片剂的制备及包衣药剂

1、片剂的制备,一.片剂的制备方法概述 二.湿法制粒压片技术,压片过程的三大要素： 流动性、压缩成形性和润滑性。 流动性好：使流动、充填等粉体操作顺利进行，可减少片重差异； 压缩成形性好：不出现裂片、松片等不良现象； 润滑性好：片剂不粘冲，可得到完整、光洁的片剂。,片剂的制备方法,按制备工艺分类：,制粒压片法,湿法制粒压片法（对湿热稳定）,干法制粒压片法（对湿不稳定）,直接压片法,直接粉末（结晶）压片法,半干式颗粒（空白颗粒）压片法,（一）湿法制粒压片法工艺流程图：,主药,辅料,粉碎,过筛,混合,粘合剂,造粒,干燥,整粒,润滑剂,混合,压片,（二）干法制粒压片法工艺流程图,主药,辅料,粉碎,过筛,

2、混合,压块,粉碎,整粒,润滑剂,混合,压片,压片制粒,（三） 直接粉末压片法工艺流程图,优缺点？,（四）半干式颗粒压片法工艺流程图,主药,辅料颗粒,粉碎,过筛,混合,润滑剂,混合,压片,适用于对湿热敏感不宜制粒及小剂量片剂,湿法制粒压片法工艺流程图,主药,辅料,粉碎,过筛,混合,粘合剂,造粒,干燥,整粒,润滑剂,混合,压片,1,2,3,4,5,6,7,8？,9？,10？,湿法制粒压片工艺流程,(一)物料的粉碎 (二)过筛 (三)混合 (四)制粒 (五)颗粒干燥 (六)整粒与混合 (七)压片 (八)包衣 (九)质量检查 (十)包装,散剂,颗粒剂,片剂,(四) 制粒 1.挤压制粒方法与设备,特 点

3、,1.颗粒大小的调节: 2.制粒前需混合,制软材,故劳动强度大,不适应大生 产。 软材质量以“轻握成团，轻压即散”为准则。,2.转动制粒方法与设备,无需制软材,3.高速搅拌制粒方法与设备,先将药物粉末和辅料加 入到高速搅拌制粒机的 容器内，搅拌混合后加 入粘合剂，高速搅拌制 粒的方法。,4.流化床制粒方法与设备,流化沸腾制粒机操作系统（上海制药机修三厂） 1.进风过滤 2.加热器 3.压力环 4.分布板 5.料斗 6.喷嘴 7.流化室 8.袋滤器 9.摇振气缸 10.出风口 11.排气风门 12.风机 13.输液泵 14.贮槽 15.控制面板 16.四针记录仪,混合、制粒、干燥“一步制粒”,5

4、.复合型制粒方法与设备,复合型制粒机是搅拌制粒、转 动制粒、流化床制粒等各种制粒技 能结合在一起，使混合、捏合、制 粒、干燥、包衣等多元单个操作在 一个机器内进行的新型设备。 多以流化床为母体进行的多种组合。,6.喷雾制粒方法与设备,喷雾干燥 喷雾制粒,7.液相中晶析制粒法,液相中晶析制粒法是使药物在 液相中析出结晶的同时借液体架桥 剂和搅拌的作用聚结成球形颗粒的 方法。因其颗粒形状为球形，故也 称为球形晶析制粒法，简称球晶粒 法。,（二）湿法制粒机理(自学),(五)颗粒的干燥,1.干燥的原理 pwp，进行干燥； pw=p，干燥即行停止； pwp，吸湿。 颗粒干燥程度的表征:干燥失重测定法,干

5、燥参数,1.干燥温度：40。C-60。C(70。C; 100。C) 2.干燥程度：一般干颗粒的含水量控制在3%为宜。,干 燥 方 法,按操作方式分类： 间歇式、连续式 按操作压力分类： 常压式、真空式 按加热方式分类： 热传导干燥、对流干燥、辐 射干燥、介电加热干燥。,(1) 厢式干燥器 优点:设备简单，适应性强。 缺点:劳动强度大，热量消耗量大。 方式:常压;减压,干 燥 设 备,2) 流化床干燥器 亦称沸腾干燥器，构造简单，操作方便，有利于传热、传质，提高了干燥速率；物料停留时间任意调节，适宜于热敏性物料。 但不适宜于含水量高，易粘结成团的物料，要求粒度适宜。,3) 喷雾干燥器 喷雾干燥蒸

