医学精品课件儿童甲型h1n1流感

儿童甲型 H1N1流感 齐鲁医院儿童医疗中心 杨杰 目前的概况 l 疫情快速增长 l 截至到 10月 19日，全球近 40万患者，死亡 4735离，实际远高于此 l 截至 11月 15日，山东报告确诊病例 1317例，已治愈 1108例；其中 ，重症病例 19例，已治愈出院 9例。威海死亡 1例，诊断为重症肺炎 、心力衰竭、呼吸衰竭、感染性休克、全身炎症反应综合征并多器 官功能衰竭。死亡原因为感染性休克、心力衰竭 l 国内监测 50%为流感，流感中超过 70%为甲流病毒株 l 目前病毒无变异，今冬变异的可能性？ 病原学 l 属正粘病毒科，为单股负链 RNA病毒 l 根据核蛋白 (NP)和基质蛋白 (MP)不同 流感病毒分 3型 :甲 (A), 乙 (B), 丙 (C)型 l 表面有血凝素 (H)和神经氨酸酶 (N)2种蛋白 甲型流感病毒 H有 16个亚型， N有 9个亚 型 据此划分甲型流感病毒亚型 l 美国 CDC证实，此次流行的甲型 H1N1流感 病毒是一种新型变异病毒，是人流感病毒、 北美洲禽流感病毒，以及北美洲、欧洲和亚 洲猪流感病毒的混合体。 电镜下 流感病毒的结构 血凝素血凝素 (H) 神经氨酸酶神经氨酸酶 (N) 80 to 120 nm 核蛋白核蛋白 (NP) 基质蛋白基质蛋白 (MP) 流行病学特点 l 传染源 病人为主要传染源 虽然猪体内已发现该病毒，但目前尚无证据表明动物为传染源 l 传播途径 主要通过飞沫或 气溶胶 经呼吸道传播 也可通过口腔、鼻腔、眼睛等处黏膜直接或间接接触传播 接触患者的呼吸道分泌物、体液和被病毒污染的物品亦可传染 （病毒在接触到表面后，仍可存活 2-8小时并感染人。有关数据显示，甲型 HINl 流感病毒的传播范围是 1.8米） l 易感人群 人群普遍易感 手传播！ l 美国弗尼吉亚州立大学的教授曾经做过三种可能传播感冒的 实验： 把一个感冒病毒的供体与受体置于同一室内 72小时，并在 二者之间放置一个栅栏，防止相互间手的接触，以观察小颗粒气雾 的传播情况； 将感冒供体与几个受体围坐在一张小桌上，以观察 大颗粒气雾的传播情况； 将感冒供体呼吸道分泌物污染自己的手 ，然后接触受体的手，再让受体用自己已经污染了的手接触鼻子和 眼睛，以观察其直接接触传播的情况。 l 实验结果是： 10名小颗粒气雾的受体中没有一例患感冒； 12名大颗 粒气雾的受体中仅有 1人患感冒；而 15名用手直接接触的受体中， 竟有 11人患感冒。 由此可以推测：直接接触是感冒病原传播的一种重要途径。 易感人群 l 其发生和发展，取决于病毒或病菌的侵入和机体的防御能 力。 l 免疫功能缺陷、营养缺乏病、原有呼吸道疾患 (包括哮喘 ) 如支气管肺发育不良、不动纤毛综合征、胃食道返流病伴 反复吸入的患儿以及小婴儿和病程 7d的患儿，细菌病原 的可能性大大增加。在气候多变的季节如春季、秋冬之交 ，因多数人呼吸道适应、防御能力下降，而容易造成流行 。 l 高峰期尚未到来？ 小儿呼吸道免疫特点 l 小儿呼吸功能储备能力低 ,易发生呼吸衰竭 l 非异性免疫功能： l 咳嗽反射差 l 气道平滑肌收缩功能差 清除力差 l 纤毛运动功能差 l 肺泡巨噬细胞功能不足 l 补体数量及活性不足 l 特异性免疫功能： 婴幼儿 SIgA、 IgA、 IgG及 IgG亚 类 含量低 发病机制 l 人感染甲型 H1N1流感病毒后，病毒可在 整个呼吸道的上皮细胞内 复制 ，可大量侵入支气管、细支气管和肺泡上皮细胞。