（有机化学专业论文）新烟碱类杀虫剂烯啶虫胺、噻虫胺合成的研究.pdf

山东大学焉士论文 原创性声明和关于论文使用授权的说明 原刨性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立 进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含 任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出 重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责 任由本人承担。 , j r 论文作者签名：塞望皇日期：2 呈! z ：扩 f 论 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有 关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阗；本人授权山东大学可 以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印，缩印或其他 山东大学曩士论文 摘要 合成烟碱类杀虫剂是一类具有新型杂环化学结构的超高效杀虫剂，烯啶虫胺 是氯代吡啶类、噻虫胺是氯代噻唑类，它们分别是第一代和第二代新烟碱类杀虫 ；f ! ，这类新型杂环类杀虫剂已成为一个重要的杀虫剂品种系列 它们的结构是分别是： c 2 h ， c 卜伊野n _ i 意- c h 3 烯啶虫胺 c 论刚m 譬飓 噻虫胺 本文探索了烯啶虫胺和噻虫胺的合成途径以及相关中间体的制备方法论文 首先介绍了新烟碱类杀虫剂的发展及其杀虫机理，提出了开发新烟碱类杀虫剂的 必要性和可行性。我们所傲的主要工作是在国外专利的基础上，对烯啶虫胺和噻 虫胺的合成路线、合成方法及实验方法进行了较深入的研究 一，烯啶虫胺的合成 1 ) 首先由二硫化碳、硝基甲烷和硫酸二甲酯反应制得i , i 二甲硫基一2 硝基乙烯 后，分两步( 1 ) 与由2 _ 氯5 氯甲基吡啶和乙胺反应得到n - ( 6 一氯- 3 - 毗啶) 甲基一 n - 乙胺；( 2 ) 与甲胺反应两步反应脱去两个c h 3 s h 分子，得到产物 2 ) 由偏二氯乙烯与盐酸，硝酸的混酸反应制得i , i ，1 三氯2 硝基乙烷与n _ ( 6 - 氯门一吡啶) 甲基一n - 乙胺和甲胺在乙腈中反应一步得到产物 山东大学磺士论文 二、噻虫胺的合成 根据文献报道，本文设计出以n - 甲基一n 一硝基胍与2 一氯一5 一氯甲基噻唑直 接进行亲核取代反应得到产物首先，以硝酸胍为初始原料，脱水得到硝基胍， 硝基胍在与甲胺作用制得n - e p 基n 一硝基胍采用l ，3 一二氯丙烯法可得2 一氯 一5 一氯甲基噻唑最后，n - 甲基- n 7 一硝基胍与2 一氯- 5 - 氯甲基囔唑在d 娅溶剂中 反应得到产物 我们成功合成了烯啶虫胺和噻虫胺及其主要中间体，并且在提高合成产率、 降低成本及优化反应条件等方面进行了大量研究改进，取得一些成果 关键词新烟碱类杀虫剂烯啶虫胺 噻虫胺 2 一氯一5 一氯甲基吡啶 2 一氯- 5 - 氯甲基噻唑 山东大学硬士论文 s t u d yo rs y n t h e s i so fn e o n i c o f l n o i d sn i t e n p y r a ma n dc l o t h i n n i d i n c l a s s i c a ln i c o t i n o i d sh a v eb e e nu s e df o ri n s e c tf o rm a n yy e a r s n i t e n p y r a m a n dc l o t h i a n i d i na 球c a l l e dn e o n i c o t i n o i d s n i t e n p y r a mi sa f i r s t - g e n e r a t i o na n d c l o t h i a n i d i ni sa s e c o n d g e n e r a t i o n t h ed e v e l o p m e n to fn e o n i c o t i n o i d p e s t i c i d e sa n ds y u t h e s i sm e t h o d so fn i t e n p y r a ma n dc l o t h i a n i d i nw e r er e v i e w e d t h e i rf o r m u l a s ： c 伊h f n _ i 嚣佣3 c 2 h 5 n i t e n p y r a m c l o t h i a n i d i n 硼1 i st h e s i sf o c u s e so nt h es y n t h e s i so ft w om a i nn o v e l h i g h - e f f i c i e n t p e s t i c i d e s w bh a v