四章缩合反应

1、缩合反应：两个分子作用，失去一个小分子，生成较大的分子。本章讨论：具有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合反应第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷羟烷基化基化 1 Aldol缩合缩合 （羟醛缩合）（羟醛缩合）定义：含有-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成 羟基醛或羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合） 无机碱: NaOH, Na2CO3 有机碱: EtONa, NaH第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷羟烷基化基化1 Aldol缩合缩合 机 理 a： 碱催化 RH2CCCCRRORHORH2CC

2、RO+RHCCRO快RH2CCCCRROHRHORH2CCCCRRROB：B：-H2O产物不稳定RH2CCRORHCCRORCHCROB：慢H2SO4 HCl TsOH第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷羟烷基化基化1 Aldol缩合缩合 机 理 b： 酸催化RH2CCCHCRRROH2OCCCRRH- H2O-HORRH2CR CH2CRORCH2CROHRCH2C RHOH+RHCCROHRCH3CRHORH2CCCHCRRROHO+第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷羟烷基化基化1 A

3、ldol缩合缩合 1 1）自身缩合）自身缩合 （一般用碱性催化剂）（一般用碱性催化剂） CH3CH2CH2CHOHHCCHOCH2CH3CH3CH2CH2CHCCHOCH2CH32CH3CH2CH2CHONaOH25NaOH80OHOOOH3PO4Al(t-BuO)4O+第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷羟烷基化基化1 Aldol缩合缩合 1 1）自身缩合）自身缩合 （一般用碱性催化剂）（一般用碱性催化剂） 应用：2-乙基己醇（异辛醇）的生产CH3CH2CH2CH2-CHCH2OHCH2CH3CH3CH2CH2CH2=CHCHOCH2CH3

4、CH3CH2CH2CH2-CHCHOCH2CH3OHCH3CH2CH2CHO2第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷羟烷基化基化1 Aldol缩合缩合 iiii）不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合RH2CCRORH2CCRO+a 与含-H醛酮的反应（羟甲基化Tollens）H CHOCH3CCH3OHOH2C CH2CCH3OH2C CHCCH3OHCHO+NaOH草酸O2NCCH2NHCOCH3OO2NCCHNHCOCH3OCH2OHHCHONaHCO3第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-

5、羟烷羟烷基化基化1 Aldol缩合缩合 iiii）不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合卡尼查罗反应：位上无活泼氢的醛类和浓NaOH2RCHO+OH-RCH2OH + RCOO-或KOH（或醇）作用生成醇和酸CH3CHOHOH2CCCHOCH2OHCH2OHHOH2CCCH2OHCH2OHCH2OHHCHOCa(OH)2+ 3HCHO+(HCOO)2CaCa(OH)2季 戊 四 醇应用第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷羟烷基化基化1 Aldol缩合缩合 iiii）不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合b 苯甲醛与含-H醛酮的反应(Cla

6、isen-Schimidt)）CH3CHOHCOHH2CCHOCHHCCHOCHO+KOH- H2O肉桂醛（反式）H3CCPhOHCCHCPhOHCOPhC6H5HCHO反式+NaOH第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷羟烷基化基化1 Aldol缩合缩合 iiii）不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合CHOH3CCCH2CH3OCCH2CH3OCHHCCCH3OCHCCH3+KOHH+13SOSOHCO2NCHONO2+H2SO4第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷羟烷基化基化1 Ald

7、ol缩合缩合 iii)iii)含不同含不同-H -H 醛酮之间的反应醛酮之间的反应a a 与LDA作用定向生成动力学盐（低温强碱）OCH3OCH3H3CHCLDA /-78反 应 受 动 力 学 控 制CH3CHOC3H7COCH3R C RORC CH2HORCCH2CH2CH3OCCH2OLiH3CH2CH2C-78LDA二异丙胺锂LDA第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷羟烷基化基化1 Aldol缩合缩合 iii)iii)含不同含不同-H -H 醛酮之间的反应醛酮之间的反应b b 烯胺法：（ 想让哪位-H活化就让它与 反应）N H2NH

