乳腺癌研究进展课件

乳 腺 癌 病 理 学 教 研 室 金鸥 10 02030 40 506070 80 90 亚洲 南非 东欧 南美 南欧 北非 北欧 澳大利亚 西欧 加拿大 美国 19 29 37 41 48 54 59 61 65 72 87 9 13 18 17 18 28 28 23 23 25 23 发病率 死亡率 l上海发病率:1972年为17/10万;1993年为37/10万 ; 北京、上海两地女性乳腺癌发病率分别为 45.0/10万、54.9/10万;已经接近西方乳腺癌高 发国家的水平。 l美国发病率:85年87/10万人;92-96年110/10万人 l据世界卫生组织统计，全球每年约有120万名 女性被诊断为乳腺癌,50万人死于乳腺癌 年，上海市女性各种肿瘤发病 数例，其中乳腺癌占， 只居第三位 年上海市区女性各种肿瘤发病 例,其中乳腺癌占,在 上海女性的各种肿瘤中位居首位。 l北京市最近统计表明，尽管肺癌已成为 都市女性的第一大肿瘤，但乳腺癌仍然 是女性、尤其是白领职业女性的最大敌 人之一。在发达国家，乳腺癌是女性的 第一大癌症，而在我国乳腺癌是女性的 第二大癌症 l乳腺癌发病的高低有地区特点，由高到 低依次为市区、城乡结合部和郊县 l乳腺癌的低龄化、城市化和扩大化已经 在我国初步形成 l早预防、早发现、早诊断、早治疗 l早期乳腺癌治疗后10年生存率可达90以上 l乳腺癌的发病是多种综合因素形成的，内因 是遗传突变，外因是暴露于各种有害物质， 如化学物质、物理辐射和病毒侵害，以及生 活方式和饮食等 l婚育、膳食和遗传因素是乳腺癌产生的主要 原因; 膳食和营养对现代女性乳腺癌有催化 作用;从少女起就营养过剩、超重和肥胖可 能使月经初潮提前，增加成年后患乳腺癌的 危险。 一、病因学及发病机制研究 l遗传因素 l激素影响 l饮食 电离辐射 l乳腺良性病变 1.遗传因素（分子发生机制） 乳腺癌分家族性（或遗传性）和散发性两种 家族性乳腺癌（familial breastcancer,FBC） 约 5%-10% lFBC的发病年龄较早,双侧乳腺可同时受累,呈家族聚集 倾向,是一种常染色体显性遗传病。 l乳腺癌的易感基因有: BRCA1(breast cancer 1)、BRCA2、 P53 、HER2/neu等 l有BRCA2 基因胚系突变者患乳腺癌的危险性为 85%，BRCA1胚系突变者患乳腺癌的风险为 80%-90%, l具有一个拷贝 BRCA2 基因突变的女性，其乳 腺癌发生率达30%-40%。 l有FBC病史的女性,如果携带 BRCA1基因突变, 在40岁左右约20%发生乳腺癌,到50岁左右达 51%,70岁左右达87%。 l30岁以前诊断的乳腺癌有33% 有不正常基因, l l40-49岁仅有13% , l80岁以上仅有 1%。 BRCA1 BRCA2 定位 1990年 1994年 克隆 1994年 1995年 染色体 17q21 13q12.3 DNA长度 100kb 70kb mRNA长度 7.8kb 11.3kp 外显子 24 27 主要胚系突变 无义突变 无义突变 蛋白质 1863个氨基酸 3318个氨基酸 截断型蛋白 截断型蛋白 FBC 45% 45% 散发型 0.5% 极低 BRCA1BRCA2 (1)抑癌基因失活 抑癌基因 激活方式 家族性(FBC) 散发性 BRCA1 点突变,缺失 45% 很少见 BRCA2 突变(13qLOH) 45% (无BRCA1的FBC中, 70%病例与BRCA2有关 ) 极少 p53 缺失(17p) 突变率40%-50% 点突变 nm23 缺失 (等位基因缺失) 发生率约为64% (2)癌基因异常 癌基因 激活方式 乳腺癌 C-erbB-2 扩增、过度表达(p185) 6%-46%(平均17%,扩增) 9%-66%(平均19.5,过表达) EGFR 扩增、过度表达 14%-91%(平均约45%过表达) ras 点突变(12、13、61位密码子 约49%(ras-p21) C-myc 扩增、过度表达 18%-58%(扩增) bcl-2 重排(染色体易位t(14;18) 50%有表达 l乳腺癌家族史是一个仅次于环境因素的重要危 险因素。 