ee x p l o r e da n ds t u d i e dt h es y n t h e s i so fn i t e n p y r a ma n d c l o t h i a n i d i nw i t hs e v e r a lk n i d so fm e t h o d si nt h ep a p e o nt h ep a t e n t s ，w e d e s i g n e da n ds y n t h e s i z e dn e o n i c o t i n o i d sa n dm a i ni n t e r m e d i a t ep r o d u c t s i t c o n t a i n st h ef o n o w i n gt w op a r t s p a r to u e - 1 1 把s y n t h e s i so fn i t e n p y r a m 1 ) f i r s t , 1 1 - d i m e t h y l t h i o - 2 - n i t r o - c 吱h a n ei so b t a i n e df r o mt h er e a c t i o l lo f c a r b o n d i s u l f i d e , n i t r o m e t h a n e a n d d i m e t h y l s u l f a t e t h e n n - e t h y l - 2 - c h l o r o - 5 p y r i d i n - m e t h y l a m i n ei s o b t a i n e df r o mt h er e a c t i o no f 2 - c m o r o - 5 - c h l o r o m e t h y l p y r i d i n f i n a l l y , a m i n o l y s i so fl ，1 - d i m e t h y l t h i o - 2 - n i t r o - e t h a n eb yn - e t h y l - 2 - c l d o r o - 5 p y r i d i n - m e t h y l a m i n ea n dm e t h y l a m i n e r e s p e c t i v e l ymr e f l u x i n gg a v em t e n p y r a n l 2 )l ，l ，1 - t r i c h l o r o - 2 - n i t r o - e t h a n ei so b t a i n e df r o ml ，1 - - d i c h l o r o - e t h e n ea n d m i x t u r ew i t hc m o r h y d r i ca c i da n dn i t r ca c i d 卫坞n i t e n p y r a mi sp r e p a r e df r o m l ，1 ，1 - t r i c h l o r o - 2 - n i t r o - e t h a n ea n ds e t h y l - 2 - c h l o r o - 5 0 p y r i d i n - m e t h y l a m i n ew i t hs o d i u mc a r b o n a t e p a r tt w o s y n t h s i so fc l o t h l a n i d i n i nt h eb e g i n n i n g , g u a n i d i n en i t r a t ew a sa d d e dt os u l f u r i ca c i dt og i v e n i t r o g u a n i d i n e i nt h ea i k 妇s o l u t i o nn i u - o g u a n i d i n ew i t hm e t h y l a m i n eg i v e n - m e t h y l - n - n i t r o g u a n i d i n e t h e n2 - c h l o r o - 5 - c h l o r o m e t h y l t h i a z o l ei so b t a i n e d b yt h e1 , 3 - d i c h l o r o p r o p e n em e t h o d f i n a l l y , c l o t h i a n i d i ni sp r e p a r e df r o mt h e r e a c t i o no f n ：m e t h y l - n n r r o g u a n i d i n ea n d2 - c h l o r o - 5 - c h l o r o m e t h y l t h i a z o l ei n t h e d m