多发性骨髓瘤治疗的患者管理

1、多发性骨髓瘤治疗的患者管理多发性骨髓瘤治疗的患者管理邱录贵邱录贵 教授教授中国医学科学院血液病研究所中国医学科学院血液病研究所治疗方案的选择治疗方案的选择 根据收益、风险情况进行治疗药物选择、患者的监测、预防不良反应的措施 根据不同患者并存疾病考虑获益性选择 年龄 骨病 肾功能 其他容易导致AE的因素（如糖尿病）v 关于药物不良反应的管理关于药物不良反应的管理v 提高治疗耐受性的策略提高治疗耐受性的策略v 关于足程治疗的管理关于足程治疗的管理目 录目 录MM常用药物及不良反应常用药物及不良反应类型类型药品药品不良反应不良反应免疫调节剂沙利度胺PN,PN,镇静，镇静，VTE,VTE,幻觉，消化道

2、症状，骨髓抑制，便秘幻觉，消化道症状，骨髓抑制，便秘来那度胺骨髓抑制，骨髓抑制，VTE,VTE,第二肿瘤，便秘，口干，皮疹，消化第二肿瘤，便秘，口干，皮疹，消化道症状道症状蛋白酶体抑制剂硼替佐米PNPN，PLTPLT减少，带状疱疹，消化道症状减少，带状疱疹，消化道症状骨病治疗双磷酸盐肾毒性，颌骨坏死，贫血，低钙血症肾毒性，颌骨坏死，贫血，低钙血症传统化疗药物激素（地塞米松，强的松）高血糖，高血压，骨质疏松，精神症状，消化道粘膜高血糖，高血压，骨质疏松，精神症状，消化道粘膜病变病变阿霉素心脏毒性，骨髓抑制，消化道症状，皮疹，肝损害心脏毒性，骨髓抑制，消化道症状，皮疹，肝损害马法兰骨髓抑制，消化道

3、症状骨髓抑制，消化道症状长春新碱神经毒性，脱发神经毒性，脱发环磷酰胺骨髓抑制，胃肠道反应，出血性膀胱炎，骨髓抑制，胃肠道反应，出血性膀胱炎，多发性骨髓瘤现状与进展(2010). 人民军医出版社M. 2010与新药相关的不良反应与新药相关的不良反应 周围神经病变血栓3/4级骨髓抑制沙利度胺有有 无来那度胺少量有有（剂量依赖性）硼替佐米有无有（短暂的）AEs = Adverse events; MM = Multiple myeloma.1. Richardson PG, et al. Oncologist. 2007;12:664-684.与新药相关的与新药相关的PNPN处理处理 主要类型可逆性

4、硼替佐米感觉神经可逆沙利度胺感觉运动/神经轴突不可逆？Delforge M, et al. Lancet Oncol. 2010; 11:1086:1095RichardsonP, et al. Leukemia 2011, 23 Dec Epub ahead of print硼替佐米引起硼替佐米引起PN的特征的特征5 5个疗程之后，个疗程之后，PNPN无显著增加无显著增加J Peripher Nerv Syst.2008;13:27-46.沙利度胺引起的沙利度胺引起的PN 用药用药6 6个月后，个月后，PNPN风险增加；风险增加； 一项试验入组了一项试验入组了7575例例RRMMRRMM患者

5、：患者： 6 6个月时，个月时，PNPN发生率发生率38%38% 1212个月时，个月时，PNPN发生率发生率73%73%Mileshkin L, et al. J Clin Oncol. 2006;20;24(27):4507-4514周围神经病变的定义周围神经病变的定义分级分级定义定义1级级正常正常2级级深腱反射消失或感觉异常，但不影响功深腱反射消失或感觉异常，但不影响功能能3级级客观感觉丧失或感觉异常，影响功能，客观感觉丧失或感觉异常，影响功能，但不妨碍日常生活但不妨碍日常生活4级级感觉丧失或感觉异常，妨碍日常生活感觉丧失或感觉异常，妨碍日常生活*National Cancer Inst