6、发表面积大，干燥速 度非常快(数秒至数十秒)，物料的 受热时间极短，在干燥过程中雾滴 的度大致等于空气的湿温度，一般 50左右，对热敏性物料及无菌操 作时非常适用。 干燥品多为松脆的空心颗粒，溶 解性好。,4) 红外干燥器 是利用红外辐射元件所发 射的红外线对物料直接照射 而加热的一种干燥方式。 优点：受热均匀、干燥快、质量好； 缺点：电能消耗大。,5) 微波干燥器 使用的频率为915Hz和245Hz。 优点：加热迅速、均匀、干燥快、热效率高；对含水物料的干燥特别有利；操作控制灵活、方便； 缺点：成本高，对有些物料的稳定性有影响,六、整粒与混合,目的：是使干燥过程中 结块、粘连的颗粒分散 开，

7、以得到大小均匀的 颗粒。 方法:整粒一般采用过筛 的方法。 整粒后，向颗粒中加入 润滑剂和外加的崩解剂，进 行“总混”。,小型V型混合机,七、压片,1、按主药含量计算片重 2、按干颗粒总重计算片重 有些中药成份复杂，没有准确的含量测定方法，这时 选择该法计算片重。,（一）片重的计算,片重,=,每片含主药量(标示量),颗粒中主药的百分含量(实测值),片重,=,干颗粒重+压片前加入的辅料量,预定的应压片数,（二）压片机,(1) 常用压片机按其结构分为单冲压片机和旋转 压片机； (2) 按压制片形分圆形片压片机和异形片压片机； (3) 按压缩次数分一次压制压片机和二压制压片机； (4) 按片层分为双

8、层压片机和有芯压片机等。,1.压片机分类,1)单冲压片机,主要结构： 加料器加料斗、饲料器； 压缩部件上、下冲和模圈； 各种调节器压力调节器、片重调节器、推片调节器。,单冲压片机的调节,压力调节器连在上冲杆上，用以调节上冲下降的深度，下降越深，上、下冲间距越近，压力越大，反之则小。 片重调节器连在下冲杆上，用以调节下冲下降的深度，下降越深，从而调节模孔容积而控制片重。 推片调节器连在下冲，用以调节下冲推片时抬起的高度，使恰好与模圈的上缘相平，由饲料器推开。,单冲压片机的压片过程示意图,单向加压,单冲压片机,非圆形的几何形状片剂冲模(如椭圆形、囊形、菱形、心形、三角形、月牙形、动物形状、水果形状

9、等)。,各种片剂,2） 旋转压片机,主要工作部分有：机台、压轮、片重调节器、压力调节器、加料斗、饲料器、吸尘器、保护装置等。 机台分三层，上层装有若干上冲，在中层对应的位置上装着模圈，在下层对应的位置上装着下冲。 压片过程：填充压片推片。 优点：由上、下冲同时加压，压力分布均匀； 生产效率高等，如55冲生产能力可达50万片/小时。,硬度-抗张强度,脆碎度,弹性复原率,（三）压缩成形性的评价方法,硬度、抗张强度,硬度(hardness)是片 剂的径向破碎力(kN) 。 抗张强度(tensile strength，Ts)是表示单 位面积的破碎力(kPa或 MPa)。,硬度计,目的：反映片剂的抗磨损

10、震动 的能力。 方法：20片（6.5g）除去表面附着 细粉，称重，置于转鼓内，以25rpm 转动4min，取出片剂称重，按下式 计算Bk： Bk=(试验前片重-试验后片重)/试验前片重100% 指标：通常以脆碎度1%为合 格。,2.脆碎度(breakage，Bk),脆碎度仪,弹性复原率是将片剂从模中推出后弹性膨胀引起的体积增加值和片剂在最大压力下的体积之比。 ER =(V- V0)/V0 = (H-H0)/H0 一般片剂的弹性复原率在210%。,3.弹性复原率(elastic recovery，ER),（四）片剂成形的影响因素,1. 物料的压缩成形性：弹性形变；塑性形变 2. 药物的熔点及结晶

11、形态 3. 粘合剂和润滑剂 4. 水分 5. 压力,（五）片剂制备中可能发生的问题及原因分析,1. 裂片 2. 松片 3. 粘冲 4. 片重差异超限 5. 崩解迟缓 6. 溶出超限 7. 片剂中的药物含量不均匀,1.裂片 现象：片剂发生裂开的现象叫做裂 片。若片剂的顶部裂开，习惯上称 为顶裂，是裂片的常见形式。 原因：压片时压力分布不均匀以及 由此带来的弹性复原率的不同是造 成裂片的主要原因。 解决办法 ：关键是使用弹性小、 塑性大的辅料。,现象：片剂硬度不够，稍加触动即散碎的 现象称为松片。 原因： 解决办法：增加硬度即可解决。如改善物 料的可压性，更换粘合剂或润滑剂，增加压 力和延长压缩时

