治疗充血性心力衰竭的药物及其进展29926ppt课件

治疗充血性心力衰竭的药物及其进展 慢性充血性心力衰竭（心衰， chronic or congestive heart failure）是各种严 重心脏疾病终末阶段所表现出来的一种 临床综合征。其病情复杂，预后不良。 病情严重者一年内病死率高达 50以上 ，病死者中约有一半为心律失常所致的 猝死，另一半死于进行性泵功能衰竭 . 治疗充血性心力衰竭的药物及其进展 在 20 世纪 90 年代中后期，证实心衰发生 、发展的根本原因与神经内分泌被长期 激活所导致的心室重构有关。神经内分 泌的激活，能在短期内维持循环及重要 器官的血液灌注，对心功能起一定的代 偿作用，但过度的激活却加速了心衰的 进展，使心室重构持续进行，终致心衰 。 作用于 RAS的药物 按作用药物靶点的不同，结合其在临床 治疗中的进展分述如下 : 1 ACE 抑制药 2 AT1受体阻断药 3 醛固酮受体拮抗药 血管紧张素转化酶抑制药（ ACE抑制药） 1981年第一个口服有效的卡托普利问世 以来，已批准上市的 ACE抑制药有近 20 种。可用于治疗心衰的 ACE 抑制药有： 卡托普利（ captopril）， 依那普利（ enalapril）， 雷米普利（ ramipril）， 群多普利（ trandolapril ）， 赖诺普利（ lisinopril）等。 临床试验 在 80年代两个（ CONSENSUS和 SOLVD）大规模临床试验表明， ACE抑制药能显著改善心衰者的预后， 降低心衰患者的病残率和死亡率，奠定 了 ACE抑制药在心衰治疗中的地位，使 人们对心衰发病机制的认识产生了根本 性转变，即神经内分泌的过度激活参与 了心衰的发生、发展。 临床试验 另 SAVE,TRACE和 AIRE等试验证实在心 肌 梗死后左室收缩功能障碍和心衰患者中， ACE抑制药能显著提高生存率，降低主要 心 血管事件的危险性。不论有无心衰症状（ NYHA IIV级）所有左室收缩功能异常者 都 能从 ACE抑制药长期治疗中获益。 作用机制 还有： 抗氧自由基产生、抑制 Ang II 对交感神 经 冲动传递的易化作用；使胶原合成显著 下 降，组织纤维化明显改善。 为目前治疗心衰的一线药， 血管紧张素受体（ AT1）阻断药 血管紧张素受体阻断药 (ARBs) 如氯沙坦、缬沙坦 (valsartan)、坎地 沙坦（ candesartan）、厄贝沙坦 (Irbesartan) 等，能在受体（ AT1）水 平选择性地拮抗循环和局部组织中的 ng , 且对非 CE途径产生的 ng 同样有拮抗作用 。 血管紧张素受体（ AT1）阻断药 RBs用于心衰患者，可产生明显的血 流动力学效应，能明显降低全身动脉压 、肺楔压，增加心排血量。还降低患者 血中 TNF-、 IL-6、黏附分子及醛固酮的血浆 浓度，其血流动力学效应及降低病死率 之效与 ACE抑制药相同。 血管紧张素受体（ AT1）阻断药 一般 RBs不引起干咳，也有引起血管性 水肿的报道，特别是用过 ACE抑制药且发 生过此类不良反应的病人。就目前而言， ARBs可作为心衰患者因不良反应如严重 干 咳或血管性水肿而不能耐受 ACE抑制药时 的替代药物。 醛固酮 醛固酮（ Ald）在心衰发病中具有重要意 义，它除了作用于肾盐皮甾受体（ MRs ），发挥保钠排钾、排镁作用外，也作 用于肾以外的靶组织如心、脑和血管的 盐皮甾受体，而引起一系列的负面作用 ，即促进心衰恶化的作用。 醛固酮受体拮抗药 心衰时，血中醛固酮浓度升高可为正常 时的 20倍，过多的醛固酮加速心室重构 、心肌纤维化，易致室性心律失常及猝 死。因此，心衰时加用螺内酯等拮抗药 以拮抗醛固酮的有害作用显得十分重要 。