索坦肾癌中国iv期临床研究结果课件_1

新型酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期肾癌的价值新型酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期肾癌的价值 索坦治疗国人晚期肾癌索坦治疗国人晚期肾癌IVIV期临床研究结果期临床研究结果 解放军八一医院 秦叔逵 2012年CSCO年会 北京 2 提纲 l 中国肾癌靶向治疗的现状 l 索坦治疗国人晚期肾癌IV期临床研究结果 l 总结 3 中国肾癌靶向治疗的现状 l靶向治疗药物已经取代细胞因子（ IFN-和 高剂量IL-2）成为晚期肾癌的标准治疗 l索坦在ORR、PFS、OS和QoL 等四个方面 全面超越IFN-，成为一线治疗新标准 1.Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:54228; 2.Escudier B, et al. Lancet 2007;370:210311; 3.Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:11524; 4.Coppin C, et al. Cochrane Collaboration 2006; 5.Mulders P. Eur Urol Suppl 2008; 57984; 6.Ljungberg B, et al. European Association of Urology, 2009 mRCC =转移性肾细胞癌; RCC = 肾细胞癌; PFS = 无进展生存期；OS = 总生存期，QoL=生活质量 1-5 6 背景背景 n 全世界每年有200,000 新诊断的RCC病例1 w 约2530%的RCC患者确诊时已为mRCC2 n 2006年，欧盟有超过63,000的新发RCC病例和26,000例死亡 3 近六年来分子靶向药物明显提高了晚期肾癌的疗效 1. Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74108; 2. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 1996;335:86575; 3. Ferlay J, et al. Ann Oncol 2007;18:58192; 4. Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:54228; 5. Escudier B, et al. Lancet 2007;370:210311; 6. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:11524; 7. Coppin C, et al. Cochrane Collaboration 2006; 8. Mulders P. Eur Urol Suppl 2008;7:57984; 9. Ljungberg B, et al. European Association of Urology, 2009 ; 10. 索坦于 2007年10月31日在中国批准上市 6 6年前年前 n 以细胞因子为基础的治疗可获得3 5个月的中位PFS46和13个月的中 位OS7 6 6年来年来 n 分子靶向药物极大地改善了mRCC患者的治疗结果6,8,9 n 索坦在ORR、PFS、OS和QoL 等四个方面全面超越IFN-，成为一线 治疗新标准10 mRCC =转移性肾细胞癌; RCC = 肾细胞癌; PFS = 无进展生存期；OS = 总生存期，QoL=生活质量 4 5 中位 PFS (月) 细胞因子时代15靶向药物时代15 511（月） 35（月） 靶向药物治疗mRCC改善了PFS 0 2 4 6 8 10 12 PFS = 无病生存期；mRCC = 转移性肾细胞癌 1.Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:54228 2.Escudier B, et al. Lancet 2007;370:210311 3.Escudier B. Cancer 2008;14:3259 4.Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590 5.Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:12534 6 1926（月） 13（月） 靶向药物治疗mRCC改善了OS 0 5 10 15 20 25 30 靶向药物治疗前1靶向药物治疗时代25 中位 OS (月) OS = 总生存期；mRCC = 转移性肾细胞癌 1.Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:54228 2.Escudier B, et al. Lancet 2007;370:210311 3.Escudier B. Cancer 2008;14:3259 4.Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590 5.Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:12534 7 靶向药物治疗mRCC提高了 ORR 1147% 213% 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 靶向药物治疗前15靶向药物治疗时代15 ORR (%)* ORR = 客观缓解率；mRCC = 转移性肾细胞癌；PR = 部分缓解；CR = 完全缓解* ORR = PR + CR 1.Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:54228 2.Escudier B, et al. Lancet 2007;370:210311 3.Escudier B. Cancer 2008;14:3259 4.Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590 5.Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:12534 8 最新NCCN肾癌临床实践指南(2012. V2)推荐 复发或IV 期因内科 或外科原 因不能切 除的患者 索坦一类证据推荐一线使用 自2007年NCCN指南起，不推荐IFN-一线使用 9 目录 l 中国肾癌靶向治疗的现状 l 索坦治疗国人晚期肾癌IV期临床研究结果 l 结语与展望 10 索坦一线治疗中国转移性肾细胞癌患者的 单臂、开放、多中心、IV期临床研究结果 11 研究背景 l 索坦是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，作用于PDGFR, PDGFR, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, FLT3, CSF-1R 和 RET等多个靶 点，在多个国家被批准用于晚期肾癌的治疗 l 在国外III期临床研究中，索坦在初治的晚期肾癌患者中显示出了明显 优于a-干扰素的疗效 l 基于III期临床研究中取得的优良的有效性和安全性，SFDA于2007年 10月31日批准索坦豁免临床试验上市 l 辉瑞公司承诺进行中国晚期肾癌IV期临床研究，了解在中国人群中， 索坦的安全性和有效性 l 截至2011年5月30日，全球已经有 133,000 患者使用索坦，中国共有 3,000 肾癌患者接受过索坦治疗1 1. 辉瑞公司内部数据 12 索坦2007年10月批准后需要回答的问题 l 索坦能否重复国外III期临床研究中优良的有效性和 安全性？ l 索坦 50 mg / d，口服，4/2方案 是否适合中国患者？ l 索坦的毒副反应谱是否存在东西方人群的差异？ 中国索坦IV期临床研究将回答上述问题 13 n 50 mg / 天口服，每天一次，共4周，随后停药2周，一个治疗周期共6 周（ 4/2方案） 规格、剂型规格、剂型 索坦： mRCC的一线标准治疗 Pfizer Inc. SUTENT (sunitinib) SmPC, June 2009 n 不能手术的晚期肾细胞癌（advanced RCC） 作用机制作用机制 n 多靶点酪氨酸激酶抑制剂 n 通过抑制PDGFR, PDGFR, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, FLT3, CSF-1R 和RET，具有抗增殖和抗血管生成的活性 推荐剂量推荐剂量 n 12.5 mg 胶囊 适应症适应症 mRCC = 转移性肾细胞癌; RCC = 肾细胞癌；PDGFR = 血小板源性生长因子受体; PDGFR =血小板源性生长因子受体; VEGFR1= 血管内皮生长因 子受体1; VEGFR2 = = 血管内皮生长因子受体 2; VEGFR3 = 血管内皮生长因子受体 3; KIT = 干细胞因子受体；FLT3 = Fms-样酪氨酸-3; CSF-1R = 集落 刺激因子受体；RET =胶质细胞源性神经营养因子 VEGF PDGF 血管通透性 细胞生存、增殖 和迁移 血管形成和成熟 VEGFRPDGFR VEGFPDGF 血管内皮细胞 周细胞 / 成纤维细胞 / 血管 平滑肌 索坦 VHL 蛋白质功能丧失 Mendel DB, et al. Clin Cancer Res 2003;9:32737 索坦抑制VEGFR 和 PDGFR，具有抗血管生成和抗肿瘤效应 VEGFR = 血管内皮生长因子受体；PDGFR = 血小板源性生长因子受体； VHL = von Hippel-Lindau；VEGF = 血管内皮生长因子；PDGF =血小板源 性生长因子；RCC = 肾细胞癌 索坦双重抑制作用 14 15 l 研究单位：全国11家三甲医院 l 研究者启动会议：2008年5月 l 首例受试者首次访视： 2008年7月 l 最后一例受试者末次访视：2011年8月 l 共入组105例 l 临床研究报告完成：2012年4月 全国11家研究单位参加中国索坦IV期临床研究， 共入组105例患者，中国最大样本的前瞻性临床研究 16 索坦中国IV期临床研究11家参加单位 研究单位名称负责人科室 南京八一医院秦叔逵教授（PI）肿瘤内科 北京大学第一医院金杰教授（PI）泌尿外科 医科院肿瘤医院王金万 教授肿瘤内科 北京肿瘤医院郭 军 教授肿瘤内科 天津肿瘤医院任秀宝 教授肿瘤内科 上海仁济医院黄翼然 教授泌尿外科 复旦大学肿瘤医院叶定伟 教授泌尿外科 中山大学肿瘤医院周芳坚 教授泌尿外科 武汉同济医院叶章群 教授泌尿外科 重庆西南医院梁后杰 教授肿瘤内科 西京医院刘文超 教授肿瘤内科 17 开放、单臂、多中心临床研究设计 转移性肾细胞癌 组织学确诊有透明细胞成分 既往未经系统治疗 ECOG PS 0 or 1 索坦 50 mg /天，口服 连用4周，停用2周 N = 105 主要终点: 无进展生存期 (PFS) 次要终点：客观缓解率（ORR），总生存期（OS）， 一年生存率，安全性指标 l 开放、单臂、多中心、IV期临床研究评价索坦一 线治疗中国mRCC患者的疗效及安全性 18 入选标准 l 18岁 l ECOG 0-1 l 经病理组织学检查，确诊具有透明细胞成分的转移性肾细 胞癌，且无法手术治疗 l 转移性肾癌，一线治疗 l 有可测量病灶 l 血常规、肝肾功能、凝血功能等基本正常 l 心脏超声：LVEF 正常值低限(LLN) l 签署知情同意书 19 排除标准 l 无透明细胞成分的肾细胞癌 l 既往接受针对转移性肾癌的治疗 l 既往辅助治疗结束至入组的时间少于6个月 l 入组前4周内接受大手术或放疗 l 中枢神经系统病变：脑转移、脊髓压迫等 l 入组前12个月内有：心梗、不稳定心绞痛、脑血管意外等 严重心脑血管疾病 l 既往存在甲状腺功能明显异常 20 给药方法 l 索坦： - 50mg 口服 每日一次 - 连续服用4周，停药2周，6周为一个周期 (42天，1.5个月) - 直至不能耐受或疾病进展(PD) 21 剂量调整 l 毒性反应1/2级：维持原剂量水平 l 毒性反应3级：停药至毒性1级(非血液学毒性)或2 级(血液学毒性)后，开始原剂量水平治疗。