12、间等。,2.松片,3.粘 冲,现象：片剂的表面被冲头粘去一薄层或一小部分，造成片 剂表面粗糙不平或有凹痕的现象为粘冲；片剂的边缘粗糙或 有缺痕为粘模。 原因：颗粒不够干燥或物料易于吸湿、润滑剂选用不当或 用量不足以及冲头表面锈蚀或刻字粗糙不光等。 解决办法：应根据实际情况确定原因加以解决。,4. 片重差异超限,现象：药典规定：平均片重0.3g以下者，片重差异限 度为7.5%；平均片重0.3g或以上者，片重差异限度为 5%。 测定方法：检测方法为取药片20片，精密称定总重 量，求得平均片重后，再精密称定每片片重，每片片重 与平均片重比较，超出差异范围者不得多于2片，并不得 有1片超出差异范围的1

13、倍。,片重差异大原因及解决办法,颗粒流动性不好，应重新制粒或使用较好的助流 剂。 颗粒内细粉太多或颗粒大小相差悬殊，应除去过 多细粉或重新制粒。 加料斗量时多时少：加料斗内应保持有1/3量以上 的颗粒。 冲头与模孔吻合性不好，应更换冲头、模圈。,5. 崩解迟缓,除口含片、咀嚼片、缓释片及要求作溶出度、释放度检查的片剂等不需作崩解时限检查外，一般片剂都应在规定的条件和时间内在规定的介质中崩解。 一般压制片应在15min内崩解完全。包衣片崩解时限可延长至30min；肠溶片应先在人工胃液中检查2h，不得有裂缝、崩解或软化现象，然后转入人工肠液中检查，1h内应完全崩解。,影响崩解的因素,压缩力: 可溶

14、性成分及润湿剂:表面活性剂 压缩成型性和粘合剂: 崩解剂:崩解剂种类及方法。,6. 溶出超限 原因： 崩解 溶解度低,含量均匀度：指小剂量片剂中每片含量偏离标 示量的程度。 小剂量片剂：是指每片标示量小于10mg或主 药含量小于片重5%的片剂。 原因：重量差异过大；成分迁移导致颗粒中药 物含量不均一。 解决办法：,7.片剂含量不均匀,八、片剂的质量检查,1.外观性状 2.片重差异 3.硬度和脆碎度 4.崩解度 5.溶出度或释放度 6.含量均匀度,片剂硬度测定仪,片剂脆碎度测定仪,溶出度测定仪,崩解时限测定仪,片剂四用仪,包装（自学）,片剂举例(P156-例1),1.性质稳定、易成型药物的片剂：

15、复方新诺明片 2.不稳定药物的片剂：复方阿斯匹林片 3.小剂量的片剂:硝酸甘油片 4.中药片剂:当归片,第五节 片剂的包衣,包衣：在片剂表面包以 适宜材料的过程称包 衣。,包衣的目的, 避光、防潮 遮盖不良气味 隔离配伍禁忌成分（颗粒包衣） 采用不同颜色包衣，增加药物的识别能力。 包衣后表面光洁，提高流动性。 提高美观度 改变药物释放的位置及速度，如胃溶、肠溶、缓控释等。,一、糖包衣工艺与材料,打光,有色糖衣层,糖衣层,粉衣层,片芯,1.隔离层,目的：保护片芯不被后 续工艺中水分的湿润。 材料： 10%的玉米朊乙 醇溶液；CAP乙醇溶液 1015%的明胶。 工艺：温度40-50。C，一 般3-

16、5层，每层干燥时间 30分钟,2.粉衣层,目的：为消除片剂的棱角 材料：糖浆 +滑石粉 工艺：先撒糖浆，再撒粉，干燥 温度40-55。C，一般15-18层，每 层干燥时间20-30分钟。,3.糖衣层,目的：使粉衣层光滑平整、细腻 坚实。 材料：稍稀的糖浆 工艺：逐次减少用量，在低温 （40）下缓缓吹干，一般15-18 层。,4.有色糖衣层,目的：为了便于识别 和美观。 材料：糖浆+食用色 素。 工艺：在低温（40） 下缓缓吹干，层层干 透，一般8-15层。,苋菜红、胭脂红、柠檬黄、日落黄和靛（dian）蓝,5.打 光,目的: 增加片剂的光泽 和表面的疏水性。 材料：一般用四川产的 川蜡 工艺：

17、川蜡溶解除杂后 加硅油，低温干燥24小 时，粉碎，撒粉。,包糖衣小结,优点：经济；无有机溶剂污染。 缺点：工艺复杂，工期长，糖尿病药物不 适宜。,二、薄膜包衣工艺与材料,薄膜包衣： 优点： 其操作简单，能节 省包衣材料，缩短包衣时 间；片重无明显增加（3- 7%）；水分散体包衣无有机 溶剂污染。,薄膜包衣工艺,片芯喷包衣液缓慢干燥固化 缓慢干燥 薄膜包衣片 方法：有机溶剂包衣法 水分散体乳胶包衣法,包衣工艺,1.有机溶剂包衣法 罗红霉素肠溶包衣：聚丙 烯酸树脂号加入适量的羟 丙甲基纤维素、Tween80、 滑石粉、95%乙醇、纯水等 配成自制肠溶包衣溶液, 取素 片放入高效包衣机中包肠 衣。,