6、itute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 3.0, Dec. 2003PNPN处理处理-1-1 u对患者进行密切监测对患者进行密切监测 定期评估定期评估 -每次用药前每次用药前 - -治疗期间治疗期间u用特异性的问题积极询问患者相关的症状用特异性的问题积极询问患者相关的症状 患者很少自己表述不适症状患者很少自己表述不适症状这些症状很难描述这些症状很难描述 在难以确定外周神经病等级时在难以确定外周神经病等级时选择高一级别选择高一级别多发性骨髓瘤理论与实践(2011). 上海科学技术出版社M. 2011PNPN处理处

7、理-2-2 用神经毒性评估工具对患者用神经毒性评估工具对患者PNPN情况进行监测情况进行监测 调查问卷提高了患者对调查问卷提高了患者对PNPN症状的知晓率并且为追踪其变化症状的知晓率并且为追踪其变化提供了模板提供了模板问题问题完全没有完全没有稍微有点稍微有点有一些有一些相当多相当多非常严重非常严重我的手/脚有麻木、刺痛感我有耳鸣我扣钮扣有困难我对感觉手中小物品形状有困难我行走有困难Colson K, et al. Cancer Nurs. 2008;31:239-249.PNPN处理处理-3-3 延长给药间隔或调整给药剂量延长给药间隔或调整给药剂量VELCADE （bortezomib） fo

8、r injection investigators Brochure Edition 15一般患者的风险因素 高血粘度 存在静脉血栓栓塞的既往史或家族史其他风险因素 肥胖（BMI30） 合并症：心脏病；慢性肾脏病；糖尿病；急性感染 长期卧床骨髓瘤治疗相关的风险因素 阿霉素 大剂量地塞米松（480mg） 联合化疗其他治疗相关风险因素 红细胞刺激因子 激素替代治疗应用应用ThalidomideThalidomide和和LenalidomideLenalidomide的的MMMM患者患者静脉血栓栓塞风险评估静脉血栓栓塞风险评估BMI = Body mass index; MM = Multiple

9、myeloma; VTE = Venous thromboembolism.Palumbo A, et al. Leukemia. 2008;22:414-423.与Thalidomide或Lenalidomide相关的深静脉血栓风险风险管理方法联合化疗避免阿霉素Bortezomib有保护性作用激素应用减少激素剂量促红细胞生成素谨慎性使用免疫调节剂相关的静脉血栓栓塞风险管理方法免疫调节剂相关的静脉血栓栓塞风险管理方法DVT = Deep vein thrombosis; IMiD = Immunomodulatory drug. a Lower rate of thromboembolic e

10、vents in patients receiving low- vs high-dose dexamethasone (E4A03 trial).1. Knight R, et al. N Engl J Med. 2006;354:2079-2080; 2. Zonder JA, et al. Blood. 2006;108:403; 3. Rajkumar SV, et al. ASCO 2006; Abstract 7517; 4. Rajkumar SV, et al. ASH 2007; Abstract 74.血栓栓塞并发症的处理血栓栓塞并发症的处理对应用对应用IMIDIMID患者

11、血栓并发症的预防：患者血栓并发症的预防：ASCOASCO指南及专家推荐指南及专家推荐1-41-4 VTE VTE风险因素风险因素1 1级给予阿司匹林级给予阿司匹林 VTEVTE风险因素风险因素2 2级给予低分子肝素级给予低分子肝素 联用大剂量地塞米松或阿霉素的患者给予低分子肝素联用大剂量地塞米松或阿霉素的患者给予低分子肝素 全量的华法林：可作为低分子肝素的替代，但目前数据有限全量的华法林：可作为低分子肝素的替代，但目前数据有限随机研究随机研究: :在接受在接受ThalidomideThalidomide治疗患者中这治疗患者中这3 3种预防性用药的血栓事件发种预防性用药的血栓事件发生率无明显差异