lAnderson(1974年)注意到美国乳腺癌的一级亲 属(母亲、女儿、姐妹)相对危险度比无家族史 亲属高 2-3倍，而停经前有双侧乳腺癌的一级 亲属相对危险度高达 9倍。 l1866年法国的一位外科医师Broca报道了他自 己家族五代人(1788-1856年)，有血缘关系的24 个女性成员中，10人死于乳腺癌。 lBRCA是乳腺癌的易感基因，检测 BRCA基因胚系突变,有利于高危人群 的早期诊断和早期治疗,可降低乳腺癌 的死亡率。 乳腺癌细胞超级转移基因 被美国研究人员称为“主宰管理者”的基因 可改变肿瘤细胞中至少种其他基因的行为。 l基因被活化时，它就能使癌细胞扩散，能 够促使乳腺癌的癌细胞转移,并且也是发生转移所必需 的。而在被抑制后，它就会阻止细胞分裂和转移。 l这一发现不仅能为癌扩散的诊断开辟道路，还将有助 于防止或治疗乳腺癌扩散的药物研发。 l癌细胞转移是导致患者死亡的最主要原因。在出现乳 腺癌转移的女性中，能活过年的不到,也只 有四分之一存活超过5年 。 2.激素影响 l 雌激素和孕激素具有促进乳腺上皮细 胞生长发育的功能，在卵巢黄体期乳腺细 胞的有丝分裂率为滤泡期的4倍。 l雌激素的作用是促进乳腺导管上皮细胞的 生长与增殖活力，特别是刺激未分化细胞 的增殖。通过对乳腺干细胞增殖动力学的 改变和影响其分化而最终导致癌的形成。 与生育有关的因素 初潮早: 停经晚 停经年龄与乳腺癌相对危险度 停经年龄（岁） 45 45-49 50-54 55 自然停经 1.00 1.27 1.47 2.03 第一次足月分娩 l修女、单身妇女和未生育妇女乳腺癌危险度高 于已婚生育妇女。 l初次足月产年龄越大,发生乳腺癌相对危险度越 高。 l足月产数多少也和乳腺癌发生有关,生育 2胎以 上妇女游离E2 比未生育者低,乳腺癌发生的危险 度也相对较低。 l初潮早、绝经晚、周期短及行经年数长都表示 雌激素对乳腺的作用时间长,乳腺癌的危险性增 高,符合乳腺癌发生的雌激素窗口学说。 l经产对乳腺癌的保护作用是因为妊娠中晚期胎 盘产生大量雌三醇,可能消除雌二醇、雌酮对乳 腺上皮的刺激，降低了乳腺癌的危险性。 l口服避孕药与乳腺癌的关系取决于药物的剂量 与服药时间的长短。 l45岁以前的妇女,口服避孕药时间少于10 年的, 乳腺癌的相对危险性为2.0,超过10 年的则相对 危险性为4.1。 lSymmers等报道2 例接受大剂量雌激素,为了引 起乳房发育的变性男性中发生了乳腺癌, 支持 了大剂量雌激素致癌的说法。 l3.饮食 l(1)膳食脂肪 l生活水平提高,饮食西化 l高脂肪饮食可使二甲基芘蒽诱发的小鼠乳 腺癌的时间缩短,说明脂肪在乳腺肿瘤形 成过程中的促癌阶段起作用。 l机制: l促催乳素分泌增加进而通过丘脑-垂体轴使 雌激素分泌增加; l改变肠道菌群,将来自胆汁的类固醇在结肠中 转为雌激素,脂肪也可能增加雄烯二酮转化为雌 激素, l与细胞膜的构成、物理特性有关。细胞膜通 透性的改变将有利于化学致癌物的进入。 l可影响初潮年龄提前和绝经年龄延后。 l(2)饮酒 l可升高乳腺癌危险性1.5-2.0 倍。 l乙醇可以改变肝功能,从而影响雌激素 l和脂肪代谢,影响肝脏对致癌物和促癌物的清 除，增加这些物质对乳腺组织的作用。 l乙醇对细胞的毒性可以改变乳腺细胞膜的 理化特性，使膜对致癌物通透性增加。 4.