医学ppt课件系统性硬化的诊治

系统性硬化的诊治 复旦大学风湿、免疫、过敏性疾病研究中心 复旦大学附属华山医院风湿科 国际硬皮病临床与研究协作网（ inSCAR） 邹和建 2011年 5月 21日 l 系统性硬化（ Systemic Sclerosis， SSc） 是一种以皮肤和内脏器官广泛纤维化为特 征的自身免疫性疾病 定 义 分类和命名硬皮病 是否存在内脏受累是区分 LS、 SSc的关键 分类和命名局灶性硬皮病 LS的临床特点 l 病变仅限于皮肤，或皮下组织、关节及周 围神经受累 l 皮肤损害往往有比较明显的界限 l 并不是所有患者皮肤均硬化 LS的临床特点 分类和命名系统性硬化 分类和命名教科书的分类 CREST综合征 CREST综合征 CREST的钙盐沉着 l 与抗着丝点抗体（ ACA）密切相关 l 发展缓慢，病史长，预后较好 l 但应注意合并胆汁淤积性肝硬化（ PBC） l 临床存在 5个症状的 3个以上加上 ACA阳性 即可确诊 l 该亚型往往由 LSSc转化而来 CREST的临床特征和诊断 l 自身免疫反应 免疫球蛋白 ,自身抗体 l 血管病变 雷诺症，小血管内膜增生 l 高凝状态 l 胶原纤维增生 SSc发病机制 l 特征症状：雷诺现象、指肿胀硬化、指腹变薄、 指端凹陷性疤痕、指端坏疽、表情局限、耳廓变 薄、鼻翼变尖、毛细血管扩张、口周放射状萎缩 性皱纹 l 系统累及：消化道（食管）、肺、心脏、肾脏 l 甲皱微循环：视野模糊，毛细血管显著减少，异 常管袢数增多，血管支扩张、弯曲和袢顶增厚， 血流缓慢、淤滞及血细胞聚集 l 自身抗体：抗 Scl-70抗体、 ACA SSc的临床特点 LSSc与 DSSc鉴别 LSSc DSSc 雷诺现象 常为首发症状，几乎 均有 可发生在其他症状之 前、同时或之后，不 一定都有 皮肤累及 局限，肢端，不累及 躯干 弥漫广泛，均累及躯 干 系统受累 晚、少、轻 早、多、重 抗 Scl-70抗体 阳性率低 阳性率高 预后 相对较好 相对差 LSSc与 DSSc l 有助于 SSc的诊断 l 有助于 LSSc与 DSSc的鉴别 l 有助于内脏累及的预测和评估 l 有助于疾病活动度的判断 l 有助于疾病发生机制的探讨 自身抗体检测的意义 l 抗核抗体 (ANA） l 抗着丝点 型 IIF（ ACA） l 抗拓扑异构酶 （ Scl-70）抗体 l 抗 RNP I/III l 抗 DNA抗体 l 抗内皮细胞抗体 (AECA) l 抗 、 型胶原抗体等 SSc与自身抗体 欧蒙 SSc自身抗体检测 Scl-70 Function: uncoils DNA during replication and transcription (DNA topoisomerase I) prevalence anti-Scl-70: 50-75% in SSc l ANA l 阳性率 40%-90%不等 l 核型为斑点型、核仁型和抗着丝点型 l 抗核仁型抗体对 SSc的诊断相对特异 l 抗着丝点型对 CREST诊断有特异性 l 少数 LS（局灶性硬皮病）可阳性 SSc与自身抗体 l Speckled l 30% DSSc 患者 阳性 l 对应 Anti-Topo I IIF ANA l Homogeneous nucleolar staining pattern l 25%-50% 多肌炎 -硬 皮病重叠患者 IIF ANA l Anticentromere l 在 SSc中 15%-20%阳性 l 70%-80% LSSc (CREST) l 预示肺动脉高压 PAH IIF ANA l 抗拓扑异构酶 （ Scl-70）抗体 l SSc的特异性抗体 l 该抗体与弥漫性皮肤硬化，肺纤维化，指（趾） 关节畸形，远端骨质溶解相关 l 有助于鉴别 LSSc与 DSSc l 局灶性硬皮病（ LS）阴性 l 其他自身抗体 l 部分患者血清中抗单链 DNA抗体（ ss-DNA） l 类风湿因子 (RF) l 抗 U1-nRNP抗体 l 少部分患者有抗 PM Scl抗体 l 混合性结缔组织病（ MCTD） l 几乎所有患者均有雷诺现象和指肿胀硬化 l 系统受累：肺纤维化、食道蠕动功能减低、肌 炎和滑膜炎，临床有 