2014.07拨开肿瘤临床研究中的迷雾p-avs0valid until2016.06

1、第二军医大学卫生统计学教研室第二军医大学卫生统计学教研室/循证医学与数据处理中心循证医学与数据处理中心WHO/TDR Clinical Data Management Center贺佳贺佳Web: , 拨开肿瘤临床研究中的迷雾拨开肿瘤临床研究中的迷雾用统计学慧眼看肿瘤临床研究用统计学慧眼看肿瘤临床研究专业资料仅供医药人员参考专业资料仅供医药人员参考P-AVS-2014.06-030 Valid Until 2016.06声明l本幻灯片仅代表个人观点，处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书内内 容容 n主要终点和次要终点主要终点和次要终点肿瘤临床研究肿瘤临床研究n优效性试验与非劣效性

2、试验优效性试验与非劣效性试验n亚组分析亚组分析n森林图森林图3内内 容容 n主要终点和次要终点主要终点和次要终点肿瘤临床研究肿瘤临床研究n优效性试验与非劣效性试验优效性试验与非劣效性试验n亚组分析亚组分析n森林图森林图4肿瘤临床研究的设计肿瘤临床研究的设计l目的目的l探索性研究（探索性研究（ 期临床试验）：有参考价值，但期临床试验）：有参考价值，但不能作为证明有效性的正式依据不能作为证明有效性的正式依据l给药方案给药方案l瘤种筛选瘤种筛选l确证性研究（确证性研究（期临床试验）期临床试验） ：评价药物的有效：评价药物的有效性和安全性提供有力证据性和安全性提供有力证据l通常为随机对照试验通常为随机

3、对照试验l统计学意义和临床意义（生存获益）统计学意义和临床意义（生存获益）l比较类型比较类型l优效性试验优效性试验l非劣效性试验（或等效性试验）非劣效性试验（或等效性试验）5肿瘤临床研究的设计类型肿瘤临床研究的设计类型l单组无对照单组无对照l有对照有对照l单药单药l单组单组vs安慰剂或无：优效性研究安慰剂或无：优效性研究l单组单组vs阳性药物组：优效性或非劣效性阳性药物组：优效性或非劣效性l联合（加载）联合（加载）l试验组试验组+基础治疗基础治疗vs安慰剂或无安慰剂或无+基础治疗：优效性基础治疗：优效性研究研究l试验组试验组+基础治疗基础治疗vs阳性药物阳性药物+基础治疗：优效性或基础治疗：优

4、效性或非劣效性研究非劣效性研究6肿瘤临床研究的终点指标肿瘤临床研究的终点指标l FDA指导原则中把肿瘤试验终点分为以下四类：指导原则中把肿瘤试验终点分为以下四类：l 总体生存总体生存 Overall Survival l 肿瘤评估的终点肿瘤评估的终点 Endpoints Based on Tumor Assessmentsl 症状评估的终点症状评估的终点 Endpoints Involving Symptom Assessmentl 生物标记物生物标记物 Biomarkers7FDA Guidance for Industry Clinical Trial Endpoints for the

5、Approval of Cancer Drugs and Biologics n/Guidances/ucm071590.pdfOverall Survival 总体生存总体生存lOS是指从随机化开始至因任何原因引起死是指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间，是抗肿瘤药物最可靠的疗效评亡的时间，是抗肿瘤药物最可靠的疗效评价指标。价指标。l优点：优点：l可靠：可以体现确切的临床获益。可靠：可以体现确切的临床获益。l易于测量：死亡证明。易于测量：死亡证明。l同时具有临床意义和统计学意义的总生存同时具有临床意义和统计学意义的总生存期延长通常能支持新药的批准。期延长通常能支持新药的批准。l缺点：缺点

6、：l试验时间比较长：需要观察到死亡。试验时间比较长：需要观察到死亡。l样本量比较大。样本量比较大。l容易受其他非试验药物治疗的影响。容易受其他非试验药物治疗的影响。l非肿瘤死亡对结果可能造成偏倚。非肿瘤死亡对结果可能造成偏倚。8Endpoints Based on Tumor Assessments 基于肿瘤评估的终点基于肿瘤评估的终点lPFS（Progression-Free-Survival，无进展生存，无进展生存期）：期）：l 从随机化到病人出现肿瘤进展或死亡的时间。从随机化到病人出现肿瘤进展或死亡的时间。l优点：优点：l观察所需的时间短，无需非要等到出现死亡事观察所需的时间短，无需非要