另研究证实，心衰者长期使用 ACE抑 制药后，会出现醛固酮 “逃逸 ”现象，表 现为血中醛固酮水平的升高，针对这一 问题，也有必要使用抗醛固酮的药物。 临床试验 RALES试验（随机的螺内酯评价研究）表明， 对严重心衰患者，在标准治疗的基础上加用小 剂量的螺内酯（ spironolactone，每日用量以 不超过 25 mg）。可显著改善症状，减少心衰 患者的住院时间，延长其生存期，其中心衰恶 化所致死亡与各种原因所致猝死都有所下降， 但其引起性激素相关的副作用较多。目前尚未 获得螺内酯有效治疗轻、中度心衰的确实证据 。 依普利酮 选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮（ eplerenone），对其他类固醇受体 (如 雄激素、孕激素受体 )的作用极小。因此 ，其性激素样的副作用较螺内酯为少。 早期报道， NYHA II IV 级心衰患者， 用依普利酮可明显减轻心衰的严重程度 ；用心血管疾病的动物模型也证明，它 能改善内皮功能，减少胶原的堆积和抑 制重构，对心、脑、肾等器官有明显的 保护作用。 受体阻断药治疗心衰 由禁忌到提倡使用是近年来心衰治疗的重要进 展之一。长期以来，人们对心衰病人使用 受 体阻断药存在顾虑，故其曾被摒弃于心衰治疗 之外达数十年之久。曾认为心衰病人交感神经 的激活是一重要的代偿机制，使心肌收缩力加 强，并有助于维持血压；如阻断上述支助机制 必是有害的。然而交感神经系统长期激活，对 心脏的有害效应远超过其短期激活的有利效应 。从这一病理生理作用出发，就为 受体阻断 药治疗心衰奠定了可靠的理论基础。 受体阻断药 交感神经系统激活是心衰发病中最敏感 的 调节与代偿机制，在心衰早期即已出现 ， 血中 NE明显升高，是心衰重要的病理生 理变化之一。 受体阻断药能有效的拮抗 交感神经活性，是治疗心衰的重要基础 药。 临床试验 大规模临床试验证实了 受体阻断药在 NYHA IIIII 级心衰患者中 ,能降低所有死 亡原因的危险达 34 以上，对不同程度 心衰患者能降低死亡率与病残率，它在 慢性心衰治疗中的地位已经确立，已是 心衰的标准治疗药物之一。 受体阻断药治疗心衰的机制 尚未阐明，其临床效益的可能机制有： 抑制交感神经过度兴奋： 防止血管收缩、改善心肌缺血； 防止高浓儿茶酚胺对心肌的损害和 致心律失常作用； 减慢心率，改善心脏充盈与顺应性； 使衰心 1 受体密度上调 ,恢复对儿茶酚胺的 敏感性，改善心肌能量代谢； 防止细胞凋亡、心肌肥厚及逆转心室重构等； 受体阻断药治疗心衰的机制 直接或间接抑制心衰时 RAAS的激活，减少交 感神经介导的肾素、血管紧张素、醛固酮的释 放及对心肌的损害，还能降低内皮素、 TNF-、 IL- 6等细胞因子水平及抗氧化损伤而改善心功 能、延缓心衰进程； 抗心律失常作用及减少猝死的发生，并能改 善心衰的预后。 那些 受体阻断药可用于心衰的治疗 目前，在标准治疗（利尿药 ACEI）的基础上，不论 缺血性或非缺血性轻、中、重度心衰患者均可接受 受 体阻断药的治疗，特别应合用 ACE抑制药，可使两种神 经激素系统同时受阻，产生相加作用。在心衰的治疗方 面，非所有 受体阻断药都能从中获益，目前只有 比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛 用于心衰的治疗，且后者的作用更为突出。 卡维地洛的作用 为一非选择性 受体阻断药，其药理作用多样，阻断 1 、 2 和 1受体，但并不上调 受体，无内在拟交感活 性；能拮抗 1受体所中介的外周血管收縮，抑制 1受 体兴奋所致的后除极、触发活动；抑制心肌收缩力、 减慢心率，降低心肌氧耗量；抗心肌缺血、心律失常 ，减少猝死的发生；防止和逆转进展性心衰的重构。 