组织病理学检查可 发现支气管和细支气管上皮广泛变性、坏死，支气管、细支气管腔和 肺泡内充满含有中性粒细胞、单核细胞等的渗出液。 l 动物研究显示，猪肺组织中的甲型 H1N1流感病毒负荷量以及宿主释放 的炎症介质数量是决定疾病发展的关键因素。炎性细胞释放的酶和细 胞因子（ IFN- 、 TNF- 、 IL-1和 IL-6等 )可导致气管阻塞、肺部损伤 、肺功能紊乱、高热、乏力和厌食等全身症状，且细胞因子间能相互 增强彼此的病理效应。 l 临床研究同样表明，呼吸道分泌物中 IL-6、 IFN- 含量以及血 IL6浓度 与流感症状的严重程度和病毒复制有关。 在诊断甲型 H1N1流感时需关注的要点 l 潜伏期一般为 1-7天，多为 1-3天 l 临床表现 流感样症状 l 发热 （腋温 37.5 ） l 上呼吸道症状：流涕、鼻塞、 咽痛、咳嗽 l 头痛、肌痛、乏力 l 呕吐和 (或 )腹泻 重症时 l 发生肺炎等并发症 l 少数病例病情进展迅速，出现呼吸衰竭、多脏器功能不全或衰竭 患者原有的基础疾病亦可加重 卫生部， 2009年 5月 8日， 甲型 H1N1流感诊疗方案 (2009年试行版第一版 ) 实验室检查 l 外周血象检查：白细胞总数一般不高或降低。 l 血生化检查：部分病例出现低钾血症，少数病例肌酸激酶、天门冬 氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶升高。 l 病原学检查： l 病毒核酸检测：以 RT-PCR（最好采用 real-time RT-PCR）法检测 呼吸道标本（咽拭子、鼻拭子、鼻咽或气管抽取物、痰）中的甲型 H1N1流感病毒核酸，结果可呈阳性。 l 病毒分离：呼吸道标本中可分离出甲型 H1N1流感病毒。 l 血清抗体检查：动态检测双份血清甲型 H1N1流感病毒特异性抗体 水平呈 4倍或 4倍以上升高。 重症与危重病例 l 出现以下情况之一者为重症病例： l 持续高热 3天； l 剧烈咳嗽，咳脓痰、血痰，或胸痛； l 呼吸频率快，呼吸困难，口唇紫绀； l 神志改变：反应迟钝、嗜睡、躁动、惊厥等； l 严重呕吐、腹泻，出现脱水表现； l 影像学检查有肺炎征象； l 肌酸激酶（ CK）、肌酸激酶同工酶（ CK-MB）等心肌酶水平迅速增高； l 原有基础疾病明显加重。 l 出现以下情况之一者为危重病例： l 呼吸衰竭； l 感染中毒性休克； l 多脏器功能不全； l 出现其他需进行监护治疗的严重临床情况。 儿童急诊征兆 l 呼吸急促或呼吸困难 l 皮肤呈青紫色或灰色 l 流质食物摄入不足 l 严重呕吐或不停地呕吐 l 唤醒困难 l 急躁易怒，难以控制 l 玩耍或互动的意愿不强或没有兴趣 l 缺乏警觉性 l 流感样症状减轻，然后再次出现并伴有发热和严重咳嗽 l 发热并出现皮疹 Brian S. Alper, MD, MSPH Rebecca J. Stahl, MA 发生重症疾病的危险因素 WHO专家已确定 3类人群中出现甲型 1 1流感重症病 例和死亡病例的风险最高： l 孕妇（特别是怀孕 7至 9个月者） l 2岁以下婴幼儿 【 注：据报道目前发病率最多在 04岁 】 l 慢性肺病（包括哮喘）患者 早产儿、未成熟儿、原有心肺疾病和免疫功能缺陷病是严重病例的高危因素 小儿重症肺炎 l 由于小儿急症尤其是重症肺炎起病快、来势猛 、并发症多、常累及全身、典型表现常被掩盖 或被忽略等，因抢救时间仓促易致诊治不当， 导致病情进展恶化，甚至死亡。 