中药制剂工艺研究

1、中药制剂工艺研究实例1复方银黄颗粒剂 一、处方 金银花 2550g 黄芩 1660g 大青叶 1660g 射干 1660g 青蒿 840g 糊精 200g 80%乙醇400ml共制颗粒1000g 二、制备工艺研究 （一）、剂型选择 由于本品属辛凉解表、清热解毒方药，主用于感冒、气管炎等引起的发热、鼻塞、流涕、咽红、苔黄、脉浮数等症。故需选择速效类制剂。根据目前工厂设备条件，首先选择了口服液，但制品味苦，气臭难以掩盖，且稳定性差；改作冲剂，操作简便，但制品体积大（每服15g）、吸潮性强；又改作颗粒剂，因本方经提取后服用吸收快，制品体积小，稳定，服用方便，通过研究所选工艺也可行。所以，最后决定选择

2、颗粒剂。 （二）、工艺筛选 1、工艺路线的确定 工艺路线选择依据 （1）剂型：本品拟作颗粒剂，颗粒剂的基本工艺路线为： 提取 分离、除杂 浓缩 喷雾干燥或减压干燥 药材 提取液 浓缩液 加辅料制粒干燥 或加赋料一步制粒 检验 分包装 浸膏粉 颗粒 成品 （2）、处方药物的性质 黄芩：药材含的黄芩苷、汉黄芩苷是其主要有效成分，该类成分：第一，在冷水或一般热水中易被药材中所含分解酶分解，一般需沸水投料杀菌灭活；第二，溶于热水，不溶于温水和冷水中，若与其它药混煎后，滤过时易进入滤饼被作为杂质除去（预试时用薄层色谱法检查离心的沉淀和板框过滤后的滤饼，二者皆含较多的黄芩苷），损失很大。为此，黄芩单独提取

3、黄芩苷粗品，母液再浓缩收膏。 金银花：含绿原酸、异绿原酸及黄酮类等成分，其中绿原酸、异绿原酸为抗菌有效成分，药理实验证明，金银花的水浸剂及煎剂对多种细菌及病毒有作用。 青蒿：青蒿中所含的青蒿素是其主要有效成分之一，在水中溶解度小，但药理实验提示青蒿素无解热、发汗、镇痛等作用，而直接入本方汤剂时有效故不需单独提取青蒿素。 方中金银花、青蒿皆含有挥发油，可采用蒸馏法提取。 大青叶：含菘蓝苷、靛蓝、葡萄糖芸薹素、腺苷等，文献资料报道大青叶煎剂具有广谱抗菌作用，以及抗炎、解热作用。 射干：含野鸢尾黄素、次野鸢尾黄素、野鸢尾苷等，属于异黄酮及其苷类，为有效成分，它们在水中有一定的溶解度。 可见方中各药有

4、效成分基本上能溶解于水，故采取全方共煎的方法提取。 （3）生产条件 本品为固体制剂，无澄清度要求，药液仅需除去固体颗粒或很大的分子，故宜用机械分离除杂。 根据工厂生产设备条件，药液可用三效浓缩罐浓缩，喷雾干燥得浸膏粉，湿颗粒用沸腾床干燥。 综上所述，本品的制备工艺路线可确定为： 挥发油（A） 共水蒸馏 药汁（B）金银花、青蒿 药渣 提取黄芩苷 黄芩苷粗品（C）黄芩 母液（D） 水煎大青叶、射干 煎液（E） 浓缩 喷干 加入A的包合物及C混匀合并B、D、E药液干燥 检验 分包装2、工艺条件的筛选 （1）提油：从预试可知金银花、青蒿所含挥发油均为轻油，可共同蒸馏提取。 加水量考查：称取金银花750

5、g、青蒿250g，共五份，加不同量水浸泡3h，提取挥发油10h，测其收油率，结果见表1-1。可见，加水量在20倍以上时，提油率较高。 表1-1 提取挥发油加水量考查加水量（倍）收油量（ml/kg生药）120.72160.78200.84240.85280.86 提油时间： 蒸馏时间对收油率影响很大，应予筛选。取金银花750g、青蒿250g共1000g，加水20000ml浸泡2-3h，使充分浸透后开始蒸馏，收集挥发油，并在规定时间量取，实验重复3次，取收油量的平均值。结果见表1-2。表1-2 金银花、青蒿中挥发油提取时间与收油率关系样品批号 不同时间提油量累计值（ml）30min1h2h4h6h