e w eh a v es y n t h c s i s z c dt h en i t e n p y r a m ，t h ec l o t h i a n i d i na n dt h e i r i n t e r m e d i a t e ss u c c e s s f u l l y r o u t e so ft h es y n t h e s i sf o rt i t l ec o m p o u n d sa n d 3 山东大学磺士论文 m a i ni n t e r m e d i a t e sh a v ei m p r o v e dt h ey i e l d , a tt h es a m et i m er e d u c e dt oc o s t k e y w o r d s： n e o n i c o t i n o i d s ； n i t e n p y r a m ； c l o t h i a n i d i n ； 2 - c h l o r o - 5 - c h l o r o m e t h y l p y r i d i n ；2 一c h l o r o - 5 - c h l o r o m e t h y l t h i a z o l e 符号说明 英文缩略写英文全文 中文 h a ( h m 2 ) h e c t a r e公顷 l c s o c o n c e n t r a t i o nr e q u i r e dt ok i l l致死中浓度( 杀死5 0 5 0 o ft e s to r g a n i s m试验生物所需的浓度) l c c o n c e n t r a t i o nr e q u i r e dt ok i l l杀死9 0 试验生物所需 9 0 o ft e s to r g a n i s m的浓度 l d s o d o s er e q u i r e dt ok i l l5 0 o f致死中剂量( 杀死5 0 t e s to r g a n i s m试验生物所需的剂量) c d s o m e d i a nc o n v u l s a n td o s e so f半数致惊厥剂量 t e s to r g a n i s m a d i a c c e p t a b l ed a i l yi n t a k e 每日允许摄入量 a 1 a c t i v ei n g r e d i e n t有效成分 n o e l 1 1 0o b s e r v e de f f e c tl e v e l无作用量 山东大学磺士论文 第一章前言 农药的概念，特别是杀虫剂的概念，近来已经发生了深刻的变化，理想的杀 虫剂应是“生物合理杀虫剂”( b i o r a t i o n a li n s e c t i c i d e s ) ，即对害虫高效，对 环境，对非靶标生物安全的杀虫剂“1 。 烟碱类杀虫剂的合成研究开发，是继拟除虫菊酯以来杀虫剂合成史上的又一 重大突破烟碱类杀虫剂是以天然烟碱为模型，经过结构改进而发现的性能优异 的化学杀虫剂，并具有与天然烟碱相同的作用方式，即作用于烟碱乙酰胆体。近 十几年来，世界各大化学公司杀虫剂研究开发的焦点已经发生了重大变化。农药 科学家们发现了一大批结构新颖，作用机理独特，高效、低毒、低残留的杀虫剂。 本文研究的新烟碱类杀虫剂便是其中之一，这类杀虫剂具有广谱、高效、高选择 性、高安全性的特点，作用方式有触杀、胃毒和内吸活性，能用于土壤、叶面和 种子的处理“删“旧。由于其作用的靶标和传统的有机氯、有机磷酸酯、氨基甲 酸酯、拟除虫菊酯类杀虫剂的靶标不同，所以，新烟碱类杀虫剂对许多抗性害虫 表现出良好的活性。另外，这类杀虫剂还具有较长的残效期，使其药效更加可观。 同时，在施放到田问之后，对蜜蜂、鸟类、鱼类及害虫天敌比较安全，表现出很 好的环境友好性。我们可以预见新烟碱类杀虫剂将有良好的发展前景m 1 l1 新烟碱类杀虫剂发展历程州 新烟碱类杀虫剂是以天然杀虫剂烟碱( 1 ) 为先导体，通过结构不断修饰而 来的天然烟碱是存在于烟叶中的一种生物碱，俗称尼古丁它的化学名为3 一 ( 卜甲基一2 一吡咯啉基) 吡啶天然烟碱杀虫剂最大的优点是具有杀虫兼杀卵的 山东大学硕士论文 作用，而且它是非残留天然生物碱。它具有触杀、胃毒、熏蒸三种作用方式，可 以根据不同对象采取多种使用方式。但它有毒性高( c d s o = 5 0 - 6 0 m g k g ) 和用量大 的缺点，尤其是经皮毒性过高( c d 。= 5 0 m g k g ) ，这些缺点严重影响了它的应用。 1 9 7 2 年，壳牌( s h e l l ) 的研究人员报道了一些具有杀虫活性的硝基亚甲基 杂环化合物，继而发现了n i t h i a z i n e ( 2 ) 。由于其在田问不稳定，这种化合物没 有商品化。但是，它新颖的结果和独特的杀虫机理引起了人们的关注。 1 9 7 9 年，拜尔公司的研究人员开始以这种结构作为先导，进行优化。