师在临床使用 “特殊使用 ”抗菌药物时要严格掌握适应证 ，药师要严格审核处方。紧急情况下未经会诊同意或需越级使 用的，处方量不得超过 1日用量，并做好相关病历记录。 根据抗菌药物临床应用监测情况，以下药物 作为 “特殊使用 ”类别管理。医疗机构可根据本机构 具体情况增加 “特殊使用 ”类别抗菌药物品种。 （一）第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、 头孢噻利等； （二）碳青霉烯类抗菌药物：亚胺培南 /西司他丁 、美罗培南、帕尼培南 /倍他米隆、比阿培南等； （三）糖肽类与其