8、2CH3CHO+H3CHCNH2CCHN-H2OLDAH3CH2CHCH2CCHHONH3CH2CCHH2CHOCHO-H2OCH3CH2CHO第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷羟烷基化基化2 2 不饱和烃不饱和烃羟烷基化（羟烷基化（PrinePrine普林斯）普林斯）(1,3-(1,3-丙二醇丙二醇 缩醛）缩醛）H2CCHRCHCHOCH2OHH2CCOCH2ORorH+HCHOR+HCHOHCHOHH2COH+H+RCHCH2RHCH2CH2C OHRCHH2CH2C OHOHOORH2OHCHO第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化

9、反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷羟烷基化基化2 2 不饱和烃不饱和烃羟烷基化（羟烷基化（PrinePrine）如果用HCl作催化剂则生成CH2OHClCH2OH+HCHOHCl中间体HCCH2CH CH2OH CH2OHOO+HCHOH2OHCOOHHCHO第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷羟烷基化基化3 3 芳醛的芳醛的-羟烷基化（安息香缩合）羟烷基化（安息香缩合）芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成催化剂，加热后发生双分子缩合生成 - -羟基酮羟基酮 机理（

10、关键：如何来制造一个碳负离子）ArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArO2ArCHONaCN/EtOH/H2OpH=78 ArCHOArCHOCNArCHOHCNArCHOCNArCCHONCOHArArCCHOCNHOHArArCCOHOHHArArCCOOHHAr+ CN-H2OOH-H2O-CN-H+亲 核 加 成COArH第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷羟烷基化基化当R为吸电子基团时有利于反应但不能生成对称的-羟基酮, 能与苯甲醛反应生成不对称的-羟基酮

11、.如：COHCNR中 间 体NH3CH3CCCHOOHNaCN/EtOH/H2OpH=78 NH3CH3CArCHO+CHO第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷羟烷基化基化4 4 ReformatskReformatsky y（雷福尔马特斯基）雷福尔马特斯基） 反应反应 醛或酮与醛或酮与a-a-卤代卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应酸酯和锌在惰性溶剂中反应, ,经水解后得到经水解后得到b-b-羟基酸酯。羟基酸酯。 第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷羟烷基化基化机理第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、

12、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷羟烷基化基化应用（书上P191维生素A例子自己看）第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 二、二、-卤烷基化（卤烷基化（BlancBlanc反应，氯甲基化反应）反应，氯甲基化反应） 机理机理:(:(苯环上有供电子基有利于反应苯环上有供电子基有利于反应, ,因为此为亲电反应因为此为亲电反应) )ArH+HCHOHCl/ZnCl2ArCH2ClHCHOHCHOH+H+H2COHArHArCH2OHHClArCH2Cl 作用与意义ArCH2ClNaOHKCNNH3R3NArCH2OHArCHOOArCH2CNA

13、rCH2COOHH2O(H+)ArCH2NH2ArCH2NR3Cl第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 二、二、-卤烷基化（卤烷基化（BlancBlanc反应，氯甲基化反应）反应，氯甲基化反应） Blanc氯甲基化反应可用于延长碳链CH2ClCH2CNCH2COOHHCHO/HCl/ZnCl2KCNH2OH+ArCH2ClCH2(COOC2H5)2Et2OArCH2CH(COOC2H5)2ArCH2CH2COOH -CO2水解第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 二、二、-卤烷基化（卤烷基化（BlancBlanc反应，氯甲