通过 将n i t h i a z i n e 的氢化噻嗪环换成其他的杂环，并在杂环上引入取代基，他们发 现p 氯苄基一2 一硝基亚甲基咪唑烷( 3 ) ，它的活性基本上与先导化合物相当。 l c h 3 q c 尝口l 23 又经过两年的构效关系研究，以吡啶甲基取代苄基得到化合物( 4 ) ，活性得 到了明显的提高。然后，通过在杂环上引入4 - 氯- 3 - n l t 啶甲基的方法合成了化合 物( 5 ) 使活性提高了1 0 0 倍，通过进一步交换官能团和咪唑环上的杂原子，并 导入卤素取代的芳香杂环代替吡啶环，合成了各种具有特有的生物模型和有利的 物理化学性质的潜在的杀虫剂由于这种化合物的结构及其作用靶标和烟碱类 似，人们把这类化合物叫做新烟碱类杀虫荆。终于，从合成的5 0 0 多个缓和物种 发现具有优异生物活性的化合物i m i d a c l o p r i d ( 吡虫啉1 吲删) ( 6 ) ，拜尔公司 山东大学磺士论文 于1 9 9 1 年将其推向市场，获得极大成功，1 9 9 8 年吡虫啉在世界市场上的销售额 达7 亿美元 却c h n 吨o q嚎口q婶啦伞12n n 0 2 c 删仉 。 4 56 i m i d a c l o p r i d ( 吡虫啉) 从此以后，武田公司开发的n i t e n p y r a m ( 烯啶虫胺) ( t i 一3 0 4 ) ( 7 ) 和曹达公 司开发的a c e t a m i p r i d ( 啶虫脒) ( n i - 2 5 ) ( 8 ) 分别与1 9 9 5 、1 9 9 6 年进入市场嘲。 c q _ c 野舯i 意跚3 e 2 h 5 7 n i t e n p y r a m ( 烯啶虫胺) a c e t a m i p r i d ( 啶虫脒) 在这一阶段的研究中，氯吡啶甲基活化基团的发现具有重大意义，甚至可以 说开创了超高效杀虫剂的新纪元嘲。这一基团的导入不仅扩大了杀虫谱，更为重 要的是提高了杀虫活性在农药的构效关系研究中，这种是化合物活性提高几百 倍的结构优化堪称经典之作。但这也曾经让一些研究人员进入一个误区比如， 日本东京农业大学的福泽等人认为新烟碱类杀虫剂的活性离不开吡啶环。后来的 研究表明，吡啶环并不是这类杀虫剂必需的 1 9 9 8 年的英国布莱顿植物保护会议上，有诺华公司发布的t h i a m e t h o x a m ( 噻 hc n c 3 c o n h c n 8 h c p - | c 山东大学硕士论文 虫嗪) ( 9 ) 和三井化学公司发布的d i n o f u r a n ( 呋虫胺) o 盯1 - 4 4 6 ) ( 1 0 ) 被认为 是第二代新烟碱类杀虫剂，开辟了新烟碱类杀虫剂的新纪元。这是由于它们分别 以2 一氯噻唑环和呋哺环代替了毗啶环，并且对眯唑环进行了改进。这两个杀虫 剂品种的发现说明吡啶环不是不可替代的，同时也说明了可以用其它的环或者开 环来代替咪唑环 岔一n h - f m - - n ：h _ c h 3 l o t h i a m e t h o x a m ( 噻虫嗪) d i n o f u r a n ( 呋虫胺) 新烟碱类杀虫剂已成为全球各大农药公司的研究开发的重点。以下从官能团 的角度来对已商品化和正在开发的此类杀虫剂进行简要的介绍。 具有6 一氯- 3 一吡啶甲基取代基的杀虫剂包括；i m i d a c l o p r i d ( 6 ) 、 n i t e n p r a m ( 7 ) 、 c e t i m i p r i d ( 8 ) 、t h i a c l o p r i d ( 1 1 ) 。 噻虫啉( t h i a c l o p r i d ) ，拜耳公司于2 0 0 0 年布莱顿会议上公布，对刺吸口器 类害虫有高效，其用量为4 8 - 1 8 0 9 l m 2 化学名为( 2 z ) 一3 一e ( o 一氯_ 3 吡啶基) 甲基 一l ，3 一噻唑啉一2 一基叉氰胺，商品名为c a l y p s o ，于2 0 0 0 - 2 0 0 3 年进入美国、 欧洲、日本和巴西市场州删m 1 。它的结构用噻唑烷环取代了咪唑环，并且用氰基 取代了硝基砑 黑p n v 9 i c o n - c h 至p g h 至l 1 l l 噻虫啉( t h i a c l o p r i d ) 吡虫啉( i m i d a c l o p r i d ) ，是拜耳公司1 9 9 1 年推向市场，对刺吸口器类和部分 咀嚼口器类害虫高效。对黑尾叶蝉的l c 。小于0 3 2 p p m 。 具有5 一氯- 2 - 噻唑甲基取代基的杀虫剂包括；c l o t h i a n i d i n ( 1 2 ) 、 t h i a m e t h o x i a m ( 9 ) 删m m 8 。 c l o t h i a n i d i n ( 噻虫胺) ( t i - 4 3 5 ) ( 1 2 ) 是武田公司继n i t e n p y r a m 之后发现 的又一个新烟碱类杀虫剂，它的结构上的变换没有重大突破，但是充分借鉴吡虫 啉及n i t e n p y r a m 研究过程中基团变换其活性与吡虫啉相当用于水稻、蔬菜 及果园的虫害防治。 