小儿重症肺炎的识别 l 根据儿童急性呼吸道感染防治规划强调呼吸加快是肺炎的主 要表现，呼吸急促即可诊断肺炎 【 1： 32）可做参考。恢复期血清支原体抗 体 4倍以上升高有诊断意义。血中 MP IgM抗体检测阳性。 l 胸部 X线改变类型： 1.以肺门阴影增浓为主； 2.支气管肺炎 改变； 3.间质性肺炎改变； 4.均一的实变影。 注意病原学的变迁和混合感染 l 近年来肺炎支原体肺炎发病率却在增加，表现多样。另外，疱疹病 毒、肠道病毒也成为我国小儿肺炎重要病原。随着肺炎病原学变迁 ，临床症状也在改变给诊断和治疗带来困难。 l 鉴于此在诊断重症肺炎时有两点是应当注意的： l 在诊断病毒肺炎时，要注意有无继发细菌感染。通常在病毒感染中 往往多在发病 5 7天后继发细菌感染，同时也要注意细菌感染后交 叉感染病毒； l 在诊断病毒性肺炎时，还要注意有无病毒混合感染存在。这些为进 一步治疗提供了线索和依据。 病例介绍 l 李山林，男， 6.5岁，因反复发热伴咳嗽、咳痰 8天于 2009年 11月 8 日入院。住院号： 927394 l 11月 1日胸片（山东大学第二医院） 2009年 11月 6日 CT（省胸科医院） 实验室检查 l 2009年 11月 6日 (外院）： MP-Ab 阳性 l 2009年 11月 7日（外院）：血常规 WBC4.44109/L， N1.8109/L， Hb120g/L l ESR 34mm/h l 结 核抗体（ -） l 甲型 H1N1流感咽拭子（ -） 11月 8日入我院后检查结果 体温曲线（入院前持续高热 6天） 重症肺炎的评估 l 重症肺炎的主要和常见并发症为心衰、呼衰和中毒性脑病。保持气 道通畅和有效氧疗纠正缺氧是抗心衰和呼衰的基础。中毒性脑病近 些年来已在减少，与血管活性药物有效应用及早期干预脑损伤等因 素有关。随着血气分析技术和机械通气的应用，及时诊断呼吸衰竭 和把握气管插管时机，提高了抢救成功率。但需进一步早期认识。 l 少见并发症，如微循环障碍甚至低血压休克、内分泌障碍 (ADH分泌 异常综合征 )、机体内环境紊乱。少数并发脓胸、脓气胸、肺脓肿 、心包炎、凝血障碍、胃肠功能障碍等。 病原体 肺炎 肺血增多 支气管粘膜 充血、水肿、渗出 肺组织 充血、水肿、渗出 通气障碍 换气障碍 二氧化碳储留 缺氧 呼吸衰竭 病理生理 肺的通气和换气功能障碍，必然引起低氧血症和 CO2潴留，同时合并严重的毒血症将导致如下结果 ： l 循环系统： 病原体和毒素可致中毒性心肌炎；缺 氧 肺小 A收缩 肺 A高压 右心负荷 ；诱发心 衰，甚至微循环障碍、休克和 DIC 肺动脉痉挛 肺循环阻力增加 右心负荷增加 心肌缺氧 心肌收缩力下降 心力衰竭 病原毒素 心肌水肿，功能下降 缺氧 酸中毒 心 力 衰 竭 病 理 生 理 改 变 病理生理 l CNS： 缺氧和 CO2潴留 脑血管舒缩功能失调 、脑血管扩张、血管通透性 血管源性脑 水肿；同时脑血流缓慢，脑组织缺血缺氧和 毒素 Na-K-ATP酶活性 细胞中毒性脑水 肿，因此引起弥漫性脑水肿 重 症 肺 炎 脑 功 能 障 碍 脑缺氧 毒素 CO2潴留 脑细胞水肿 脑血管扩张 渗透性增加 神经元兴 奋性改变 颅内压增高 意识改变 惊厥 脑功能衰竭 病理生理 l 