18、2.水分散体乳胶包衣 法 水分散体:指以水为分 散剂,聚合物以直径 50nm-1200nm的胶体颗 粒悬浮的具有良好物理 稳定性的非均相系统， 其外观为透明的乳白 色，也称胶乳。 优点？,薄膜包衣材料,高分子材料,增塑剂,释放速度调节剂,固体物料和色料,普通型薄膜包衣材料,缓释型包衣材料,肠溶包衣材料,（1）普通型包衣材料: 纤维素衍生物 羟丙基甲基纤维素（HPMC）:HPMC最常 用。优点是胃中溶解，对药物崩解和溶出影 响小，成膜性好，薄膜强度适宜等。 甲基纤维素（MC） 羟丙基纤维素（HPC）,1.高分子包衣材料,（2）缓释型包衣材料,特点:在整个生理pH（消 化系统）范围内不溶。 乙基纤

19、维素（致孔剂HPMC或PEG合用） 醋酸纤维素,（3）肠溶包衣材料,醋酸纤维素酞酸酯(CAP) 羟丙基纤维素酞酸酯(HPMCP) 醋酸纤维苯三酸酯(CAT) 聚乙烯醇酞酸酯(PVAP) 丙烯酸树脂(EuS100、EuL100),2.增塑剂,增塑剂：改变高分子薄膜的物理机械性质，使其更具柔顺性。 聚合物与增塑剂之间要具有化学相似性，如甘油、丙二醇、PEG等带有-OH，可作为某些纤维素衣材的增塑剂,3.释放速度调节剂,称释放速度促进剂或致孔剂。 常在薄膜衣材料中加有蔗糖、氯化钠、表面活性剂、PEG等水溶性物质作致孔剂。 薄膜的材料不同，调节剂的选择也不同，如吐温、司盘、HPMC作为EC薄膜衣的致孔

20、剂。,4. 固体物料和色料,固体物料：在包衣过程中，加入固体粉末可防止颗粒或片剂的粘连。如聚丙烯酸酯中加入滑石粉、硬脂酸镁；EC中加入胶态二氧化硅等。 色料：色料的应用主要是为了便于鉴别、防止假冒、并满足产品美观要求，也有遮光作用。,丹参素片薄膜包衣处方,聚丙烯酸树脂 : 20g HPMC: 45 g PEG -6000: 16 g 吐温- 80: 10 g 氧化铁红素: 10 g 硬脂酸镁: 6 g 蓖麻油: 20 g 95% 乙醇: 适量 蒸馏水: 适量,欧巴代(OPADRY):,经典的薄膜包衣预混料欧巴代： 成膜材料：HPMC、HPC 、 EC 增塑剂：聚乙二醇，丙二醇，柠檬酸三乙酯,三

21、、包衣的方法与设备,（一）包衣方法： 滚转包衣法（最常用） 流化包衣法 压制包衣法,锅包衣装置倾斜型、 水平型(埋管型) 转动包衣装置(水平旋转圆板型、倾斜皿型) 流化包衣装置(流化层型、喷流层型、流化转动型),（二）包衣装置,(1)倾斜包衣锅和埋管包衣锅,操作简单，设备简单经 济。 缺点： 空气交换效率低，干燥 缓慢； 有机溶剂挥发，劳动保护措 施差：非密闭操作。,热交换快，效率高 密闭，对环境和人的影 响小。,小型包糖衣机,工厂包衣生产,特点：粒子的运动不依赖于气流的运动，适合于片剂和较大颗粒的包衣；在运动中可随意停止送入空气；粒子的运动比较稳定，适合于易磨损的脆弱粒子的包衣；装置可密闭，卫生、安全、可靠。 缺点：干燥能力相对较低，小粒子的包衣易粘连。 应用：适合于糖包衣、薄膜包衣。,(2)高效水平包衣锅,转筒,(3)转动包衣装置,特点：粒子的运动主要靠 圆盘的机械运动，不需强的 气流，防止粉尘飞扬；由 于粒子运动激烈，小粒子的 包衣时可减少颗粒间粘连； 在操作过程中可开启装置 的上盖，直接观察颗粒的运 动与包衣情况。 缺点： 由于粒子运动激烈，易磨损颗粒，不适合脆弱粒子的包衣； 干燥能力相对较低，包衣时间较