c k 炒s c 叫肛紫如 1 2 c l o t h i a n i d i n ( 噻虫胺) t h i a m e t h o x 盟( c g a 2 9 3 3 4 3 ) ( 9 ) 是诺华公司在1 9 9 8 年布莱顿会议上公布的， 被誉为第二代新烟碱类杀虫剂的代表诺华公司从1 9 8 5 年就开始对新烟碱类杀 虫剂的研究，他们发现，6 - 氯- 3 - 吡啶甲基取代的2 一硝基亚甲基一l ，3 ，5 一恶二嗪 烷衍生物较2 硝基亚甲基一l ，3 ，5 - - - - 嗪衍生物有更好的活性，基本与吡虫啉相当 当他们用5 一氯- 2 一噻唑甲基代替6 一氯一3 一吡啶甲基时，发现对咀嚼式口器害虫表 现出更好的活性。于是他们将这两个药效基团结合在一起。通过对药效基团的研 山东大学顽士沦文 究发现，在l ，3 ，5 一恶二嗪烷的另一个氮原子上引入一个甲基能够显著地提高对 刺吸式口器害虫的活性在这些研究的基础上，他们于1 9 9 1 年发现了 t h i a m e t h o x a m 。该杀虫剂于1 9 9 8 年进入市场，用于叶面和土壤处理的商品名为 a c r a r a ，用于种子处理的商品名为c r u i s e r 。 d i n o f u r a n ( m t i - 4 4 6 ) ( 1 0 ) 是具有3 一四氢呋喃甲基取代基的杀虫剂，它是由 三井公司研究成功于1 9 9 8 年布莱顿会议上公布。用量为l o o 一2 0 0 9 h m 2 。它的结 构中既没有吡啶环也没有噻唑环，这一点充分的说明了杂环取代基不一定要含有 氮原子，也不一定必须具有芳香性。d i n o f u r a n 的出现开辟了新烟碱类杀虫剂研 究的新领域。 新烟碱类杀虫剂的发展历程如下图1 - 1 所示。 c h n 0 2 。【= n h ，s ，0 。c i u 鹰一蕊善h n 0 2 c 1 - 4 函，- - 听肿2 h 5 意c 地c 诊c 旷一c m - - n ：h - - n h 一，函听肿誉吗舻盱一n 毗吖码 c 诊时莎。 图卜i 新烟碱类杀虫剂的发展历程 山东大学硕士论文 1 2 新烟碱类杀虫剂的分类及其作用机理。m 4 从化学结构上看，目前已开发或正在开发的烟碱类杀虫剂可从结构分为硝 基瓤类、硝基亚甲基类及吡啶( 噻唑) 甲胺类，亦可分为氯代吡啶、氯代噻唑及 其他杂环衍生物等从开发的先后分，第一代新烟碱类杀虫剂主要是氯化烟碱化 合物，如：烯啶虫胺；第二代新烟碱类杀虫剂包括氯代噻唑烟碱化合物和新烟碱 类开发化合物如：噻虫胺。 从结构上分类，主要介绍前两类中的烯啶虫胺和噻虫胺 ( 1 ) 氯代吡啶类：吡虫啉( i m i d a c l o p r i d ) 、烯啶虫胺( n i t e n p y r a m ) 、吡虫清 ( a c e t a m i p r i d ) 和噻虫啉( t h i a c l o p r i d ) 等。比较这4 个吡啶类化合物，从化 学结构上我们不难看出，烯啶虫胺和吡虫清实际上是将吡虫啉的咪唑烷结构部分 作开环处理，再经结构优化的结果。这种开环优化已成为农药研究开发过程中重 要的结构改进方法之一 烯啶虫胺对水稻叶蝉及飞虱、温室蚜虫、粉虱及条虫等高效，具有高效、 低毒、内吸、无交互抗性等4 大特点，是优良的半翅目害虫防治药剂。农用产品 的商品名主要有b e s t g u a r d 诺华公司将烯啶虫胺开发用于猫狗等宠物的跳蚤的 防治，商品名为c a p s t a r 。这是一种作用非常迅速的片剂，可供宠物服用，口服 后3 0 r a i n 便可见效，一次服用，2 4 h 后的有效率达9 5 - 1 0 0 其有效成分烯啶虫 胺能迅速排出体外，增加了安全性，并减少产生抗性的可能性该产品十分安全， ， 已在美国、瑞士和英国上市销售。 ( 2 ) 氯代噻唑类：噻虫嗪( t h i a m e t h o x a m ) 、噻虫胺( c l o t h l a n i d i n ) 和a k d - 1 0 2 2 等属于氯代噻唑类型烟碱类杀虫剂。 噻虫胺与烯啶虫胺相比，其分子结构主要差别是：一是氯代噻唑基团代替 t , t t 啶基团；二是硝基亚胺基结构取代了硝基亚甲基部分。这些结构上的变化， 虽然没有重大突破，但充分借鉴并运用了吡虫啉及其它产品研究过程中的基团交 换。据报道，噻虫胺的活性可与吡虫啉相比，是广谱内吸杀虫剂，即可用于茎叶 处理，也可用于土壤、种子处理。1 9 9 7 - 1 9 9 8 年进行田间试验，用于水稻、蔬菜、 果园、茶叶及其它作物，商品名为：d a n t o t s u 。 新烟碱类杀虫剂的高活性、高选择性，特别是对抗性害虫的高活性引起了农 药化学家们的极大兴趣他们对该类杀虫剂的作用机理进行了大量深入的研究， 提出了一些模型，为新杀虫剂的创新和研制提供了理论指导。 这类杀虫剂作用于神经肽的乙酰胆碱受体，与烟碱的作用机制相同，但对 哺乳动物的毒性大大降低。日本东京农业大学的福泽教授等以广泛存在于昆虫中 枢神经系统的烟碱乙酰胆碱受体的亲和作用为活性指标，对烟碱类杀虫剂和新烟 碱类杀虫剂的第一个品种吡虫啉( 6 ) 的构效关系进行了讨论。