电离辐射 *电离辐射是通过损害细胞 DNA 来达到其致癌作用。 *低剂量多次暴露于X线可升高乳腺癌的危险性。 *电离辐射的效应有累加性,多次小剂量暴露与一次大 剂量暴露的危险性相同,且有剂量-反应关系。 *乳腺癌危险性的大小取决于接受照射的年龄和照射 剂 量。 *一般认为10-30岁为乳腺有丝分裂活动阶段，对电离 辐射的致癌效应最敏感。40岁以上的女妇每年一次钼靶 摄片不会增加乳腺癌的危险性。 5.乳腺良性疾患 (1)乳腺增生病 30岁以上的妇女的发病率几乎达90% 以上，高峰35-40岁，患乳腺增生病 者有0.8%-6.5%可能发生癌变。 (2)乳腺纤维腺瘤 大约有10的乳腺癌女性患者产生了BRCA1或 BRCA2基因突变。亲属中有乳腺或卵巢癌患者的 妇女，有80的机率患乳腺癌， 而正常人患乳 腺癌的机率仅为10。 l有科研成果表明，在缺失两个关键基因中的一 个的情形下，妇女患乳腺癌的可能性大大增高 ，而良好的生活方式能够减小患乳腺癌的机率 。 l生活方式对乳腺癌有着重要影响。 l1940年后出生的妇女中具有BRCA基因突变的，在50岁 前患乳腺癌的机率大约为67，而在1940年前出生的、 具有BRCA基因突变的妇女中，仅有24患乳腺癌。 l现代职业女性久坐于办公室中的生活方式是不利于健康 的。持久的健身，以及从少女时代开始保持良好身材的 行为，会有助于具有BRCA突变的女性降低患乳腺癌的 机率。“在基因作用之上，还有一层更为重要的环境作 用。” 乳腺疾病及乳腺癌“偏爱”年轻白领女性主要四大因素： 1.当今女性出现新的生理现象，如月经初潮提前、绝经期 推迟、独身、初产年龄普遍大于30岁等，增加乳腺癌的 发病率。 2.白领女性的生活方式有了新变化,如高脂肪、高热量饮食 ,由于缺乏运动脂肪消耗不掉;另外,工作、家庭的较大精 神压力致女性内分泌环境改变,抑制正常免疫功能等。 3.外源性激素的摄入，包括某些雌激素含量高的美容美体 化妆品、保健品等。 4.环境污染,如电离辐射、低磁场工作环境和尾气污染等。 二. 乳腺癌的组织学分类 (一)非浸润性癌 1.导管内癌 Intraductal carcinoma 83.7% 2.小叶原位癌 Lobular carcinoma in situ 100% 3.乳头派杰病 Pagets disease of the nipple （二）早期浸润性癌 1.导管癌早期浸润（Early infiltration of ductal carcinoma） 80% 2.小叶癌早期浸润（Early infiltration of lobular carcinoma） 77.7% (三)浸润性特殊型癌 1.乳头状癌 2.髓样癌伴淋巴细胞浸润 3.小管癌或高分化腺癌 4. 腺样囊性癌 5.粘液腺癌 6.鳞状细胞癌性癌 (四)浸润性非特殊型癌 1.浸润性小叶癌 34.7% 2.浸润性导管癌 52.3% 3.硬癌 4.髓样癌 5.单纯癌 6.腺癌 7.大汗腺癌 (五)罕见癌 1.分泌型癌或幼年性癌 2.富脂质癌 3.印戒细胞癌 4.糖原透明细胞癌 5.伴嗜银细胞乳腺癌 6.伴化生的癌 7.其他 临床名称:炎性乳腺癌；隐性乳腺癌；副乳腺 癌；男性乳腺癌等。 三、乳腺癌预后的生物学标记 1.雌、孕激素受体 (1)雌激素受体(estrogen receptor,ER)的研究历史 (2)ER 、PR的结构与功能 雌激素受体基因位于染色体6q24区段,受其 编码的ER蛋白是分子量为65 000的激素结合蛋 白分子所构成的二聚体。 ER是一种专一性强、亲和力高的受体蛋白,只 有雌二醇或与雌二醇结构类似的化合物才能与 ER分子结合。 