消化系统： 缺氧和毒血症 胃肠功能紊乱 厌 食、呕吐、腹泻、便血、肝功能损害，甚至中 毒性肠麻痹 腹胀 缺氧 酸中毒 感染 肠道功 能障碍 肠壁血管 通透性增加 肠坏死 肠穿孔 休克、 DIC 肠蠕动加快 肠蠕动消失 电解质酸碱失衡 呕血、便血 腹胀 腹泻、呕吐 重 症 肺 炎 肠 道 功 能 障 碍 中毒性 肠麻痹 病理生理 l 体液紊乱： 呼吸性、代谢性或混合性酸中毒； 低 Na、 高 K等 l 呼吸系统： 呼吸加深加快，发绀、鼻扇、三凹 征等，甚至出现呼吸衰竭（ PaO2 60mmHg, PaCO250mmHg ） 小儿肺炎合并呼吸衰竭的诊断 一、呼吸系统症状： 1.严重呼吸困难 : 出现呼吸节律不规则，双吸气、下颌呼吸甚至 呼吸暂停。 2.持续中央性紫绀，一般吸氧不能缓解 二、血气分析： PaO2 60 mmHg (8KPa) PaCO2 50 mmHg (6.7KPa) 夏郁斐，男， 3.4岁，咳嗽 4天，呼吸困难 2小时，呼吸暂停 2分钟于 09年 11月 13日入院。面色青紫，血气分析 PCO2 101.9mmHg， PO2 8mmHg。二型呼衰。机械通气 3天撤机 。图示撤机后面罩吸氧，氧饱和度（ 97%100%） 婴幼儿重症肺炎的概念 l 目前认为生后 1个月 3岁的小儿，因各种病原体或其他 原因除引起肺部炎症外，同时还因低氧血症和或高碳 酸血症以及病毒血症和细菌毒素作用累及其他器官 /或系 统并产生相应症状则称为婴幼儿重症肺炎。 l 在诊断肺炎时（除病原学诊断外）通常诊断为支气管肺 炎，轻症（普通型）或支气管肺炎重症，再进一步写明 并发心衰、呼衰、中毒性脑病、微循环障碍、休克、 DIC 、 ARDS、 多脏器功能衰竭，其目的提示医生根据这些诊 断及时给予相应治疗。 重症肺炎的表现 l 循环系统： 可发生心肌炎（面色苍白、心音低钝、严重 者可闻及奔马律），注意与心衰鉴别。 l 神经系统： 发生脑水肿时出现烦躁或嗜睡、意识障碍、 惊厥、前囟隆起、球结膜水肿、瞳孔对光反射迟钝或消 失，呼吸节律不整或停止。 l 消化系统： 食欲减退，呕吐和腹泻，发生中毒性肠麻痹 时出现腹胀、肠鸣音消失。 l DIC： 表现为血压下降，四肢凉，脉速而弱，皮肤、黏膜 及胃肠道出血。 l 抗利尿激素异常分泌综合征： 表现为全身浮肿，血钠 130mmol/L， 血渗透压 270mOsm/L， 尿钠 20mmol/L 。 血清抗利尿激素（ ADH） 分泌增加。 重症肺炎脑病临床表现 1.意识障碍：躁动，嗜睡，昏迷 2.惊厥：强直性，阵挛性 3.颅内压增高：头痛，囟门突出 , 瞳孔改变，球 结膜水肿，呼吸改变 , 血压升高，肌张力增高 应激反应在重症肺炎发生发展中的影响 l 应激反应是机体受到有害刺激后出现的交感神经肾上腺髓质和下丘 脑垂体肾上腺皮质兴奋的一种非特异性全身反应。许多危重病的发 展和病情恶化过程中，一方面机体受到致病因素的影响；另一方面 同时也受到机体遭受刺激后的应激反应，导致机体微循环障碍、组 织损伤和器官功能衰竭，引起机体内环境的平衡失调，加重原发疾 病病情的发展。重症肺炎时可并发应激性溃疡和应激性高血糖。 重症肺炎与微循环障碍 l 现已认识到，微循环障碍是许多危重病儿，尤其是感染 性疾病危重阶段的一个共同病理过程，对于重症肺炎病 儿就更为常见。 l 已证实：重症肺炎均存在微循环障碍，并在临床上也产 生相应症状。 