认为：杀虫活性 高的烟碱类化合物其分子内必须有吡啶环和昆虫体内能大部分离子化的碱性非 毗啶氮原子。这是因为吡啶环上的氮原子与n a c h r 形成氢键，非吡啶环上氮原子 在离子化后与n a c h r 的负电中心连接( 图l _ 2 模型a ) 。在对吡虫啉和烟碱类杀 虫剂的相关性进行研究后，福泽认为，吡啶环对新烟碱类杀虫剂来说同样是必不 可少的。因为吡啶环上的氮原子与n a c h r 形成氢键，同时非吡啶氮原子出于强吸 电子基的作用带有部分正电荷而与n a c h r 负电中心结合“1 叫( 模型b ) 。 山东大学磺士论文 a b 三xf兰：n0 寻 厂七二i j - - 1 图1 屯新烟碱类杀虫剂的底物受体作用模型 然后，t h i a m e t h o x a m ( 9 ) 的高活性证明吡啶环不是必不可少的。福泽的模 型并不能解释没有杂环取代基的n i t h i a z i n e ( 2 ) 具有生物活性的现象。 d i n o f u r a n ( 1 0 ) 的出现则彻底地推翻了模型b ，因为在它的结构中的四氢呋喃环 既不是芳香环也不含氮原子。 这样研究人员提出了另一种模型阻“。在此模型中强吸电子基团，如：硝基 氧原子或氰基氮原子与n a c h r 形成氢键，非吡啶氮原子由于带部分正电荷而与 n a c h r 的负电中心结合。杂环取代基并不是连接生态位的基本部件，而是通过与 受体部分中相邻的其他基团的相互作用来改善分子在连接区域的拟合作用( 模型 c ) 。这个模型较合理的解释了模型b 不能解释的现象 烟碱类杀虫剂对哺乳动物具有很高的毒性，其原因是结构里的非毗啶氮原子 在生物体内容易离子化，从而与哺乳动物中枢神经系统的n a c h r 发生强烈作用， 导致毒性。而离子化的分子在害虫体内却不易到达靶标作用部位，以致活性较低。 新烟碱类杀虫剂在保持高活性的同时又具有高选择性。这是因为，新烟碱类化合 物的结构中，非吡啶氮原子上连有强吸电子基团，使氮原子带有部分正电荷不易 离子子化，以致药物分子在昆虫体内容易达到活性部位，而带部分正电荷的氮原 子又不易和哺乳动物的n a c h r 结合 1 3 本文的研究工作 新烟碱杀虫剂的迅速发展将成为继有机磷、氨基甲酸酯和拟除虫菊酯类杀 虫剂之后的第四大类杀虫剂。这类杀虫剂不仅高效广谱、应用范围宽，而且对人 类、动物及环境生物安全，符合新一代杀虫剂的发展要求。估计在将来的市场上 会逐渐取代现有的高度品种，占据较大的市场分额。有关它们的文献报道，大多 是一些相关的专利，并没有完整的合成路线及方法。 本文对烯啶虫胺和噻虫胺以及它们主要中间体合成路线和方法进行探讨， 优化反应条件。 1 ) 设计出三条合成烯啶虫胺的路线，对其中的两条进行实验研究，得到烯啶虫 胺，同时制备出两条合成路线所需的主要中间体化合物。 2 ) 通过对相关文献的研究，制定出简便实用合成噻虫胺方法，得到噻虫胺，并 制备主要中间体化合物 3 ) 通过对所进行合成制备实验的讨论，得到最佳反应条件。 山东大学硕士论文 c 卜p 川h f 虹e 嚣伽3 e 2 h 5 q h 5 n _ c c h n o z i i 忸c h 3 第一种合成路线i a 矿舢羽5 + c h 3 s ：n o j! 墨! ! 望 c h 3 s a c h 3 n h 2 a q h 5 旷扩譬舯2 q h 5 n c - - c h n o ， i n h c h 3 c ，啪q 如怕c c n 舱+ c n ，船2 k 2 c 0 3 c h 3 n h 2 b 二步合成法 1 8 2 0 c i 2 h 5 i c 。野肝霉0 2 n a 2 c 0 3 2 7 e l c 2 h 5 i 一。 计f 洲0 2 s 2 珏5 坠一野卜眦-chh，n3 0 2 - t ca 丫 2 1 2 第三种合成路线：以2 一氯- 5 - 氨甲基吡啶为起始原料。 山东大学硕士 色文 c h j c h o 竺墨! 丝兰型兰! c b c c h 2 n 0 c h 3 c n n 8 h 4 p h m c c 2 h 5 。盱卜l = 0 2 。a c 。h 。2 ，n h c 2 h 5 从文献来看，第三种合成路线的步骤较繁琐，产率不高。从原料上看，2 一 氯一5 一氨甲基吡啶比2 一氯- 5 - 氯甲基毗啶不易得，且合成产物时的反应条件要求 也较高，不适合用于实际合成生产所以，我们主要对以2 一氯一5 一氯甲基吡啶为 起始原料的第一种合成路线和第二种合成路线进行合成研究。 2 2 实验部分 2 2 1 仪器和试剂 f x - 9 0 q 、2 0 0 核磁共振仪( t 惦内标) ；z f q - 9 7 1 旋转蒸发仪；x t 4 型显微熔 点仪( 温度未校正) ；有机制备仪等。 