12、生率无明显差异5 5低分子肝素和阿司匹林预防用药减少了低分子肝素和阿司匹林预防用药减少了LenalidomideLenalidomide发生血栓事件的风发生血栓事件的风险险6 61. Palumbo A, et al. Leukemia. 2008;22:414423; 2. Lyman GH, et al. J Clin Oncol. 2007;25:54905505; 3. /guidelines; 4. Palumbo A, et al. Ann Hematol. 2010;89:803-811; 5. Cavo M, et al. ASH 2008; Abstr

13、act 3017; 6. Cavallo F, et al. ASH 2010; Abstract 1092.骨髓抑制骨髓抑制-血小板减少：剂量调整方法血小板减少：剂量调整方法 Lenalidomide1 血小板3万：停止治疗 血小板恢复至3万以上：起始剂量15mg/d 下一次血小板下降至3万以下停止治疗, 再次开始剂量较前次剂量减少5mg直至血小板恢复至3万以上 Bortezomib2-4 短暂性的血小板减少 1-3级：全量使用，必要时血小板输注 3-4级：暂时停用直至恢复，重新使用时减量25%1. Revlimid package insert. Summit, NJ: Celgene C

14、orporation; 2010; 2. Velcade package insert. Cambridge, MA; Millennium Pharmaceuticals, Inc.; 2011; 3. Colson K, et al. Clin J Oncol Nurs. 2004;8:473-480; 4. Lonial S, et al. Blood. 2005;106:3777- 3784.MM-015IFMCALGBAll studies*n (%)MPR-R(n = 150)MPR(n = 152)PBO(n = 153)Len (n = 306)PBO(n = 302)Len(

15、n = 216)PBO(n = 210)Len(n = 824)PBO (n = 665)Median follow-up36 months35 months25 monthsAML4 (2.7)2 (1.3) 03 (1.0)2 (0.7)4 (1.9)013 (1.6)2 (0.3)MDS02 (1.3) 1 (0.7)2 (0.7)03 (1.4)07 (0.8)1 (0.2)MDS to AML1 (0.7)1 (0.7)000002 (0.2)0B-ALL & Hodgkin lymphoma0006 (2.0)02 (0.9)08 (1.0)0Other hematol. mali

16、gnancies2 (1.3)0000002 (0.2)0Total* hematol. malignancies 7 (4.7)5 (3.3)1 (0.7) 11 (3.6)2 (0.7)9 (4.2)032 (3.9) 3 (0.5) Solid tumors5 (3.3)4 (2.6)3 (2.0)6 (2.0)1 (0.3)8 (3.7)4 (1.9)23 (2.8)8 (1.2)Total* invasive SPMs12 (8.0)9 (5.9)4 (2.6)17 (5.6)3 (1.0)17 (7.9)4 (1.9)55 (6.7)11 (1.7)Non-melanoma ski

17、n malignancies1 (0.7)4 (2.6)5 (3.3)4 (1.3)2 (0.7)2 (0.9)2 (1.0) 11 (1.3)9 (1.4)Total* all SPMs13 (8.7)12 (7.9)9 (5.2) 19 (6.2)5 (1.7)19 (8.8) 6 (2.9) 63 (7.6) 20 (3.0)*Total includes the number of patients with at least one SPM. Patients who experienced more than one SPM (eg, 2 types of SPM) or more

18、 than one episode of SPM are counted once in each SPM category and once in the total.来那度胺治疗初治来那度胺治疗初治MMMM患者继发肿瘤（患者继发肿瘤（SPM）的发生）的发生双磷酸盐治疗所致下颌骨坏死双磷酸盐治疗所致下颌骨坏死v内科及口腔科的协作v非手术治疗以避免对颌骨进一步损伤v尽量小的清创手术v局部保护措施（保护暴露的骨和组织）v抗生素治疗v停止高活性双膦酸盐治疗（权衡受益和风险后决定）v不建议高压吸氧v不建议活检（除非怀疑肿瘤转移）Journal of Oncology Practice Jan. 20