这种微循环障碍改变有一定规律性，初起 为形态学改变，随着 MOF的加重， 进而发生休克，到终 末期以血流缓慢、微血栓形成和渗出、出血为特征时则 发生 DIC。 重症肺炎的发展与全身炎症反应 l 目前认为，严重的感染、缺氧和炎症均可导致机体释放 大量细胞因子和炎症介质，形成全身炎症反应综合征 (SIRS)，其临床特征表现为机体高代谢状态、高动力循 环和失控性炎症介质释放，如肿瘤坏死因子、白介素、 血小板活化因子等，引起机体一系列变化而损伤组织， 导致 MODS和 MOF。在重症肺炎时存在多种导致 SIRS的诱 因，故阻断炎症反应是有效防止重症肺炎并发多器官功 能障得的重要手段。 重症肺炎到 ARDS l 进展到 ARDS包括多小叶肺泡不透明影 l 2-5天典型的流感后，是快速进行性发展进展 的呼吸困难和低氧血症 l 排痰性咳嗽：稀薄，血性，少量细胞 l 低氧血症进展到呼吸衰竭，气管插管，机械通 气，经常仅在住院 1天后出现 儿童住院标准 l 优先收治重症与危重病例入院。对危重病例，根据 当地医疗设施条件，及时转入具备防控条件的重症 医学科（ ICU）治疗。 l 不具备重症与危重病例救治条件的医疗机构，在保 证医疗安全的前提下，要及时将病例转运到具备条 件的医院；病情不适宜转诊时，当地卫生行政部门 或者上级卫生行政部门要组织专家就地进行积极救 治。 l 高危人群感染甲型 H1N1流感较易成为重症病例，宜 安排住院诊治。如实施居家隔离治疗，应密切监测 病情，一旦出现病情恶化须及时安排住院诊治。 l 轻症病例可安排居家隔离观察与治疗。 抗病毒药物 l 抗病毒药物的基本要求是： l 特异性抑制病毒的复制； l 激活免疫系统清除被病毒感染的细胞； l 防止病毒基因组整合到细胞染色体中 l 目前尚没有针对甲型 H1N1流感病毒的特异性药物 l 其中抗 DNA病毒的药物有阿糖胞苷、阿糖腺苷、阿昔洛 韦、更昔洛韦等； 抗 RNA病毒的药物有甲红硫脲、金刚 烷胺、金刚乙胺、扎那米韦、奥塞米韦、帕拉米韦等 ； 广谱抗 RNA、 DNA病毒的药物有利巴韦林。 按照抗病毒药物对酶的抑制作用 抗病毒药物可分为 l 抗甲流感病毒表面 M2受体蛋白的药物：金刚烷胺、金刚乙胺 ； l 抗神经氨酸酶的药物：扎那米韦、奥塞米韦 【 oseltamivir 】 、帕拉米韦； l 抗单磷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶的药物：利巴韦林； l 抗病毒 DNA多聚酶的药物：阿昔洛韦、更昔洛韦等； l 抗 HIV逆转录酶的药物：拉米夫定、德拉维丁等； l 抗 HIV蛋白酶的药物：利托那韦、安普那韦、洛吡那韦等； l 抗唾液酸酶的药物： BCXl812、 pleconaril(virophanna)； l 抗解旋酶 -引物酶复合体的药物有 BAY57-1293、 BILS 197 BS 常用抗病毒药物的抗病毒谱 l 利巴韦林：属单磷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制药，能阻碍病 毒核酸的合成，是广谱抗病毒药物，对 DNA和 RNA病毒均有效 ，如呼吸道合胞病毒 (RSV)、副流感病毒、单纯疱疹病毒等。 l 阿昔洛韦：在体内转化为三磷酸化合物，干扰病毒 DNA聚合酶 ，抑制病毒 DNA复制，对疱疹类 DNA病毒 (单纯疱疹病毒 I、 型，水痘 -带状疱疹病毒， CMV)有效。 