14、基化反应）反应，氯甲基化反应） COCH3OHH3COCOHClH2CCOCH3OHClH2CCH2ClHCl/ZnCl2HCHO 30HCHO 70HCl/ZnCl2位 阻 小第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三 -氨烷基化反应（氨烷基化反应（Mannich反应）反应） RHNRHClRH2CNRRRH+HCHO+or苯活性氢化合物:EtOH通式：醛、酮、羧酸、腈、硝基烷、含活泼氢的炔、活化的芳环。应用最广的是甲基酮和环酮。含有a-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个a-活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为Ma

15、nnich（曼尼奇）碱三三 -氨烷基化反应（氨烷基化反应（Mannich反应）反应）第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三 -氨烷基化反应（氨烷基化反应（Mannich反应）反应） 机理CH2O +R2NH2COHNR2H+CH2=NR2CCOCHCOHHCCOHHR2NCH2+CCOHR2NCH2H2CCO+H+H+H+第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三 -氨烷基化反应（氨烷基化反应（Mannich反应）反应） 影响因素:最 常 用二 乙 胺哌 啶吗 啉吡 咯 烷HNCH3CH2HClHNHNOHN、胺:仲胺氮上

16、只有一个氢，反应产物单一，而氨或伯胺，产物复杂，伯胺发生两次反应。含有两种-H的不对称酮反应发生在多取代碳上。，-不饱和酮的反应发生在饱和的碳上酚 类 和 活 化 芳 杂 环 ， 氨 甲 基 进 入 电 荷 密 度 较 高 的 位 置第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三 -氨烷基化反应（氨烷基化反应（Mannich反应）反应） 例:H3CCCH3OH3CCCH2CH2NHCH2OHClH3C C CH3O+HCHO + CH3NH2HClHCHO+H3CCCH2CH2OH3CCCH2CH2ON CH3NH3CCH3H3CCOONHOCH3H3CCCH3O

17、NCH3CH3H3CCOAldol-H2O第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三 -氨烷基化反应（氨烷基化反应（Mannich反应）反应） 例OHOCH3H3CNHH3CHClOHOCH3NH2CCH2N+2HCHO+强极性供电基中等极性供电基第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三 -氨烷基化反应（氨烷基化反应（Mannich反应）反应） 抗疟疾药常洛林OCH3CH2N(CH3)2+OCH2N(CH3)2(H3C)2NH2COCH3+ (CH2O)3+(CH3)2NH.HClH2O回流70%30%NHOHHCHONHN

18、HOHNNCH2CH2第二节第二节 - -羟烷基、羟烷基、-羰烷基化反应羰烷基化反应一、一、 - -羟烷基化反应羟烷基化反应芳烃的 -羟烷基化CH3CH3H2CCH2O+AlCl3CH3CH3CH2CH2OH第二节第二节 - -羟烷基、羟烷基、-羰烷基化反应羰烷基化反应二、二、 羰烷基化反应羰烷基化反应 1 1、MichaelMichael反应反应二、 -羰烷基化反应1、Michael（迈克尔）加成 ，-不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行共轭加成，称为Micheal加成CH2=CHCOCH3+CH2(COOC2H5)5C2H5ONaC2H5OH,25CH(COOC2H5)2CH-

19、CH2COCH3电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝基烷类、砜类等碳负离子接受体：-不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱催化剂：醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱第二节第二节 - -羟烷基、羟烷基、-羰烷基化反应羰烷基化反应二、二、 羰烷基化反应羰烷基化反应 1 1、MichaelMichael反应反应不对称酮的Micheal加成 OCOOHOROR+H2CCHCOCH3OCH2CH2COCH3O在 取 代 基 多 的 一 侧 取 代OCH3+NHNCH3+H2CCHCOCH3O在取代基少的一侧反应第二节第二节 - -羟烷基、羟烷基、-羰