提示其对多种受体的阻断能更有效地防止儿茶酚胺的 毒性作用，发挥理想的临床疗效 ; 卡维地洛的作用 抗氧化作用 有极强的亲脂性和强大的抗氧化 作用，能直接抑制巨噬细胞、内皮细胞产生氧 自 由基；抑制细胞因子介导的细胞凋亡，保护心 肌，延缓心衰的进程；抑制心肌线粒体脂质过 氧 化，保护内源性抗氧化系统。也具有与金属离子 如 Cu(动脉壁受损时释放 ) 螯合的特性。能剂量 依赖性地抑制由 Cu引起的 LDL氧化成 ox-LDL ，其 IC50为 7mol/L，而其他 受体阻断药即使 浓度高达 300mol/L也无此作用。 与美托洛尔、比索洛尔作 用的主要区别： .对进展性心衰者，卡维地洛在用药早期对进展性心衰者，卡维地洛在用药早期 及在用药开始及在用药开始 8 周逐渐递增药物阶段，周逐渐递增药物阶段， 未见严重不良反应的发生、或因心衰症状未见严重不良反应的发生、或因心衰症状 加重而停药的情况，加重而停药的情况， 患者一般能较好地耐受患者一般能较好地耐受 。 卡维地洛的反激动剂活性较弱 根据受体激活的三元变构复合模型，可知 受 体激动药与受体结合后，使受体处于激活态， 只有激活态受体才被 -AR激酶磷酸化，与 Gs 脱偶联，使受体去敏和下调。而反激动剂（有 降低基础 -AR活性的能力）如美托洛尔与受 体结合后，使受体处于失活态；此态抑制 - AR激酶对受体的磷酸化，使 -AR密度上调， 恢复心衰者 -AR的敏感性，而卡维地洛的这 一特性较弱。 对心率的影响 美托洛尔可剂量依赖性的减慢静息或运 动时的心率，抑制夜间褪黑素的释放， 而卡维地洛对静息时的心率影响较小。 （此与其阻断 受体后反射性兴奋交感神经可能有关） 。 而在交感张力较高时如运动及心衰者， 它 能剂量依赖性地减慢心率，对夜间褪黑 素 的释放也无影响，故不良反应相对较小 。 卡维地洛可明显减少活性肾素的分泌 ， 心衰者在全程使用 ACE抑制药的同时加 用卡维地洛，可见活性肾素的分泌明显 减少（ p=0.04） , ACE活性也有降低的 趋势（ p=0.07），与之相比较，对照组 ACE的活性则有升高倾向。提示卡维地 洛可防止长期单用 ACE抑制药后所产生 的 ACE“逃逸 ”现象（表现为血中 ACE水 平的升高）；也可进一步增强 ACE抑制 药对 RAS上游部位的抑制作用。 利尿药 利尿药是心衰传统治疗药之一。 低、中、高效能的利尿药均可治疗 心衰，常与 ACE抑制药和 受体阻 断药合用。其中托拉塞米更具特点 ， 托拉塞米的优点 t1/2较长，生物利用度较高为 76 96， 且吸收不受药物的影响。其利钠利尿活 性是呋塞米的 8倍，而排钾作用却弱于呋 塞米；还能抑制 Ang II 的收缩血管和促 生长作用。体外实验证明它抑制大鼠、 母牛、豚鼠肾上腺细胞分泌醛固酮，并 抑制醛固酮与大鼠肾胞浆部分受体的结 合。托拉塞米抗醛固酮的作用可能是其 降低严重心衰者病死率的原因 。 利尿与利水的不同意义 除螺内酯外均为排盐利尿药（利盐药） ，即它们原始抑 Na+再吸收而后排水，排 水是继发于排钠所致。它们在缓解心衰 的容量超负荷和充血症状的同时，常伴 有 RAS和交感神经的激活、并降低肾小 球滤过率；对低钠者（ Na+低渗透性）少 效，甚至进 一步促其低钠。在此情况下，袢利尿药 将使电解质障碍进一步恶化 利水药 其原始作用是促水排泄，能留电解质而 排 水。如精氨酸加压素（ AVP）受体阻断 剂 能留电解质而排水，此有助于机体动员过 多 体液，又增加血 Na+ 的渗透性，此类药物 又 称利水药（ aquaretics），它可能是治疗 低 血 Na+ 症的有效药。 AVP为一肽类激素，它通过激活 V1a、 V2 受体 而调节各种生理过程，包括调节体液、血管张 力 及心血管的收缩性。 AVP具有强烈的血管收缩 、水潴留、增强 NE、 Ang II及致心室重构等作 用，是心衰恶化的因素之一。