偏二氯乙烯 浓盐酸 浓硫酸 氢氧化钠 氢氧化钾 氨水 硝酸胍 9 9 5 a r a r 工业品 a r c p a r p a c k e di ns w i t z e r l a n d 上海化学试剂公司 上海化学试剂公司 山东莱阳精细化工厂 上海试剂四厂 济南试剂一厂 济南试剂总厂 无水硫酸钠 a r d m fa r 乙腈a r 乙胺r 氯化亚砜 a r 亚硝酸钠a r 碳酸酸钠 a r 甲苯a r 硝酸 a r 无水乙醇 a r 二氯甲烷 a r 9 5 乙醇工业品 丙酮 c p 氯仿 a r 乙酸乙酯 a r 冰醋酸 c p 2 一氯烟酸工业品 2 一氯一5 一氯甲基吡啶工业品 乙醚r t l c 薄层分析6 f - 2 5 4 硅胶板 北京东方精细化工厂 天津化学试剂一厂 徐州试剂总厂 上海试剂四厂 华东师范大学化工厂 中国医药上海化学试剂公司 中国医药上海化学试剂公司 北京东方精细化工厂 济南试剂总厂 上海试剂四厂 上海试剂四厂 济南酒精总厂 单县有机化工厂 上海试剂四厂 上海试剂四厂 淄博大得精细化工研究所 北京东方精细化工厂 李吉海老师实验室提供 天津化学试剂一厂 青岛海洋化工厂 山东大学硕士论文 宰2 - 氯- 5 - 氯甲基吡啶提纯：将深棕色的工业品2 一氯一5 一氯甲基吡啶用乙腈作溶 剂，进行重结晶提纯处理，得黄色晶体，供合成实验用 2 2 2 中间体的合成“到 中闻体的合成在农药合成中往往起着关键作用，只有得到品质高、价格低的 中间体，才能使生产的农药更加适应激烈的市场竞争。 2 2 2 1n - ( 6 一氯一3 一吡啶) 甲基一n - 乙胺的制备： c 2 h s n h 2 c h 3 c n c 剐眦鹄 在1 0 0 m l - - - 1 2 烧瓶加入2 2 5 m 1 6 5 乙胺水溶液，把8 9 提纯后的工业品2 一氯 - 5 - 氯甲基毗啶溶于2 5 m l 乙腈中倒入滴液漏斗，然后在室湿下，将2 一氯- 5 一氯甲 基吡啶的乙腈溶液在良好搅拌下慢慢滴加到烧瓶中的乙胺水溶液中，1 5 m i n 滴完， 反应2 h 于7 5 8 衄h g 蒸除挥发性物质，将浓缩物倒入5 0 m l 蒸馏水+ 5 0 m 二氯 甲烷中，分出有机层，水层用1 0 0 m l 二氯甲烷分两次进行萃取，合并有机层，用 饱和食盐水洗两次，无水硫酸镁干燥，再减压蒸馏，蒸出溶剂，得到黄色液体为 产品，经气相色谱分析含量大于9 0 9 6 ，产量8 8 9 ，产率8 6 。1 册氓图见附图1 h n m r ( c d c l 3 ，9 0 m h z ) ：6p p m1 0 6 ( 嵋h _ ! k ) ，1 1 3 ( s ，垒珏甄2 6 0 ( q , 呼h 参，3 7 1 0 ，c h 2 - p y r i d i n e ) ，7 2 4 ( d ，l 国，7 5 7 ( r i d ，i h ) ，8 2 3 ( d ，l 田 2 2 2 2 1 。卜二甲硫基一2 一硝基乙烯的制备： c h 3 n o ，+ c s ， 一 _ - k o h c 2 h 5 0 h k s 、一n 0 2 k s 7 一 ( c h 3 ) 2 s 0 4c h 3 s _ n 0 2 c h 3 s 山东大学磺士论文 在2 0 0 m l 三口烧瓶先加入8 m l ( 0 1 4 8 m 0 1 ) 硝基甲烷和1 3 5 m l ( 0 2 2 4 m o i ) 二硫化碳，将1 8 9 氢氧化钾( o 3 2 m 0 1 ) 溶于7 5 m l 无水乙醇中，倒入滴液漏斗， 在良好搅拌情况下，控制反应温度在3 2 - 3 5 c ，1 5 h 滴加完氢氧化钾的乙醇溶液， 再反应l h 。冰水浴冷却，有黄色固体析出，抽滤，用1 2 0 = 1 无水乙醇洗涤固体。 黄色固体溶于6 0 = 1 水中，加入3 0 0 = 1 9 5 7 _ _ , 醇，冰水浴冷却，放置过夜，有沉淀。 抽滤后，直接将固体溶于1 2 0 = 1 水中，加入1 0 0 = 1 9 5 乙醇，滴加2 0 1 硫酸二甲 酯，搅拌，保持反应温度在1 5 ，l o m i n 滴加完毕，反应4 h ，析出固体，抽滤 的黄色固体，为粗产品9 9 ，产率约9 5 。用丙酮重结晶提纯，( 租产品在热丙酮 的溶解度是4 8 1 0 = 1 ) 得黄色晶体，即产品1 ，卜二甲硫基- 2 一硝基乙烯 lp 1 2 3 - 1 2 5 c ( 文献1 2 5 - 1 2 6 c ) 。删胍图见附图2 1 h n m r ( c d c l 3 , 9 0 m h z ) ：6p l o m2 a 7 ( s ，班x 2 ) ，7 o o ( s ，= 毋 2 2 2 3 l ，1 ，卜三氯屯一硝基乙烷的制备： c 1 2 c 2 c h 2 + h n 0 3 + h c i c 1 3 c c h 2 n 0 2 在1 0 0 = 1 三口烧瓶中，加入3 6 盐酸3 3 7 m l 、6 8 硝酸2 4 8 m l ，用恒温水浴 保持烧瓶内混合液温度在2 5 - 3 0 c ，搅拌，滴加偏二氯乙烯2 3 2 m l ，1 5 h 滴完， 再保温反应3 0 = i n 反应结束，分出有机层，用饱和碳酸钠溶液中和有机层中的 过量酸后，用1 2 0 = 1 乙醚分2 - 3 次萃取产物，水洗，用无水硫酸镁干燥，减压蒸 馏，除去乙醚，得蓝色油状液体，产量4 0 9 ，产率7 6 5 。