19、06, ASCO Publication 其他主要不良反应事件其他主要不良反应事件v 胃肠道反应（腹泻等）胃肠道反应（腹泻等）v 肿瘤溶解综合征（肿瘤溶解综合征（TLSTLS）v 带状疱疹带状疱疹（正在接受硼替佐米联用或不联用糖皮质激素治疗的MM患者 ，可以考虑预防性应用抗病毒药物以减少带状疱疹发生）v 关于药物不良反应的管理关于药物不良反应的管理v 提高治疗耐受性的策略提高治疗耐受性的策略v 关于足程治疗的管理关于足程治疗的管理目 录目 录提高治疗耐受性的策略提高治疗耐受性的策略 调整用药方法调整用药方法 - - 调整用药频率调整用药频率 - 调整用药剂量调整用药剂量 改变给药途径改变给药途

20、径硼替佐米灵活的给药方法和给药剂量硼替佐米灵活的给药方法和给药剂量VMP 期相关临床研究汇总30 weeks4 x 6 week cycles (4 x 42 d)Bortezomib: d 1,4,8,11,22,25,29,32 in each cycle; twice-weekly5 x 6 week cycles (5 x 42 d)Bortezomib: d 1,8,22,29 in each cycle once-weekly24 weeksVMPVISTA1-39x 5 week cycles (9x 35 d)Bortezomib on d 1,8,15,22 in each

21、cycle; once-weekly 54 weeks4 x 6 week cycles (4 x 42 d)Bortezomib; twice-weeklyVMP5 x 6 week cycles (5 x 42 d)Bortezomib; once-weekly45 weeksGIMEMA4,525 weeks6 weeksUp to 3 years5 x 5 week cycles (5 x 35 d)Bortezomib: d 1,8,15,22 in each cycle once-weekly1 x 6 week cycles (4 x 42 d)Bortezomib: d 1,4

22、,8,11,22,25,29,32 in each cycle; twice-weeklyBortezomib: every 3 monthsone 21-d cycle (d 1,4,8,11)PETHEMA/GEM6VMP1.San Miguel et al. NEJM 2008;359:906-17. 2.San Miguel et al. NEJM 2008;359:906;Suppl.App. 3.Mateos et al. J Clin Onco.2010;28:2259-66.4.Palumbo et al.J Clin Oncol 2010;28:5101-9.5.bringh

23、en S et al. Blood 2010;116:4745-53.6.mateos et al.Lcncet Oncol.2010;11:934-41.硼替佐米一周一次的累积给药量与一周两次相同硼替佐米一周一次的累积给药量与一周两次相同研究研究计计划划给药总给药总量量实际给药总实际给药总量量VMP with twice-weekly bortezomib administrationVISTA1-3,767.6mg/m238.5mg/m2VMP with once-weekly bortezomib administrationGIMEMA4,5,7 46.8mg/m239.4mg/m2P

24、ETHEMA/GEM6,736.4mg/m2n/aGIMEMA4 twice-weeklyonce-weeklyPlanned dose67.6 mg/m246.8 mg/m2 Delivered dose 40.1 mg/m239.4 mg/m2 *Estimated total mg per patient68 mg67 mg* Estimated with average patient 1.7 m21.San Miguel et al. NEJM 2008;359:906-17. 2.San Miguel et al. NEJM 2008;359:906;Suppl.App. 3.Ma

25、teos et al. J Clin Onco.2010;28:2259-66.4.Palumbo et al.J Clin Oncol 2010;28:5101-9.5.bringhen S et al. Blood 2010;116:4745-53.6.mateos et al.Lcncet Oncol.2010;11:934-41.硼替佐米一硼替佐米一周一次疗效相当但耐受性改善周一次疗效相当但耐受性改善Study detailsEfficacySensory PNDiscont. due to PNDiscont. due to AEs overallORRCRMedian PFS3-y