7、等到出现死亡事件。件。l观察时间短，混杂因素少，所需的样本量少。观察时间短，混杂因素少，所需的样本量少。l较少受非研究药物治疗影响，预测较少受非研究药物治疗影响，预测OS临床获临床获益的替代指标。益的替代指标。l缺点：缺点：l对对PFS存在不同的定义，试验设计中应对其进存在不同的定义，试验设计中应对其进行明确定义。行明确定义。lPFS的测量主要依赖于一些放射学检查，不如的测量主要依赖于一些放射学检查，不如OS精确。精确。l主观偏倚，进展与否最终由研究者根据放射学主观偏倚，进展与否最终由研究者根据放射学检查主观判定。检查主观判定。l频繁的放射学检查问题。频繁的放射学检查问题。9Endpoints

8、 Based on Tumor Assessments 基于肿瘤评估的终点基于肿瘤评估的终点lTTP（Time-to-Progression，肿瘤进展时，肿瘤进展时间）：从随机化到病人出现肿瘤进展的时间）：从随机化到病人出现肿瘤进展的时间。间。l与与PFS比较：比较：lPFS包括死亡，能预测和反映临床收益，是包括死亡，能预测和反映临床收益，是首选的终点。首选的终点。lTTP不包括死亡，在预测临床受益方面更不包括死亡，在预测临床受益方面更差。因其仅考虑抗肿瘤活性，在分析时较差。因其仅考虑抗肿瘤活性，在分析时较早时期的死亡情况被删失，导致一些重要早时期的死亡情况被删失，导致一些重要信息的丢失。死亡

9、均作为删失。当大多数信息的丢失。死亡均作为删失。当大多数死亡与癌症不相关的情况下，死亡与癌症不相关的情况下，TTP也可以也可以是一个合适的终点指标。是一个合适的终点指标。10Endpoints Based on Tumor Assessments 基于肿瘤评估的终点基于肿瘤评估的终点lDFS (Disease-Free Survival，无病生存期，无病生存期)：从随机化到病人出现肿瘤复发或任何原：从随机化到病人出现肿瘤复发或任何原因死亡的时间。因死亡的时间。l优点：与优点：与OS相比，其病例数和试验时间都相比，其病例数和试验时间都会大大减少；与会大大减少；与PFS比，是复发不是进展。比，是复

10、发不是进展。l缺点：与缺点：与PFS相似不是精确测量，会产生偏相似不是精确测量，会产生偏倚；其定义在不同的情况下各异。倚；其定义在不同的情况下各异。11Endpoints Based on Tumor Assessments 基于肿瘤评估的终点基于肿瘤评估的终点lORR (Objective Response Rate，客观缓解，客观缓解率率)：肿瘤大小缩小到预先规定值并能维持：肿瘤大小缩小到预先规定值并能维持最低时限的病人比例。最低时限的病人比例。lFDA通常把通常把ORR定义为完全缓解（定义为完全缓解（CR, complete response）和部分缓解（）和部分缓解（PR, parti

11、al response）的总和。）的总和。lORR可以测量药物的抗肿瘤活性。当然对于可以测量药物的抗肿瘤活性。当然对于其评价标准，要尽可能地标准化，现在比较其评价标准，要尽可能地标准化，现在比较通用的是通用的是RECIST标准。标准。l可作为探索性指标，但不能作为确证性研究可作为探索性指标，但不能作为确证性研究的指标。的指标。12Endpoints Involving Symptom Assessment 基于症状评估的终点基于症状评估的终点l 症状和体征的改善通常被认为是临床受益。症状和体征的改善通常被认为是临床受益。l 体重的增加体重的增加l 疼痛的减轻疼痛的减轻l 止痛药用量减少等止痛药

12、用量减少等l 主要可用于盲法、多数患者有症状、无有效治疗药物主要可用于盲法、多数患者有症状、无有效治疗药物和较少做影像评估的试验的疗效评价指标。和较少做影像评估的试验的疗效评价指标。l 在非盲法试验中则容易受到主观因素的影响，导致结在非盲法试验中则容易受到主观因素的影响，导致结果偏倚。果偏倚。13Endpoints Involving Symptom Assessment 基于症状评估的终点基于症状评估的终点l 症状的明显改善将成为衡量疗效的最好途径。症状的明显改善将成为衡量疗效的最好途径。l 受试者报告结果受试者报告结果(PRO，Patient Report e)是较为恰是较为恰当评价方法。