ER在细胞内的定位和作用机制有以下三种模式 ： “二步模式 ” “核模式” “平衡模式” (3) ER、PR的检测方法 S-P免疫组化法 ER 、PR阳性细胞的判断标准： 原发性乳腺癌的ER阳性率约为55%-65% 转移性乳腺癌的ER阳性率为45%-55 % 激素 (4)ER、PR与乳腺癌治疗和预后的关系 激素测定与内分泌治疗效果的关系 未测定 ER、PR(+) ER、PR(-) ER(-)PR(+) ER(+)PR(-) 有效率 30% 76% 10% 46% 28% 乳腺癌雌激素受体基因的突变与变异 lER基因的DNA序列发生变化;mRNA 或蛋白水平上发生的异常改变。 l雌激素受体（ER）被作为乳腺癌内分泌治疗和 预后评估的一个重要指征。然而,异常的ER结构 可能对于正确地评估ER状况显得尤为重要,因为 虽然可以检测出异常结构ER的存在,但实际上它 缺乏其功能,从而导致假阳性结果。同样,一些不 能通过生化及免疫组化检测出来而实际上具有生 物学活性的ER的存在也会导致假阴性结果。 l 突变与变异的受体除本身功能降低或丧 失外, 还有可能与正常受体竞争配体、DNA上 的结合部位及转录因子等，从而使细胞对相应 激素不产生反应。由于三苯氧胺是借助于与雌 激素竞争结合受体发挥作用，所以，也就导致 这样的乳腺癌对三苯氧胺的治疗不敏感。 l 雌激素受体（Estrogen receptor, ER）是 一个能介导靶组织雌激素效应的配体依赖性转录 激活因子，从1986年经典ER(ER-)被克隆以来 一直被认为它是唯一存在的形式，10年后，ER 另一受体（即Estrogen receptor beta, ER-） 的发现使甾体激素受体生物学进入了一个新的篇 章。 l ER-是1996年瑞典学者Kuiper在鼠前列 腺细胞cDNA文库中发现的一种新的雌激素受体 亚型，以后发现其在人和鼠全身正常和肿瘤组 织都有不同程度的表达，已有的研究表明ER- 亚型和ER-亚型一样在细胞正常的生理活动以 及肿瘤的发生发展中起重要的作用，可揭示一 些以往用ER-无法解释的生物学现象，特别是 乳腺癌发生发展、激素治疗预测与激素抵抗和 肿瘤预后等。 l Gustafsson的体外研究证实ER-对乳腺起保护 作用。在ER-基因剔除小鼠中表现为乳腺上皮细胞生 长异常、Ki67过表达和严重的乳腺囊性增生性病变。 l ER-在乳腺癌组织中的表达一般低于ER-表达水平 . ER-在正常乳腺组织中表达水平高于ER-，当组织 向良性病变发展，直到癌变的过程中，ER-表达下降 而ER-表达升高，特别是ER-/ER-比值下降。 l ER（-）和/或PR（-）乳腺癌 组织中ER-mRNA水平绝对或相对 增加，提示在ER（-）乳腺癌中， 主要由ER-决定肿瘤的生物学特性 ，包括乳腺癌激素抵抗的产生。 l 乳腺癌组织与其它正常组织一样，均可同 时或单独表达ER-和ER-,但在共同表达的乳 腺癌中两者的关系以及ER-单独表达时所发挥 的作用目前尚不完全清楚。 l ER-和ER-介导转录激活特性在AP1元件参 与下可能表现出相对的效应，17-雌二醇由ER- 介导能激活转录，而ER-介导则表现为抑制转 录 2.c-erbB-2基因 ER阳性的病人,如果c-erbB-2阳性,它对内分泌治 疗的反应率可从48%降至20%, 如果ER阴性, c-erbB-2阳性它对内分泌的反应率 可从27%降至0%。 lHerceptin（主要成分Trastuzumab） l是针对c-erbB-2受体的高纯度重组 DNA衍生的人源化单克隆抗体。 是一种生物工程药物,治疗晚期乳腺癌, 针对c-erbB-2基因位点的生物治疗方 法 lHerceptin的有效成分为重组的人源性抗c- erbB-2单克隆抗体,是将人IgG1的稳定区 (Fc)和针对Her-2受体胞外区的鼠源单克隆 抗体的抗原决定簇嵌合在一起的人源化单 克隆抗体。Herceptin与c-erbB-2受体有 高