26、r OSAll gradesGrade 3/4VMP with twice-weekly bortezomib administrationVISTA1-3,771%30%21.7m68.5%47%13%14%*34%VMP with once-weekly bortezomib administrationGIMEMA4,5,7 79%23%27m87%22%2%4%17%PETHEMA/GEM6,780%20%34m74%n/a7%n/a12%1. San Miguel et al. NEJM 2008; 359: 906-9172. San Miguel et al. NEJM 2008

27、; 359: 906; Suppl. App.3. Mateos et al. J Clin Oncol 2010; 28: 2259-22664. Palumbo et al. J Clin Oncol 2010; 28: 5101-51095. Bringhen et al. Blood 2010; 116: 4745-47536. Mateos et al. Lancet Oncol 2010; 11: 934-9417. Mateos et al. Haematologica 2011; 96 (s1): S81 (Abstract P-175); poster presentatio

28、n at IMW 2011Discontinuations due to SAEs*3% discontinued VMP; 11% selectively discontinued bortezomib due to PN血研所使用万珂一周一次的临床经验血研所使用万珂一周一次的临床经验54例患者随机分为两组：1.3 mg/m2 (n=26) 或1.0 mg/m2 (n=28) 2个疗程时疾病进展或4个疗程时疾病稳定的患者，可以加上地塞米松治疗。中位既往3线治疗失败（48% 接受过SCT）。21天为1个疗程。第 1、4、8 和 11 天给药，休息10天，最多应用 8 疗程总缓解率由独立评估委员

29、会判定，采用Blad等制定的 EBMT判定标准期期: : CRESTCREST试验试验试验设计试验设计疗效对比疗效对比 CREST 分组万珂剂量ORR中位TTP中位OS1.3 mg/m250%1.0 mg/m233%1.3 mg/m262%11.7 月60月1.0 mg/m244%7.0月26.7 月硼替佐米单药硼替佐米 +/- 地塞米松1.3mg/m2组的疗效明显优于组的疗效明显优于1.0mg/m2组组Jagannath et al. British Journal of Haematology 2004; 127, 165-172. Jagannath ASH 2007, abstract

30、 # 2717两个剂量组的安全性对比Jagannath et al. British Journal of Haematology 2004; 127, 165-172. 期期: : CRESTCREST试验试验基于硼替佐米为基础的治疗方案基于硼替佐米为基础的治疗方案硼替佐米灵活给药：小结硼替佐米灵活给药：小结u对于高龄或严重合并症不适合做移植的初治患者，一周一次（1.3 mg/m2）的给药方法，在不影响疗效的前提下，提高了患者治疗耐受性。u一周一次（1.3 mg/m2）的方法提高了患者的治疗疗程数，使患者用药总量达到VISTA研究的总量u对于复发难治的MM患者，推荐初始给药方法为一周两次（1

31、.3 mg/m2），若患者无法耐受，可调整给药方法为一周一次（1.3 mg/m2），同时延长疗程，保证给药总量。期期前瞻性的随机国际研究（前瞻性的随机国际研究（MMY-3021MMY-3021）在复发的多发性骨髓瘤患者中比较硼替佐米皮下和静脉给药在复发的多发性骨髓瘤患者中比较硼替佐米皮下和静脉给药方式的疗效和安全性方式的疗效和安全性Philippe Moreau,1 Halyna Pylypenko,2 Sebastian Grosicki,3Evgeniy Karamanesht,4 Xavier Leleu,5 Maria Grishunina,6Grigoriy Rekhtman,7 Z

32、venyslava Masliak,8 Tadeusz Robak,9Anna Shubina,10 Jean-Paul Fermand,11 Martin Kropff,12 James Cavet,13Dixie-Lee Esseltine,14 Huaibao Feng,15 Donna Skee,15Helgi van de Velde,16 William Deraedt,16 Jean-Luc Harousseau171University Hospital, Nantes, France; 2Cherkassy Regional Oncology Dispensary, Cher