6、9h12h 1 2 30.110.120.100.270.280.280.40.420.40.720.700.730.890.850.880.90.850.880.90.850.91平均收率（ml/kg生药）占总量的百分率0.1415.90.2831.70.4146.60.7281.80.8798.80.8898.90.89100 从表1-2中可见，加热蒸馏1h内出油最快，已达总量的30%，6h已基本提尽，所以一般提取挥发油都蒸馏6h。但本方中的金银花、青蒿属花草类，组织多为薄壁细胞构成，且排列疏松，含黏液质重，不耐蒸煮。蒸4h已全部煮烂，渣、液难以分离，药液难以滤过，入多功能提取罐提取更不行

7、。故对此二味药：A.只能单独蒸馏；B.加水量应在20倍以上；C.蒸馏时间不超过4h，药渣弃去。 挥发油的-CD包结：挥发油在储存过程中易挥发而影响制剂的质量，当用-CD包结后，可减少储存过程中的氧化、变质及挥发损失，故采用饱和水溶液法，以-CD ：油配比、搅拌时间、温度为因素，各取三个水平，以挥发油包结率为评价指标，进行L9(34)正交实验，筛选最佳包结条件。 方法：称取-CD4g溶于100ml蒸馏水中，于相应温度（30、40 、50 ），在转速300r/min搅拌下缓缓滴入金银花、青蒿挥发油（0.5、0.7、1.0g），并继续搅拌至规定时间（0.5、1.0、1.5h）；冰箱冷藏4h，滤过，用

8、水、乙醚洗涤包结物沉淀，抽干，40 干燥，称重，计算包结率。挥发油包结因素水平及正交实验结果见表1-3、表1-4（略）、表1-5（略）。 表1-3 挥发油取-CD包结因素水平表水平 因 素油：取-CD（g/g）搅拌时间（h）温度（ ） 1 2 3 1:8 1:6 1:4 0.5 1.0 1.5 30 40 50 由直观分析可知，影响挥发油包结因素大小依次为ACB。方差分析表明因素A对挥发油的包结有显著性影响。由此可得最佳工艺条件为：A2B3C2，即油： -CD配比为1：6，恒温40搅拌包结。据此条件验证3批，平均包结率为71.92%，说明工艺基本稳定。 （2）提取黄芩苷： 取12倍量水煮沸后投

9、入黄芩，煎1h，煎毕立即倾出药液，并趁热过滤，药渣在加8倍量水煎一次，合并两次滤液用盐酸酸化至pH1-2，并于80保温，离心，取沉淀物，于60烘干，即得黄芩苷粗品。母液另器保存。重复三次，黄芩苷粗品收率不低于12%。 （3）煎煮：大青叶、射干共煎。 吸水率：二物混合加10倍量水浸泡，每隔半小时观察一次浸透心情况，直至药材全部浸透，射干心变软，共浸。滤出全部未被吸收的水液，求得二物的吸水率为280%。 煎煮条件筛选：加水量（A）、浸泡时间（B）、煎煮时间（C）、煎煮次数（D）是影响煮提效果的主要因素。按4个因素，每因素3水平，用L9(34)正交表进行正交实验，表头设计见表1-6。 表1-6 煎煮

10、工艺条件正交实验表头水平 因 素 A 加水量 （倍） B浸泡时间 (h) C煎煮时间 (h) D煎煮次数 (次) 1 2 3 8 10 12 0.5 1.0 1.5 0.5 1.0 1.5 1 2 3 试验方法 样品制备：按处方比例称取大青叶、射干各50g，按正交实验号进行水提（第一次加水时，按药材吸水率280%，补加水140ml），药液过滤，浓缩并定容至100ml（0.5g生药/ml）。 固形物测定：精密量取样品液25ml，按中国药典2000版一部附录A浸出物测定方法测定。 80%乙醇浸出物测定：精密吸取样品液50ml，水浴蒸干，残渣用80%乙醇50ml超声提取，滤过，同上法操作。 煎煮效果