SSC、 PM、 SLE和 RA四种 弥漫性结缔组织病的症状 l 高滴度的 抗 U1-nRNP抗体 和 斑点型的 ANA l 同时 抗 Sm抗体阴性 ， 抗 Scl-70抗体阴性 自身抗体对鉴别诊断的作用 l 重叠综合征 l 除具备 SSc相应的临床特征之外，还具有其他 结缔组织病的特点 l 分别满足不同结缔组织病的诊断（分类）标准 l Scl-70抗体阳性（ ACA阳性） l 具备其他疾病特异性高的自身抗体，如 Sm抗体 自身抗体对鉴别诊断的作用 l 抗 DNA拓扑异构酶 I（ Scl-70） 抗体 ： 皮肤 累及的程度及肺纤维化强相关 l 抗着丝粒抗体（ anti-centromere autoantibodies， ACA)： 肢端型硬皮病相 关且较少累及内脏器官，但少数会 有 肺动 脉高压和原发性胆汁性肝硬化 l 抗 RNA多聚酶 I和 III： 肺纤维化和肾脏纤维 化 内脏累及的预测 Khanh T Ho and John D Reveille. Arthritis Res Ther, 2003,5:80-93 对预后的判断 SSc诊断标准 1980年美国风湿病学会制订的系统性硬化诊断标准 （一）主要指标 近端硬皮：对称性手指及掌指或跖趾近端皮肤增厚、紧硬，不易提起。 （二）次要指标 （ 1）硬皮指：上述皮肤改变仅限于手指； （ 2）指端下凹性结疤或指垫变薄：由于缺血指端有下陷区，指垫组织 丧失； （ 3）下肺纤维化：无原发性肺疾病而双下肺出现网状条索、结节、密 度增加，亦可呈弥漫斑点状或蜂窝状。 具备上述标准之中的 一个主要标准 或 二个次要标准 者， 即可诊断为系统性硬化 SSc诊断标准 美国风湿病学会 1988年修订的系统性 硬化分类标准 1弥漫性皮肤系统硬化症 （ diffuse cutaneous systemic sclerosis, DSSc） （ 1）雷诺现象发生 1 2年内出现皮肤改变。 （ 2）除肢体远端与近端、面部皮肤受累外，躯干皮肤亦受 累。 （ 3）早期即出现明显的肺间质病变、肾功能衰竭、弥漫性 胃肠病变和心肌受累、腱鞘摩擦音。 （ 4）抗 Scl-70抗体阳性。 （ 5）甲皱毛细血管环扩张和缺失。 SSc诊断标准 美国风湿病学会 1988年修订的系统性 硬化分类标准 2局限性皮肤系统硬化症（ limited cutaneous systemic sclerosis, LSSc），包括 CREST综合征 （ 1）雷诺现象发生数年（偶有数十年）后出现皮肤改变。 （ 2）皮肤病变局限于双手、双足、肘、膝关节远端肢体 、 面 颈部。 （ 3）后期发生 PAH、伴或不伴肺间质纤维化、皮肤钙化 、 毛细血管扩张 、三叉神经痛。 （ 4） ACA阳性。 （ 5）甲皱毛细血管环扩张，常无毛细血管环的缺失 。 SSc诊断标准 美国风湿病学会 1988年修订的系统性 硬化分类标准 3无皮肤表现的系统性硬化（ sine scleroderma） 具有 特征性内脏器官受累表现以及特征性血管、血清学异常，但 无明显临床皮肤变化 。 SSc诊断标准 美国风湿病学会 1988年修订的系统性 硬化分类标准 4重叠综合征（ overlap syndrome）或混合性结缔组织病 （ mixed connective tissue disease） 系统性硬化同时伴 有符合诊断标准的系统性红斑狼疮、多发性肌炎或皮肌炎、 类风湿关节炎等 1 3种疾病，称为重叠综合征。混合性结缔 组织病是指同时具有系统性硬化、系统性红斑狼疮和炎性肌 病的部分临床特征，但又不能单独诊断为上述某一种疾病， 同时血清中有高滴度抗 U1RNP抗体 。 SSc诊断标准 美国风湿病学会 1988年修订的系统性 硬化分类标准 5未分化结缔组织病（ undifferentiated connective tissue disease）雷诺现象患者具有系统性硬化的部分临床 或（和）血清学特点（如肢端溃疡、手指浮肿、甲皱毛细血 管异常、 ACA阳性），但无皮肤硬化，亦无特征性内脏器官 受累 。 l 嗜酸性筋膜炎 l 主要累及部位为筋膜 l 本病无雷诺现象和内脏受累 l 外周血嗜酸粒细胞比例升高和组织活检中嗜酸 粒细胞浸润。 