13、但有一定局限性，研究者和受试者报告当评价方法。但有一定局限性，研究者和受试者报告中可能存在很大差别，语言因素也会导致不能准确评中可能存在很大差别，语言因素也会导致不能准确评估。估。l 生活质量评分生活质量评分(QOL,Quality of Life)也可以用来评估也可以用来评估与健康相关的生活质量。与健康相关的生活质量。l 合适的量表是准确评估药物作用的基础。必须是学界合适的量表是准确评估药物作用的基础。必须是学界认可的，量表中各项目的评价应尽可能采用定量或等认可的，量表中各项目的评价应尽可能采用定量或等级来反映观察项目变化的程度。级来反映观察项目变化的程度。14Biomarkers 生物标记

14、物生物标记物l 尽管目前许多生物标记物已经作为临床观察肿瘤反应尽管目前许多生物标记物已经作为临床观察肿瘤反应和进展的监测指标，比如和进展的监测指标，比如CA-125用于卵巢癌，用于卵巢癌，PSA用用于前列腺癌的观察，但由于尚不能肯定这些生物标记于前列腺癌的观察，但由于尚不能肯定这些生物标记物能否合理预测临床受益，而且也存在生物标记物测物能否合理预测临床受益，而且也存在生物标记物测定方法学上可靠性的问题，因此目前生物标记物不能定方法学上可靠性的问题，因此目前生物标记物不能单独作为上市批准的依据，但可将其作为综合终点指单独作为上市批准的依据，但可将其作为综合终点指标的一部分。标的一部分。15FIR

15、E 3：研究设计及主要结果：研究设计及主要结果Heinemann V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA3506.KRAS野生型转野生型转移性结直肠癌的移性结直肠癌的一线治疗一线治疗 的的期优效性临床试期优效性临床试验验N=592RFOLFIRI+西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗：西妥昔单抗：400mg/m2初始剂量初始剂量 随后随后250mg/m2 qwFOLFIRI+贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗：贝伐珠单抗：5mg/kg q2w1:1FOLFIRI：5-FU 400mg/m2推注；推注； FA 400mg/m2伊立替康伊立替康 180mg/m2；5-FU 2400

16、mg/m2静注静注主要终点：主要终点：ORR 次要终点：次要终点：PFS、OS、至一线治疗失败时间、至一线治疗失败时间 ； 缓解程度缓解程度 (较基线的肿瘤缩小比例较基线的肿瘤缩小比例)； 可接受潜在根治性切除肝转移的二次切除率；可接受潜在根治性切除肝转移的二次切除率； 安全性与耐受性安全性与耐受性16N=752N=592KRAS WT (ITT)N=526*可评估疗效可评估疗效N=255FOLFIRI+西妥昔单抗西妥昔单抗N=271FOLFIRI+贝伐珠单抗贝伐珠单抗N=297FOLFIRI+西妥昔西妥昔单抗单抗N=295FOLFIRI+贝伐珠贝伐珠单抗单抗KRAS MT：100KRAS未知

17、：未知：43未治疗：未治疗：1716024*42*早期死亡：早期死亡：1过敏反应：过敏反应：13其他原因：其他原因：28早期死亡：早期死亡：4其他原因：其他原因：20*根据研究方案为预先设定：基线后接受根据研究方案为预先设定：基线后接受3周期化疗和周期化疗和1次次CT扫描扫描FIRE 3：研究设计及主要结果：研究设计及主要结果Heinemann V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA3506.17*p=0.026，双侧Fishers精确检验FIRE 3：研究设计及主要结果：研究设计及主要结果18ORRFOLFIRI+西西妥昔单抗妥昔单抗(%) (95%CI)FOLFI

18、RI+贝贝伐珠单抗伐珠单抗(%) (95%CI)ORPITT人群人群(N=592)62.0 56.2-67.558.052.1-63.71.180.85-1.640.183可评估人群可评估人群*(N=526)72.2 66.2-77.663.1 57.1-68.91.521.05-2.190.017*可评估人群是指：完成可评估人群是指：完成3个周期的化疗和基线后至少一次的个周期的化疗和基线后至少一次的CT评估评估单侧单侧Fishers精确检验精确检验表表1 两组两组ORR的比较的比较FIRE 3：研究设计及主要结果：研究设计及主要结果图图1 两组两组PFS情况情况19FIRE 3：研究设计及主