11、以固形物收率及80%乙醇浸出物为评价指标，进行综合评价。试验结果见表1-7、表1-8（略）。从表中可见：各因素对固体物收率均有极显著影响（P0.01-0.05），其影响大小顺序为DABC。收率最佳为A3B3C3D3组合，其次为A3B1C3D2组合，将此二方案作重复试验（三次），并用薄层扫描法测定其各药液中绿原酸与黄芩苷含量，结果后者仅次于前者收率，但无显著性差异。第二方案(A3B1C3D2)虽收率减少约2%，但浸泡时间减少1h，煎煮次数也减少一次，从省时节能、降低成本角度看，此应为最佳方案。即每次加水12倍量，浸泡1h，煎煮1.5h，煎煮2次。 （4）、分离除杂 为了除去液体中固体微粒，工厂多

12、用过滤方法，如用板框压滤机。但由于本方金银花、大青叶在加热过程中极易煮烂，使药液浑浊、粘稠，难于过滤，且所成浸膏粉吸潮性强。反复试验证明下述方法较好：药液趁热用粗细帆布作滤材，用板框压滤机进行粗滤，滤液再用细帆布中夹8层滤纸重复压滤，最后仍用板框压滤机以聚砜酰胺滤膜作滤材进行精滤，即可除去5万以上的大分子和细小颗粒，而得到澄明液体。 （5）、浓缩与干燥 本工艺采用喷雾干燥制备浸膏粉，再进行制粒。浸膏粉的含水量对制粒影响很大，必须控制在2.5%以内。而膏粉的含水量与喷雾时药液的相对密度、进液速度、喷嘴离心盘的转速、进风温度四个因素有较大关系。针对这四个因素，给每个因素设计3个水平，见表1-9。试

13、验结果以浸膏粉的含水量为评价指标，按L9(34)正交表进行正交实验。其结果见表1-10、1-11（略）。 表1-9 喷雾干燥因素水平表 水平 因 素 A进液速度(ml/min) B盘的转速(r/min) C进风温度() D药液的相对密度 1 2 3600080001000060001000014000 100 110 120 1.05 1.10 1.15 由直观分析及方差分析可知，影响喷雾干燥效果的因素大小依次为ACBD，且因素A（进液速度）具有极显著性影响，因素C（进风温度）具显著性影响。因颗粒含水量越小越好，由此得最佳喷雾条件为A1B1C3D3，即喷雾时：进液速度为6000ml/min，离

14、心速度6000r/min，进风温度120，药液相对密度1.15。经验证，结果与正交实验基本一致，说明此工艺较稳定。 （6）、制粒成型 喷干膏粉制成颗粒需润湿剂，用乙醇适量即可成型。但制粒时粘性大，难过筛，且干燥时极结块、花斑，颗粒硬度大，试验证明加适量糊精可克服这些缺点。湿颗粒用沸腾床干燥。颗粒合格率与乙醇用量（加糊精后用80%乙醇即可）、糊精用量、混合时间、沸腾干燥的温度有直接关系，就此采用四因素三水平作正交实验，结果见表1-12、表1-13（略）。 表1-12 制粒条件筛选因素水平表水平 因 素 A乙醇用量（万 ml） B糊精用量 (kg) C混合时间 (min) D干燥温度 () 1 2

15、 3 3 4 5 1 1.2 1.8 8 10 13 70 80 90 从表1-13（略）可直接观察到收率最高。用此方案进行中试，三批样品的颗粒合格率均在90%以上，且易于操作。 （7）、包装容器的选择 用工厂生产的临床试验用药四批（930308、930325、930405、930416），每批分别采用铝塑薄膜和一般塑料袋两种包装，置于室温（气温-2-35，相对湿度50-85%）进行稳定性考察，结果见表1-14、1-15（略）。 从表中数据可以看出，铝塑薄膜包装 较为合适，因而被选用。 三、制备方法将以上五味中的金银花、青蒿加水20倍量蒸馏4h，收集挥发油约0.6-0.7ml/kg，每1ml油用6g -CD ，40恒温搅拌包结1.5h，冷藏过夜，抽滤，40以下干燥，研细备用。黄芩用12倍量水煎煮1h，再加8倍量水煎30min，煎液趁热滤过,用HCl调pH1-2，80保温30min，滤取沉