鉴别诊断 l 皮肤僵硬综合征 l 又叫先天性筋膜发育不良 l 为一罕见的家族性综合征 l 常为儿童发病 l 皮肤僵硬部位多发在腰臀部以及大腿外侧，皮 肤及皮下组织僵硬程度较重 l 病变皮肤处多毛、多汗， 无皮肤明显萎缩 鉴别诊断 鉴别诊断 l 成人硬肿病 l 皮损多从头颈向肩背部和双上肢近端发展 l 手足常不受累 l 皮肤呈弥漫性非凹陷性肿胀、发硬 l 其特点为真皮深层肿胀和僵硬，局部无明显色 素沉着，无雷诺现象，无萎缩和毛发脱落表现 ， l 无内脏受累，除部分患者合并糖尿病 l 部分有自愈倾向 鉴别诊断 鉴别诊断 l 早老症 l 本病是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病 l 有广泛弥漫的硬皮病样皮肤损害，极易误诊为 SSc l 其特征性的表现为鸟形或面具形脸、早老现象 以及内分泌代谢异常， l 不具备 SSc消化道、肺脏受累的临床表现以及 雷诺现象 鉴别诊断 鉴别诊断 l 混合性结缔组织病 l 高滴度的抗 U1RNP抗体和斑点型的 ANA l 几乎所有患者均有雷诺现象和指肿胀硬化 l 系统受累：肺纤维化、食道蠕动功能减低、肌 炎和滑膜炎，临床有 SSC、 PM、 SLE和 RA四种 弥漫性结缔组织病的症状 l 同时抗 SM抗体阴性，抗 Scl-70抗体阴性 l 根据其临床表现亦符合 SSc诊断标准，但 SSc一 般不应同时混合有多个 CTD的临床表现，此时 高滴度的 U1RNP抗体 对二者的鉴别甚为关键 鉴别诊断 l 抗纤维化 l 调整免疫功能 l 改善血管功能 l 纠正脏器功能 治疗原则 l 抗纤维化 l 青霉胺 l 抑制原胶原交联成胶原纤维使可溶性胶原增加，并 能促进胶原酶活性，促进胶原纤维降解 l 秋水仙碱 l 抗纤维化作用 l 松弛素 （ relaxin）： 25mg/(kg.d),连用 24周 l 可促进胶原酶活性 ,抑制 SSc 成纤维细胞产生胶原， 阻止 TGF -过度表达 l 干扰素： 100万单位， im， qod， 3个月 l 能抑制成纤维细胞 、 前胶原 mRNA的表达 治疗方法 l 抗纤维化 l 普特巴 (对氨基苯甲酸钾 )：美国密执安大学医 学院， 224例患者， 90患者皮肤变软，每日 口服 15克以上。 l 苯丁酸氮芥（瘤可宁）：英国，改善皮肤硬化 症状 治疗方法 l 调整免疫功能 l 糖皮质激素 l 抑制原胶原交联成胶原纤维使可溶性胶原增加，并 能促进胶原酶活性，促进胶原纤维降解 l 其他免疫抑制剂 l 甲氨蝶呤 l 环磷酰胺 l 环孢素 l 血浆置换 l 大剂量丙球静脉滴注 治疗方法 l 改善血管功能 l 扩血管药物 l 钙离子通道拮抗剂：硝苯啶、恬尔心，烟酸片 l ARB：氯沙坦 能有效改善雷诺现象且耐受性好 l 抗凝药物：降纤酶、东凌克栓酶 l 前列环素 E：可扩血管、抗凝，对改善雷诺现 象，肺动脉高压有一定疗效 治疗方法 l 纠正脏器功能 l 胃肠动力减退：吗叮啉；腹胀腹泻交替者用抗 革兰氏阴性菌药物：如喹诺酮类 l 肺间质纤维化：抗纤维化、小剂量激素，吸氧 、扩支气管药物、继发感染者早期抗菌素联合 用药，以后根据药敏试验调整 l 肺动脉高压：波生坦 ( bosentan，内皮素 1 受 体拮抗剂）、前列腺素 治疗方法 l 纠正脏器功能 l 心包积液：强的松龙 40mg-60mg/d，伴随 心功能不全者酌用利尿、强心药。无心包填 塞症状者，不宜作心包穿刺抽液，慎用肾毒 性药 l 肾损害伴高血压： ARB、 ACEI：缬沙坦等； 忌用肾毒性药，发生硬皮病肾危象宜尽早作 透析治疗 治疗方法 l 发病机制遗传学研究易感性，临床亚 型 l HLA I类分子可作为自然杀伤细胞（ NK细胞） 的 KIR (The killer cell immunoglobulin-like receptor，杀伤细胞免疫球蛋白样受体）识别 配体，通过与 KIR同型抗原的相互作用来抑制 NK细胞的活性 。 