19、要结果：研究设计及主要结果图图2 两组两组OS情况情况20基于上述结果，如何下结论？基于上述结果，如何下结论？l 主要指标：主要指标：l ORR P=0.183l 次要指标次要指标l PFS l Cet 10.0个月个月 VS Bev 10.3个月个月l HR=1.06，P=0.547l OS l Cet 28.7个月个月 VS Bev 25个月个月l HR=0.77，P=0.01721主要指标与次要指标主要指标与次要指标l 主要指标是与试验主要研究目的有本质联系的，能确主要指标是与试验主要研究目的有本质联系的，能确切反映药物有效性或安全性的观察指标。一般情况下，切反映药物有效性或安全性的观察

20、指标。一般情况下，主要指标仅为一个。主要指标仅为一个。l 次要指标为与次要研究目相关的效应指标，或与试验次要指标为与次要研究目相关的效应指标，或与试验主要目相关的支持性指标。一个临床试验可设计多个主要目相关的支持性指标。一个临床试验可设计多个次要指标。次要指标。l 如果试验只有一个主要指标但有多个次要指标，应以如果试验只有一个主要指标但有多个次要指标，应以主要指标的结果为主，次要指标为辅，一般不以次要主要指标的结果为主，次要指标为辅，一般不以次要指标的结果作为批准上市的依据。指标的结果作为批准上市的依据。22FIRE 3 结论结论OS1.00.750.500.250时间 (月)01224364

21、8607228.725.0处危险患者2972181116029929521411147182图图2 两组两组OS情况情况主要研究终点阴性，依据次要研究终点主要研究终点阴性，依据次要研究终点OS下结论需要谨慎，下结论需要谨慎，需等待更多结果证实需等待更多结果证实23l主要指标：主要指标：lORR P=0.183l次要指标次要指标lPFS lCet 10.0个月个月 VS Bev 10.3个月个月lHR=1.06，P=0.547lOS lCet 28.7个月个月 VS Bev 25个月个月lHR=0.77，P=0.017内内 容容 n主要终点和次要终点主要终点和次要终点肿瘤临床研究肿瘤临床研究n优

22、效性试验与非劣效性试验优效性试验与非劣效性试验n亚组分析亚组分析n森林图森林图2425l 优效性试验：试验药的治疗效果优于对照药。优效性试验：试验药的治疗效果优于对照药。l 非劣效性试验：非劣效性试验：l 试验药的治疗效果在临床上在可接受的范围内不试验药的治疗效果在临床上在可接受的范围内不比对照组差比对照组差l 历史数据显示对照组必须优于安慰剂组历史数据显示对照组必须优于安慰剂组l 等效性试验：确认两种或多种治疗的效果差别大等效性试验：确认两种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重要意义，即试验药与对照药在小在临床上并无重要意义，即试验药与对照药在疗效上相当。疗效上相当。非劣效性试验非劣效性试

23、验优效性试验优效性试验/相互间的转换？相互间的转换？试验设计需要预先确定，不能随意更改。试验设计需要预先确定，不能随意更改。临床试验比较类型临床试验比较类型 26A 劣于劣于 B0 +A等效于等效于B -A 等效于等效于 B95%CIA优于优于BA优效于优效于BA劣效于劣效于BA与与B比较无结论比较无结论A非劣于非劣于B临床试验比较类型临床试验比较类型 FIRE 3：研究设计及主要结果：研究设计及主要结果ORRFOLFIRI+ 西妥昔单抗西妥昔单抗(%) (95%CI)FOLFIRI+ 贝伐珠单抗贝伐珠单抗(%) (95%CI)ORPITT人群人群(N=592)62.0 56.2-67.558

24、.052.1-63.71.180.85-1.640.183可评估人群可评估人群*(N=526)72.2 66.2-77.663.1 57.1-68.91.521.05-2.190.017*可评估人群是指：完成可评估人群是指：完成3个周期的化疗和基线后至少一次的个周期的化疗和基线后至少一次的CT评估评估单侧单侧Fishers精确检验精确检验表表1 两组两组ORR的比较的比较27FIRE 3：研究设计及主要结果：研究设计及主要结果ORRFOLFIRI+ 西妥昔单抗西妥昔单抗(%) (95%CI)FOLFIRI+ 贝伐珠单抗贝伐珠单抗(%) (95%CI)ORPITT人群人群(N=592)62.0