心衰患者血中 AVP的水平随病情严重程度而增加，短期应用 AVP受体阻断剂 tolvaptan、 conivaptan能改 善心衰患者的 血流动力学效应和低钠血症 。 精氨酸加压素（ AVP）受体阻断剂 conivaptan 其中口服有效的 V1a、 V2 受体拮抗剂 conivaptan，对心衰患者， 能增加水的排出和血浆渗透压，扩张血 管，降低肺楔压，改进左室功能，正在 进行的 III期临床试验将评价其对心衰的 作用。 强心苷 目前，常用的强心苷是地高辛，其久用 不衰的原因，是因为其正肌作用较弱， 并具有多种正肌以外的作用，即对神经 激素的调节作用。 强心苷的作用 正性肌力作用 其正肌作用有三种模式 抑制心肌细胞膜上 Na+-K+-ATP酶，使胞内 Na+ 一过 性 增加，继而通过 Na /Ca2 交换而使胞内钙增加，再通 过 肌质网的 Ca-ATP酶（ SERCA）使较多的 Ca2 贮存在 肌 质网内，当除极时， Ca2+释放而使心收缩力增加； Na+ - K+-ATP酶受抑后，也可通过信号转导系统激活 MAPK ， 增加胞内 Ca2+。 通过增加与利诺丁受体（ ryanodine receptor, RyR）的相互作用（增加 RyR单通 道活性），增加肌质网释钙； 通过诱导钠通道的一种滑动模式传导（ slip- mode conduction， SOC），允许 Ca2 通过 钠通道进入胞内， 强心苷的作用强心苷的作用 强心苷的作用 非正肌作用：心衰时，心外 Na+-K+-ATP酶活性高 。 强心苷也抑制心外 Na+-K+-ATP酶，如恢复心衰 患者窦弓压力感受器的敏感性；直接抑制交感 神经、增强迷走神经的活性，自律性下降而减 慢心率，改善心衰症状。地高辛抑制 RAAS的 作用有助于纠正利尿药增强该系统的不良作用 。 小结 强 心苷治 疗 心衰： 较 小 剂 量，即使未能取得血 流 动 力学的改善，也可改善或 纠 正心衰 时 异常 的神 经 体液作用。 大 规 模多中心的 DIG组 （洋地黄研究 组 ） 证 实 ，地高辛能改善 临 床症状，降低再入院率， 减少心衰 恶 化所致的病死率，但 对总 病死率却 无影响。重新确定了 强 心苷在心衰治 疗 中的地 位。迄今， 强 心苷仍是一 类 口服安全、可 长 期 应 用的治 疗 心衰的正肌 药 ，其中伴房 颤 的心 衰 为 其最佳适 应证 。 其他正性肌力作用药 正肌药在心衰治疗中的地位仍未确立，除地高辛外，其 他正肌药的有效性和安全性不断受到质疑，部分原因是 衰竭心肌是否应该使用正肌药这个根本问题尚未解决。 这类药物虽然能明显改善血流动力学效应，但不能带来 临床益处，反可增加氧耗，诱发严重室性心律失常，甚 至增加病死率。现有资料表明减少剂量可增加多种正肌 药的安全性和有效性。就目前而言，非地高辛类正肌药 主要应用于急性心衰的短期支持治疗（ iv），已少应用 。 左西孟旦 （ Levosimendan） 为一钙增敏药，具有增加心脏功能及扩管作用 ，短期使用能改善血流动力学效应及症状，治 疗急性心衰已获得较好的效果。长期治疗除能 改善血流动力学效应及症状外，还防止心衰的 进展，降低再住院率和改善病人存活率，但不 增加胞内 Ca2+和 cAMP；也不增加心律失常， 可能机制 是： 1 钙增敏作用，能在不增加细胞内 Ca2+浓 度的条件下，加强心肌收缩性 , 可避免胞内 Ca2+过高所引起的不良后果，也可节约部分供 Ca2+转运所耗的能量。 2 开放钾通道而扩张血 管 。 血管扩张药治疗心衰 其短期的血流动力学效应和中期的运动 耐量的改善是肯定的，但不能由此推论 ，其长期治疗也会产生有益的效应。事 实上它不能防止心衰的进展。在心衰的 应用中，存在一些争议和未解决的问题 ，如可迅速产生耐受和反射性激活神经 激素机制等 内皮素 ( T-1) 受体拮抗剂 内皮素 -1在心室重构、心肌肥厚和心衰 中起着重要的作用。