l HLA I类基因和 KIR区域与 SSc具边缘性相关， 但不知 KIR基因及 HLA I类基因是否是硬皮病的 真正致病基因 挑战和展望 l 发病机制遗传学研究易感性，临床亚 型 l HLA DPB1*1301总是与抗 topo I 阳性的美国 高加索人和韩国人强相关 l ACA阳性 SSc患者被首次发现与 HLA-DR1、 DR5及 DR8具相关性 挑战和展望 挑战和展望 图 1 硬皮病的 GWAS曼哈顿图 （来自 Radstake et al. Nat Genet. 2010;42(5):426-9. ） l GWAS研究的缺陷 l 基于 SNP的 GWAS研究发现 的易感基因只能解 释常见疾病中的很小一部分性状遗传或致病风 险，而遗漏频率较低的变异 l 人类基因组中存在着大量拷贝数变异（ copy number variations, CNVs）， CNV突变率约 为 DNA点突变的 100 10000倍。 CNV是人类 和其他物种基因组多态性的重要组成部分 挑战和展望 l 疗效评价 l 中医药治疗效果的评价 l 传统西药治疗作用的评价 挑战和展望 l 青霉胺 l 林禾（ 13例）：联合强的松，早期 SSc皮肤明显改善 l 134名患者平均皮肤评分为 20，两年随访，使用低剂量 治疗组 (125mg qod)和常规剂量治疗组 (750 1000mg/ d) 皮肤评分无明显差异 ( Arthritis Rheum,1999 ,42(6):1194-203) l 但是还有研究提示该药疗效的研究是不确定的甚至有 相反的结论，所以有待进一步对照观察 SSc治疗的证据循证医学 l LS以及以皮肤受累为主的 SSc患者治疗方法 -近 10年临床试验 :MTX SSc治疗的循证医学证据 治疗 具体情况 结果 MTX/糖皮质激素 【 Uziel,00】 【 Kreuter,05 】 MTX 0.3-0.6mg/kg qw 甲泼尼龙（静脉） 30mg/kg 3d qm3m MTX 15mg qw 甲泼尼龙（静脉） 1g 3d qm至少 6m 9/10儿童 ,6F/4M，病程 4年， 6.8 岁 , LS治疗有效 14/15 严重 LS，皮肤分数，临床 、组织学均改善 MTX： RCT研究 Br J Rheumatol. 1996 静注 MTX15mg /每周或安慰剂 24周 29例早期，总皮肤分数 (TSS)改 善 30%, 显示改善趋势（ 0.06） MTX： RCT研究 Arthritis Rheum. 2001 静注 MTX15mg /每周， 3月或安慰剂。 部分患者服用糖皮质激素和青霉胺 71例，改良的 Rodnan、 UCLA皮 肤分数、总体评价有改善趋势 Clinics in Dermatology (2006) 24, 374 392 Br J Rheumatol. 1996 Apr;35(4):364-72. Arthritis Rheum. 2001 Jun;44(6):1351-8. l 两项 RCT研究证实 MTX可以改善早期弥漫 性 SSc皮肤分数 l 推荐： MTX可以考虑用于治疗早期患者的 皮肤损害 SSc治疗的循证医学证据 l 雷诺症治疗 l 荟萃分析提示：二氢吡啶类钙拮抗剂 硝苯地平 和静脉 伊洛前列腺素 可以降低 SSc相关性雷诺 现象发作的频数和严重性 (A级 ) l 鉴于费用和可行性，专家建议： l 钙拮抗剂（主要是硝苯地平）是治疗 SSc首选的治 疗 l 若钙拮抗剂治疗失败或严重者，尚推荐静脉类前列 腺素治疗（主要是伊洛前列腺素） SSc治疗的循证医学证据 l 指趾溃疡 l 伊洛前列素显著改善指趾溃疡（ A级） l 伊洛前列素疗效优于硝苯地平（ A级） l 硝苯地平治疗指趾溃疡的疗效不确定 l 波生坦和钙离子拮抗剂尚未被证实能有效治疗 SSc患者活动性手指溃疡 SSc治疗循证医学证据 l 肺动脉高压 l 两项高质量的 RCT提示 波生坦 改善活动能力，功能 状况和部分血流动力学 (A/B级 ) l 强烈推荐波生坦应用于 SSc-PAH治疗 l 一项高质量 RCT提示 西地那非 可以改善活动能力、 功能状况和某些血流动力学指标，西地那非可以用 于 SSc-PAH治疗（ A级） l FDA：尚未有研究涉及西地那非和波生坦头对头疗 效和安全性。 PAH患者心功能 II, III 和 IV，在波生 坦治疗无效或安全性因素前提下可以应用西地那非 SSc治疗的循证医学证据 l 间质性肺炎 l 鉴于两项高质量 RCT：尽管