l 更昔洛韦：与阿昔洛韦机制相似，但其三磷酸化合物在 CMV感 染细胞内的浓度比非感染细胞高 10倍，在感染细胞内的浓度也 比阿昔洛韦高 10倍，对单纯疱疹病毒 型和 CMV的作用强于阿 昔洛韦，因其半衰期比阿昔洛韦长，不需一天多次用药。 l 金刚烷胺、金刚乙胺：仅对甲型流感病毒有抑制作用。 l 扎那米韦、奥塞米韦、帕拉米韦：能抗神经氨酸酶，对甲、乙 两型流感病毒有效。 抗病毒治疗 l 应及早应用抗病毒药物。 儿科更应强调早期治疗， 疾病早期病情较轻，机体调节能较强，并发症少， 及时治疗能取得很好的疗效。 l 初步药敏试验提示，甲型 H1N1流感病毒对奥司他韦 （ oseltamivir）和扎那米韦（ zanamivir）敏感， 奥司他韦应尽可能在发热 48小时内使用（ 36小时内 最佳），疗程为 5天。金刚烷胺和金刚乙胺用于治疗 甲型流感，它能干扰病毒 M2蛋白跨膜区的功能而阻 止病毒穿入细胞和脱去衣壳。但易产生耐药性。 l 奥司他韦的成人用量为 75mg bid l 1岁及以上年龄的儿童患者应根据体重给药： 体重不足 15kg者，予 30mg bid； 体重 15-23kg者， 45mg bid； 体重 23-40kg者， 60mg bid； 体重大于 40kg者， 75mg bid。 对于吞咽胶囊有困难的儿童，可选用奥司他韦混悬液。 奥塞米韦（达菲） 在美国的某些季节性流感病毒对此药物存在抗药性，但此 药物可用于治疗 H1N1 大规模流感。 扎那米韦（瑞沙） 这种药物可能会加重哮喘或慢性阻塞性肺疾病 (COPD)。 奥塞米韦（也许还包括扎那米韦）在用药后不久可能增加自伤和意识错乱的风 险，特别是对儿童。应当密切关注儿童的异常行为迹象。 这些药物不能治愈流感。它们可能有助于缓解症状，缩短感到不适的时间。同 时，还可能预防严重的流感并发症。 其他治疗 l 如出现低氧血症或呼吸衰竭的情况，应及时给 予相应的治疗措施，包括吸氧、无创机械通气 或有创机械通气等。 l 出现其他脏器功能损害时，给予相应支持治疗 。 l 对病情严重者（如出现感染中毒性休克合并 ARDS），可考虑给予小剂量糖皮质激素治疗。 不推荐使用大剂量糖皮质激素。 l 合并细菌感染时，给予相应抗菌药物治疗。 支持疗法 l 多数原发性流感肺炎需要通气支持 l 通过通气保护降低死亡率 -潮气量 6ml/kg 预测体重 -平台气道压力目标 30cmH2O -维持足够的液体平衡 早期炎症，补充血容量 后期，保守性液体管理 l 重症，难治性： ECMO支持和针对 ARF的持续肾脏替代疗 法 整体治疗 l 治疗疾病除主要治疗外（大部分情况下为药物治疗）， 尚应从机体的整体功能考虑治疗的其他方面，如重症细 菌性肺炎患儿，应用敏感抗生素的同时必需注意保持呼 吸道通畅的各个方面（保持室内的温度、湿度、供给充 足的水分、超声雾化吸入治疗、有效的祛痰药物、及时 抽吸痰液等）以及患儿热量摄入情况和并发症的处理等 环节，否则不能取得理想的治疗效果。 血气监测 l 重症肺炎的重要病理生理环节是缺氧和二 氧化碳潴留，血气分析能够准确反应血氧 分压和血二氧化碳水平，因此， 有效动态 监测血气分析，能及时诊断呼吸衰竭、把 握气管插管时机、评价机械通气效率和机 体内环境状态 液体疗法与液体复苏 l 重症肺炎尤其合并心功能不全等并发症时，液 体疗法十分重要，应根据病情程度计算好液体 入量和输入成份，记录出入水量，评价心脏和 循环功能，控制好输液速度，宜在