b 1 3 8 1 - 8 3 5 c 2 4 峨( 文 献值b p 8 2 5 - 8 4 c 2 4 = h g ) 2 2 3烯啶虫胺的合成 山东大学磺士论文 2 2 3 i 第一种合成路线 将8 2 9 ( 0 0 5 , 0 1 ) l ，卜二甲硫基一2 一硝基乙烯溶解在5 0 m l 乙醇中，加入 l o o m l 烧瓶，再将4 3 9 ( o 0 2 5 m o i ) 争( 6 一氯- 3 - 毗啶) 甲基n - 乙胺溶解在3 0 = 1 乙醇中滴加入烧瓶，回流，用3 0 r a i n 滴完，反应3 h ，直至反应颜色变深，停止加 热反应液冷却到室温，减压浓缩( 5 0 c l o m m h g ) ，得针状晶体用5 0 m l 乙醇 将晶体溶解，搅拌下保持反应液温度在5 0 - 6 0 c ，滴加3 0 7 , 胺溶液l o g ( o i m o i ) ， 3 0 r a i n 滴完，保温反应1 5 h ，减压浓缩反应液体积一半，冷却后，白色沉淀即为 褪产品，抽滤，用4 0 = i 乙醇洗涤，最后得产品4 3 9 ，收率6 4 。札p 8 1 5 - 8 3 1 啪恹图见附图3 1 h n m r ( c d c l 3 3 0 m h z ) ：6 咖2 0 1 ( t ，c h 魍! ) ， 3 8 6 ( d ，n h ：l 劲，3 9 2 ( q ，鲫h 痧5 8 1 ( s 。c h 2 - p y f i d i n e ) ，7 2 5 ( s , = c h n o d ， 8 2 0 ( d ，l h ) t 8 3 5 ( d ，1 h ) ，9 1 0 ( d ，l h ) ，l o - 5 7 ( b r , 幽 2 2 3 2 第二种合成路线 将2 8 9 l 。1 ，卜三氯一2 一硝基乙烷溶于4 0 m l 乙腈，置入在l o o m l 三口烧瓶中， 开动搅拌器，加入2 8 9k d 。粉末，作为h c l 的吸收剂，室温( 2 0 以下) 下搅 拌3 0 r a i n 用冰水浴将反应液冷却至5 7 后，往烧瓶中滴加用4 m l 乙腈稀释的 2 7 9n - ( 6 一氯- 3 - 吡啶) 甲基一n - 乙胺乙腈溶液，搅拌反应4 5 m i n ，加入2 2 9k 2 c 0 3 ， 随后加1 6 9 4 0 甲胺的醇溶液，保持反应控制在1 8 - 2 0 。c ，反应1 h 把过滤反应 液得的滤液，减压浓缩，剩余物过硅胶柱，提纯，用氯仿7 , 醇( 8 5 1 5 ) 液洗 脱，得浅黄色晶体2 6 9 ，产率6 l 既札p 8 1 8 3 c 。 山东大学磺士论文 2 3 结果与讨论 2 3 i 影响n - ( 6 一氯- 3 - 吡啶) 甲基一n _ 乙胺合成的因素 在合成n _ ( 6 - 氮一3 一吡啶) 甲基一n - 乙胺的反应中，2 一氯一5 - 氯甲基吡啶分子 中与亚甲基相连的氯具有较高的活性，易进行亲核取代反应，这是因为，它进行 反应时，易于离解成较稳定。p 一正碳离子考察原料摩尔比、反应温 度、反应时间及使用不同溶剂对产率的影响，实验结果见下表2 - 1 表2 - 1 各种因素对n - ( 6 一氯一3 一吡啶) 甲基一卅乙胺产率的影响 2 3 i 1 原料摩尔比对产率的影响 从图2 - 1 可见：n 一( 6 一氯一3 一毗啶) 甲基一n 乙胺的收率随着原料摩尔比( 乙 胺：2 一氯- 5 - 氯甲基毗啶) 的增加而增大，当原料摩尔比为4 5 ：1 时，收率最高 实验选择合适的原料比为乙胺：2 一氯一5 一氯甲基吡啶) = 4 5 ：l 。 这是因为： 图2 - 1 原料比对收率的影响 c h 2 c l n 比一c 唧叩5 + h c l+ c 2 h 5 n h 2 一人一 + c 2 h 5 n i - 1 2 + h c l 【c 2 h 5 旭】c l - 适当过量的乙胺的存在，有利于反应的进行过量的乙胺作为反应过程的缚 酸剂，随着乙胺量的增加，缚酸的效果越好，反应容易进行，产物收率比较高。 但当乙胺过量太多，起不到明显的缚酸效果，产物的收率变化不明显，易生成其 它副产物 2 3 i 2 反应温度对产率的影响 ” n 主i 差 山东大学磺士论文 2 1 s：d o3 5 i e m p e t a h a r e ( ? ) 图2 - 2 反应温度对收率的影响 从图2 - 2 可以看出：随反应温度的升高，产物的收率却呈下降趋势特别是 反应温度大予3 0 c 时，产率下降较明显。因此，反应温度控制在2 5 - 3 0 ( 3 为最佳。 由于反应是亲核取代反应，乙胺的p l = 3 4 7 碱性较强，亲核反应较容易进行 辑别是乙胺的沸点较低，易于挥发，温度过高，不利于c 2 h 5 n h 3 c 1 一的稳 定，缚酸效果不好，收率降低。所以反应的温度不宜过高，应控制在3 0 以下 2 3 1 3 反应时问对产率的影响 从图2 - 3 看出，反应时间为2 小时最佳这可能是：己生成的产物n - ( 6 一氯 一3 一吡啶) 甲基一n _ 乙胺分子的氨基上还连有一个氢是仲胺可能与2 一氯一5 - 氯甲基 吡啶进一步反应生成叔胺所以反应时，乙胺不仅是作为缚酸剂，同时也是为降 低副产物的生成，必须要过量；而且反应时间也不宜过长，以减少副反应的发生 姑 匏 图2 - 3 反应时问对收率的影响 2