其拮抗剂恩拉生坦 、波生坦短期使用有益于血流动力学的 改善，但长期结果均未显示出对心衰的 有益作用。目前的证据并不支持将 ET-1 受体拮抗剂用于心衰治疗，但 ET系统作 为治疗心衰的作用靶点是肯定的。此外 ，新型内皮素转换酶抑制剂（抑 制剂）正在临床试验中。 致炎细胞因子 （ TNF-） 拮抗剂 致炎细胞因子的激活是心衰重要的病理生理机 制 之一。在心衰病人血中明显增高。抗 TNF-药 依那西普 (etanercept）和抗 TNF单克隆抗 体 - 英利昔单抗 (infliximab) 在心衰治疗试验中， 因死亡和心衰住院事件明显多于安慰剂组而提 前终止了研究。 因此，单纯的细胞因子策略治疗心衰并不能改 善 心衰者的症状。目前，尚无足够证据肯定抗 TNF- 药物适用于治疗心衰然而从理论上讲 ，抗 TNF-对心衰治疗应该是有利的。 中性内肽酶抑制药 坎沙曲（ candoxatril）及 ecadotril均为 中性内肽酶抑制药，可减少利钠肽的降 解而增加内源性 ANP、 BNP水平，但早 期临床用于治疗心衰效果不佳。 静脉滴注脑利钠肽（ BNP）具有较强的 排钠、利尿、扩张血管，抗有丝分裂、 抗 NE、肾素、醛固酮的效应，并能在心 肌舒张过程中起松弛作用（ lusitropic action），且血浆 BNP水平的高低可作 为左室收缩舒张功能不全患者的诊断、 治疗评估及预后估测的指标。如经治疗 后，血浆 BNP水平持续升高，提示患者 仍有很高的复发率和病死率。 BNP等利 钠肽家族都都能被中性内肽酶（ NEP） 降解而失效。 利钠肽（ BNP） 增强利钠肽系统 是心衰治疗的良策之一，可通过 下列措施加以实现， 给予外源性 ANP、 BNP； 应用利钠肽受体激动药（ NPR-A） 及应用中性内肽酶（ NEP）抑制药。 Nesiritide rhBNP, （ recombinant human BNP）为一合成 肽，作用与内源性 BNP相似，用于急性 失代偿性心衰的短期住院治疗，安全性 较好，其特点是扩管、降压而不加快心 率，不激活 RAAS活性 47。 BNP与强效 利尿药呋塞米合用，可增强呋塞米的利 钠、利尿效，维持 GFR, 并抑制呋塞米所 致的醛固酮的激活。 NEP/ACE双酶抑制剂 既能抑制的分解、增强有利的神经体液 作用，又能同时对抗、抑制有害的神经 激素作用，曾被认为是很有前途的新一代抗心 衰药其中报道最多的是奥马曲拉 (omapatrilat)。临床证实奥马曲拉对 NYHA II IV 级的心衰患者有效，但并不优于依那普利 。因其降压和致血管性水肿的发生率均较依那 普利组为多。因此迄今，奥马曲拉尚未被批准 用干心衰的治疗 。 心衰的非药物治疗 包括心脏外科手术，使用埋藏式自动复 律除颤器（ AICD）、植入左心室辅助装 置（ LVAD）及双心室起搏等方法，这些 治疗手段在一定程度上也可以缓解和改 善症状。此外，尚有心脏移植、干细胞 移植和心衰的基因治疗。 心脏移植 是治疗终末期顽固性心衰最有效的方法 ，但此法供体来源受限，移植后的排异 反应、感染仍是影响存活的一个重要因 素。 干细胞移植治疗心衰 针对心衰的基本病理生理机制 ,把适宜的供体细胞移植 到受损的心肌组织 , 使其增加心肌细胞数目 ,修复由于 心肌细胞坏死和 /或凋亡所造成的固有心肌细胞的丧失 及心室重构 ,从而改善心脏舒缩功能 ,提高心衰患者生存 率。近年发现骨髓间质干细胞 (mesenchymal stem cells, SCs) 在一定条件下可分化为心肌细胞 ,可以通 过自体 SCs移植 ,修复丧失的心肌细胞 ,为自体 SCs 移植治疗心衰提供一条新的治疗途径 心衰的基因治疗 从 20 世纪 80 年代起，认为心衰的本质是 心肌细胞中某些相关基因表达与调控异 常 , 为此，经基因导入以延缓和纠正心肌