25、56.2-67.558.052.1-63.71.180.85-1.640.183可评估人群可评估人群*(N=526)72.2 66.2-77.663.1 57.1-68.91.521.05-2.190.017*可评估人群是指：完成可评估人群是指：完成3个周期的化疗和基线后至少一次的个周期的化疗和基线后至少一次的CT评估评估单侧单侧Fishers精确检验精确检验表表1 两组两组ORR的比较的比较结论是否可基于可评估人群？结论是否可基于可评估人群？28优效性检验及非劣效性检验的区别优效性检验及非劣效性检验的区别lICH- E9规定：规定：l优效性研究的主要分析必须基于优效性研究的主要分析必须基于I

26、TT人群，人群，目的是为避免过高估计疗效；若基于目的是为避免过高估计疗效；若基于PP人人群（优选过的疗效估计人群）的评估，不群（优选过的疗效估计人群）的评估，不能客观的反映两组间的情况。能客观的反映两组间的情况。l若为非劣效性研究若为非劣效性研究 ，基于，基于ITT人群分析不人群分析不一定保守。一定保守。29FIRE 3：研究设计及主要结果：研究设计及主要结果剔除原因剔除原因西妥昔单抗组西妥昔单抗组 (n=42)贝伐珠单抗组贝伐珠单抗组 (n=24)早期死亡早期死亡14过敏反应过敏反应130其他原因其他原因2820 西妥昔单抗组被剔除的病例更多西妥昔单抗组被剔除的病例更多 (42 vs. 24

27、, P=0.026)。 因此，可评估分析集内的两组剔除不平衡，可能会导致因此，可评估分析集内的两组剔除不平衡，可能会导致基于该人群的疗效评估结果有偏倚。基于该人群的疗效评估结果有偏倚。表表2 两组剔除情况两组剔除情况30FIRE 3：研究设计及主要结果：研究设计及主要结果31Number at risk2972181116029929521411147182Number at risk1711287139206171127682691KRAS野生野生 ITT (N= 592)ASCO 2013事件数事件数n/N (%)中位值中位值(months)95% CIFOLFIRI +西妥昔单抗西妥昔单

28、抗158/297(53.2%)28.724.036.6 FOLFIRI +贝伐珠单抗贝伐珠单抗185/295(62.7%)25.022.727.6HR=0.77 (95% CI 0.620.96)P (log-rank)=0.017ECC 2013事件数事件数n/N (%)中位值中位值(months)95% CIFOLFIRI +西妥昔单抗西妥昔单抗91/171(53.2%)33.124.539.4FOLFIRI +贝伐珠单抗贝伐珠单抗110/171(64.3%)25.622.728.6HR=0.70 (95% CI 0.530.92)P (log-rank)=0.011RAS* 野生型野生型

29、 (N= 342)OS estimate1.00.750.2500.500122436486072Time (months)OS estimate1.00.2500.500122436486072Time (months)0.75HR与中位生存时间与中位生存时间l 中位生存时间：刚好有中位生存时间：刚好有50%的个体其存活期大于的个体其存活期大于该时间。该时间。l 相对危险度相对危险度(RR)/风险比风险比(HR)：风险函数之比。：风险函数之比。l 假定自变量假定自变量X的取值为的取值为0和和1时，赋值为时，赋值为1的个体的的个体的死亡风险比赋值为死亡风险比赋值为0的个体的的个体的RR倍。倍。

30、l 如果如果RR的可信区间包含的可信区间包含1，说明该自变量不会影，说明该自变量不会影响危险函数；如果大于响危险函数；如果大于1，则是危险因素；如果小，则是危险因素；如果小于于1，则是保护因素。，则是保护因素。32内内 容容 n主要终点和次要终点主要终点和次要终点肿瘤临床研究肿瘤临床研究n优效性试验与非劣效性试验优效性试验与非劣效性试验n亚组分析亚组分析n森林图森林图33亚组分析亚组分析3410080604020006121824303642OS (%)时间时间 (月月)HR=0.8895%CI: (0.735, 1.044)P=0.1416亚组分析亚组分析35OS (%)D+S-1 (n=209)：中位：中位13.9个月个月S-1 (n=216)：中位：中位11.0个月个月时间时间 (月月)HR=0.81095%CI=0.664-0.967P=0.0368D+S-1 (n=105)：中位：中位10.9个月个月S-1 (n=105)：中位：中位10.0个月个月A国国 (n=425)B国国 (n=210)PFS (%)时间时间 (月月)HR=0.90095%CI=0.675-1.200