33、kassy, Ukraine;3Oddzial Hematologiczny ZSM, Chorzow, Poland; 4Kiev BMT Center, Kiev, Ukraine; 5Hopital Huriez, CHRU,Lille, France; 6Nizhniy Novgorod Region Clinical Hospital, Nizhniy Novgorod, Russia; 7KhmelnitskiyRegional Hospital, Khmelnitskiy, Ukraine; 8SI Institute of Blood Pathology and Transfu

34、sion Medicine UAMS,Lviv, Ukraine; 9Medical University of Lodz, Lodz, Poland; 10S.P. Botkin Moscow City Clinical Hospital,Moscow, Russia; 11Hopital Saint-Louis, Paris, France; 12University of Mnster, Mnster, Germany; 13TheChristie NHS Foundation Trust, Manchester, UK; 14Millennium Pharmaceuticals Inc

35、., Cambridge, MA, USA;15Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, Raritan, NJ, USA; 16Johnson & JohnsonPharmaceutical Research & Development, Beerse, Belgium; 17Centre Ren Gauducheau, Nantes/StHerblain, FranceMoreau et al. Lancet Oncol 2011MMY-3021MMY-3021研究结果：反应率研究结果：反应率静脉(n=73)* 皮下(

36、n=145)*首要研究终点: 4疗程后反应率 (单独使用硼替佐米)ORRCRnCRVGPR42%8%14%16%42%6%12%17%8个疗程后的反应率 (硼替佐米+/- 地塞米松)ORRCRnCRVGPR52%12%22%25%52%10%20%25%硼替佐米静脉和皮下给药方案得到了类似的疗效Moreau et al. Lancet Oncol 2011 Epub ahead of print*n=4 not evaluable for response, n=3 in SC group, n=1 in IV groupMMY-3021MMY-3021研究结果：反应时间、缓解时间、研究结果：

37、反应时间、缓解时间、PFSPFS静脉皮下p中位反应时间(月)*达到最大疗效时间(月)*中位缓解时间(月)TTP至疾病进展时间 (月)PFS无病生存期 (月)1年生存率(%)9.48.076.710.410.272.60.3870.2950.504硼替佐米静脉和皮下给药方案得到了类似的疗效Moreau P, et al. Lancet Oncol. 2011 Epub ahead of print*反应患者MMY-3021MMY-3021研究研究: : 不良反应不良反应静脉(n=74)皮下(n=147)不良反应 %9995AEs, 3级, %7057治疗相关的

38、AE, 3级, %5539因AEs导致的硼替佐米减量, %4331因AEs导致的停药, %2722Moreau et al. Lancet Oncol 2011 Epub ahead of print 静脉(n=74) 皮下(n=147)P*PN事件, %53380.0442级, %3级, %41162460.0120.026出现PN的时间, 月4.4NE首次出现PN的累积剂量, mg/m225.141.0PN风险因素, %PN基线1级基础糖尿病之前接受过损伤神经的药物治疗281185231386*P-values based on 2-sided Fishers exact test皮下给药

39、中各级周围神经病变，2级，3级PN事件都显著降低Moreau et al. Lancet Oncol 2011 Epub ahead of printMMY-3021MMY-3021研究研究: : 不良反应不良反应血研所关于万珂皮下给药的体会血研所关于万珂皮下给药的体会v 关于药物不良反应的管理关于药物不良反应的管理v 提高治疗耐受性的策略提高治疗耐受性的策略v 关于足程治疗的管理关于足程治疗的管理目 录目 录使用以硼替佐米为基础方案的疗程数？使用以硼替佐米为基础方案的疗程数？ 缓解的深度与长期疗效密切相关缓解的深度与长期疗效密切相关MR：微小缓解；PR：部分缓解；VGPR：非常好的部分缓解；nCR：接近完全缓解；CR：完全缓解；sCR：严格意义的完全缓解；Molecular/Flow CR: 分子学上的完全缓解1.Niesvizky R, et al. Br J Haematol. 2008;143(1):46-53.2.Harousseau et al. Blood 2009; 114(15): 3139-463.Chanan