20、烷基化反应羰烷基化反应二、二、 羰烷基化反应羰烷基化反应 1 1、MichaelMichael反应反应MichealMicheal反应的应用反应的应用 CHCNEtCEtCNCH2CH2CN+CH2=CH-CNKOHCH3OHOCH2N(CH3)2OCH2CH2NO2OCH2+CH3NO2EtONa先生成第二节第二节 - -羟烷基、羟烷基、-羰烷基化反应羰烷基化反应二、二、 羰烷基化反应羰烷基化反应 1 1、MichaelMichael反应反应MichealMicheal反应的应用反应的应用 OOHOOOHONO2CHCH2COCH3+O2NCH=CH-COCH3130OOOH3CO+EtNE

21、tCH3CH2CH2CCH3OOCH3CH2CH2CCH3OOCH3OH3COHOONaOEtEtOHAldoleH2O第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应 一一 . 羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Witting 反应）反应） WittingWitting试剂试剂R1CR2OR3CR4PPh3R1CR2CR4R3+R3CR4PPh3Wittig 试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃硫和磷与碳结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构的化合物称为Ylide(叶立德)。由磷形成的Ylide称为磷Ylide，又称为Wittig试剂，其

22、结构可表示如下： 第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应 一一 . 羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Witting 反应）反应） 制备制备R3CHR4XPh3PCHR4R3XPh3PCR4R3Ph3P CR4R3Ph3P +n-BuLi RXRX： RBr RBr 溶剂：溶剂：EtEt2 2O O 苯苯 DMF DMSODMF DMSO 碱：碱： NaNHNaNH2 2 RONa n-BuLi RONa n-BuLi第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应 一一 . 羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Witting 反应）反应） Witting Witting 反应机理反应机理 Ph3PCR4R3

23、R1CR2OPh3PCR4R3COR2R1Ph3PCR4R3COR2R1CR4R3CR2R1+III+ Ph3P=O第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应 一一 . 羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Witting 反应）反应） Witting Witting 反应的应用（增长碳链）反应的应用（增长碳链）CH3OCH3CH2+Ph3P=CH2DMSO莰酮CHOCOOEtPh3PCOOEt+Ph3PCHCH2CH2CH2COPhPhDMSO88%第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应 一一 . 羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Witting 反应）反应） Witting Witting 反应的应用

24、（增长碳链）反应的应用（增长碳链）OCHOCH3CHO+Ph3P=CHOCH3H2OH+金 刚利 用 此 结 构 可 制 醛醚水解O+Ph3PCHCOEtO位阻大,不反应第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应 二二. . 羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（KnoevenagelKnoevenagel） H2CXYR1CR2OR1CR2CYX+B：+H2O碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱

25、性催化剂( (氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱) )存在下缩合得到存在下缩合得到a,b-a,b-不饱和化合物。不饱和化合物。第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应 二二. . 羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（KnoevenagelKnoevenagel） 位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好H2CCNCNOCH3CHOH3CCH3CCCNCN(H3C)3CCH3CCCNCN+CH3OCH3(CH3)3OCH3H2NCH2CH2COOHPhH/H3COHC

26、CCNCN92%48%98%第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应 二二. . 羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（KnoevenagelKnoevenagel） 酸性很强酸性很强- -活泼活泼H2CCNCOOEtH2CCNCN，O+H2CCNCOOEtCCNCOOEtNH弱 碱H2CCNCNH3CCH3CH2CCCNCNCH3COCH2CH3+AcONH4苯 带 水第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应 二二. . 羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenag

27、elKnoevenagel） 活性稍弱于活性稍弱于H2CCOOEtCOOEtCH3CCH2COEtOO，OHCHOH2CCOOEtCOOEtOHHCCCOOEtCOOEtOOCOOEt+NHEtOH酯化反应NH2CHOOMeMeOH2CCOOEtCOOEtNH2HCOMeMeOCCCOOEtCH3OOMeMeONCH3COOEt+NH制 备 喹 啉 的 一 种 方 法第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应 二二. . 羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（KnoevenagelKnoevenagel） 用醇钠强碱作催化剂用醇钠强碱作催化剂CH2CN,CHOHCCCNPh+PhCH2CNEtONa第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应 二二.