若再次 出现3级反应，则下调1个剂量水平 l 毒性反应4级：停药至毒性1级(非血液学毒性)或2 级(血液学毒性)后，下调1个剂量水平开始治疗 NCI CTC AE 3.0版 22 研究步骤 l 定期复查甲状腺功能、凝血功能 l 定期复查心电图、心脏超声(LVEF) l 每周期1次CT/MRI评效(RECIST标准) l 定期复查血常规、肝肾功能 l 定期评估ECOG、生命体征 23 男女合计 患者数 (%)N=79(75.2)N=26(24.8)N=105(100) 年龄(岁) 平均数(SD)55.8 (12.2)51.0 (14.4)54.6 (12.9) 范围17-7719-7317-77 Body Mass Index (kg/m2) 平均数 (SD)24.1 (3.8)23.1 (3.1)23.9 (3.7) 范围17.2-39.717.6-31.917.2-39.7 体重(kg) 平均数 (SD) 69.7 (13.0)59.9 (9.0)67.3 (12.8) 范围47.0-130.045.0-88.045.0-130.0 患者基线特征，105例均为中国RCC患者 24 105例患者平均年龄54.6岁,肺转移占76.2% 基线 性别男性: 79例 (75%); 女性: 26例 (25%) 平均年龄（范围）54.6 岁（1777岁） 入组时的疾病分期 TX- 40.0% T0- 16.2% T1- 14.3% T2- 5.7% T3- 15.2% T4- 8.6% NX-16.2 % N0- 57.1 % N1- 6.7 % N2-19.0 % N3-1.0 % M0-1.9% M1-98.1% 转移性疾病的部位 肺 80 (76.2%) 淋巴结 61 (58.1%) 肝 16 (15.2%) 骨 23 (21.9%) 等 转移性病灶的个数 1个- 35 (33.3%) 3个- 18 (17.1%) 2个- 33 (31.4%) 4个- 19 (18.1%) 25 治疗周期 N=105 治疗阶 段(天数) 平均值; 天(标准差)269 (215) 中位值; 天(范围)224 (5 - 756) 开始的周期数 平均值 (标准差)9.8 (7.79) 中位值 (范围)8 (1 - 27) 完成的周期数 平均值 (标准差)9.6 (7.64)* 中位值 (范围)8 (0 - 27) * 受试者可以按照50mg 4/2 方案 完成平均 9.6 个周期 26 治疗效果 无进展生存期（PFS）：14.2个月（61.7周） 总体生存期（OS）：30.7个月（133.4周） 客观缓解率（ORR）： 31.1% 疾病控制率（DCR）：76.7% 受试者1年生存概率 ：72.0% 27 中位 PFS ：14.2个月（61.7周） - 优于III期研究 *（11.0个月） * Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:11524; 28 中位 OS ：30.7个月（133.4周） - 优于III期研究 * （26.4个月） * Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590. 29 最佳疗效 评效结果比例(%) CR 1.0% PR30.1% SD45.6 %（29.1% 24 周） PD17.5 % ORR31.1 % DCR*76.7 % * DCR(疾病控制率）定义为CR+PR+SD 103例符合方案分析集 30 治疗后任何原因引起的不良事件 不良事件n (%) 至少出现1次 AE (所有级别)103 (98.1) 至少出现1次 SAE13 (11.4) 至少出现1次3级或4级 AE84 (80.0) 至少出现1次5级 AE6 (5.7) 因AEs导致的提前退出研究9 (8.6) 安全性 N=105 31 安全性 不良事件N=105 1级2级3级4级 5级总计 手足综合症7 (6.7)35 (33.3)25 (23.8)0 (0.0)0 (0.0)67 (63.8) 白细胞计数减少13 (12.4)33 (31.4)9 (8.6)0 (0.0)0 (0.0)55 (52.4) 疲乏31 (29.5)16 (15.2)7 (6.7)0 (0.0)0 (0.0)54 (51.4) 血小板计数减少15 (14.3)16 (15.2)16 (15.2)7 (6.7)0 (0.0)54 (51.4) 腹泻28 (26.7)16 (15.2)7 (6.7)0 (0.0)0 (0.0)51 (48.6) 食欲减退26 (24.8)14 (13.3)5 (4.8)0 (0.0)0 (0.0)45 (42.9) 中性粒细胞计数减少9 (8.6)17 (16.2)14 (13.3)1 (1.0)0 (0.0)41 (39.0) 高血压11 (10.5)20 (19.0)8 (7.6)0 (0.0)0 (0.0)39 (37.1) 血红蛋白减少18 (17.1)10 (9.5)8 (7.6)3 (2.9)0 (0.0)39 (37.1) 口腔溃疡15 (14.3)13 (12.4)2 (1.9)0 (0.0)0 (0.0)30 (28.6) 味觉障碍23 (21.9)6 (5.7)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)29 (27.6) 白细胞减少症2 (1.9)25 (23.8)2 (1.9)0 (0.0)0 (0.0)29 (27