医学课件pci患者术后抗凝治疗应重视的问题

更多医学精品 尽在医学吧 /rayshiu PCI患者术后抗凝治疗应 重视的问题 北华大学附属医院心脏中心 PCI术后患者抗凝治疗应重视的问题 一、 PCI术后患者抗凝治疗观念的变迁 二、 PCI术后患者不需要抗凝治疗的情况 三、 PCI术后患者需要抗凝治疗的情况 四、 PCI术后患者抗凝治疗，常用药物 五、 PCI术后应用 UFH抗凝时应用注意的问题 六、 PCI术后抗凝，应重视基因型对药物作用的影响 七、重视低分子肝素的抗凝作用 八、直接凝血酶抑制剂应用于 PCI 九、口服抗血小板、抗凝药物的未来新星 十、未来 PCI围术期优化抗凝的首选药物 小结 一、 PCI术后患者抗凝治疗观念的变迁 1979年 Gruentzig首次 PTCA， 30多年来， CHD介入 取得重大进步： 从 PTCABMSDES 的进步，靶血管狭窄率下降 ： 由 PTCA时代的 50% BMS时代的 20% DES时代 1-5%。 支架内再狭窄率显著下降，解决了靶血管治疗 后担心的问题。 但支架内血栓形成 -成为更具威胁的主要问题。 PCI后血栓的发生率 80年代 : 早在 BMS时代早期（ 80年代末） 支架后急性或亚急性 ST发生率： 16（ Sigwart et al） 24%,（ Surruys et al） 90年代 ： 1995年阿司匹林 +抵克力得 ST率降至 2-5左右。 北华大学附属医院心脏中心统计为北华大学附属医院心脏中心统计为 0.3%。 这归功于围手术期充分抗凝和抗血小板治疗的作用这归功于围手术期充分抗凝和抗血小板治疗的作用 阿司匹林阿司匹林 +氯比格雷氯比格雷 阿司匹林阿司匹林 +氯比格雷氯比格雷 + b/ a + 围手术期抗凝治疗围手术期抗凝治疗 ， ST发生率 0.5% 目 前 PCI后远期血栓的发生率为 0.2-1.2% 新近 Stone等荟萃分析了 RAVEL、 SIRIUS、 C-SIRIUS和 E- SIRIUS（共 1748例）及 TAXUS - 、（共 3513例） 结果： 4年支架血栓总发生率 CYPHER组 BMS组 P TAXUS组 BMS组 P 1.2 0.6 0.20 1.3 0.9， 0.30 14年血栓发生率， CYPHER组 ST显著高于 BMS对照组 TAXUS组 ST也显著高于 BMS对照组 ST非糖尿病组 0.71% vs. 糖尿病组 1.42%, P =0.0004。 CYPHER组 BMS组 P 0.6% 0.0% 0.025 TAXUS组 BMS组 P 0.7% 0.2% 0.028 PCI后支架内血栓 灾难性事件 E-CYPHER注册登记研究， 190例 ST如下表 ARRIVE和 E-CYPHER注册研究的联合分析随访 1年结果 由此可见，尽管 DES支架内血栓发生率较低，但是其后果却是灾难性的。 到目前为止，支架内血栓是 PCI后主要的死因。 ST（ n） AMI 死亡 190 86例 45.3% 76例 40% 样 本量 ZJ-ST（ n ） 死亡 AMI 16022 177（ 1.1%） 73（ 32% ） 78（ 37% ） 支架内血栓形成的相关因素 1、 病人个体情况： （ 1） 内源性血小板活性增加（可能原因有氯吡格雷抵抗、 ASA抵抗或 者全身炎症激活状态下导致的血小板功能亢进等 ） （ 2） 各种因素导致的高凝状态（高脂血症、应激反应炎症激活、肾病 综合征等） （ 3） 糖尿病患者； （ 4） 心衰（ EF70岁 40 45 50 55 60 65 70 75 80 8000 9000 10000 11000 12000 13000 14000 15000 16000 6000 7000 7500 8000 9000 10000 10500 11000 12000 12000 13500 15000 16500 18000 19500 21000 22500 24000 90年代： PTCA, Stent, PTCR UFH用量，术后 24h连续抗凝 二、 PCI术后不需要抗凝的情况 PCI术后抗凝的中国专家共识 （急性 ST段抬高心肌梗死 PCI的专家共识） ： “对于行非复杂的 PCI，术后不应常规应用肝素 ” 简单病变、无合并症的成功 PCI（包括单纯 PTCA和 支架植入）术后不常规应用静脉肝素抗凝治疗 2011年 3月 28日，美国心脏病学会（ ACC） /美国心脏学会 （ AHA）更新 2007版不稳定性心绞痛（ UA）和非 ST 段 抬高心肌梗死 (NSTEMI)诊疗指南 发表于 美国心 脏病学会杂志 （ J Am Coll Cardiol， 2011），也是同样 的意见。 简单病变定义 ：血管直径 2.5mm,病变长度 5010 9/L，极少显著降低； 可自行恢复。 型 : 是免疫介导的综合征。多种肝素制剂均可引起，普通肝 素、低分子肝素、达那肝素钠等。 引起严重血小板减少， 主要并发症并非出血，而是血栓形成，临床可发生广泛的动、 静脉血栓形成，即 HIT with thrombosis syndrome, HITTS HIT的发病机制： 血小板激活后寿命缩短； 活化血小板聚集，在血栓形成过程中被消耗； 聚集血小板结合到内皮细胞和白细胞上后被清除。 PCI术后应用肝素抗凝应重视的问题 5、 HIT治疗 若血小板计数 50 109/L ，则 停用肝素应慎重 ，因为部分患者血小板可 自行恢复正常，而停用肝素可使血栓症状加重或复发。 若血小板计数 50 109/L 则应立即停用，数天内血小板计数即可恢复正 常，且常常在停药后几小时血小板即开始升高。 抗栓治疗，可选用 LMWH和重组水蛭素。 达那肝素钠是一种葡萄糖胺聚糖混合物 (主要是硫酸肝素和硫酸皮肤 素 )， 体外可抑制 HIT-IgG对血小板的激活，并可通过抑制因子 Xa减少凝血酶生成 。 重组水蛭素则与 HIT-IgG 无交叉反应，且能直接抑制凝血酶活性，其抗凝 效果可通过激活的部分凝血活酶时间进行监测。 AHA/ACC新指南 写到： 在 HIT患者使用比伐卢定或 argatroban替代肝素治疗 （ 类适应症， 证据级别： B） 六、 PCI术后抗凝，应重视基因型对药物作用影响 CYP2C19失功能等位基： CYP2C19失功能等位基因导致氯吡格雷 转化为活性代谢物的能力降低。 携带 CYP2C19失功能等位基因 者，氯吡格雷预防心血管事件可能无效。 氯吡格雷抗血小板作用依赖于细胞色素 P450（ CYP）系统对药物的激活。 荟萃分析显示 : 携带功能降低的遗传变异基因（ CYP2C19等位基因）患者者， 服用氯吡格雷有较高的心血管事件风险、死亡风险和支架内血栓风险。 美国 FDA在 2010年 3月提出了警示 ， “由于基因多态性，携带 CYP2C19功能减低基因的患者是氯吡格雷弱代谢者， 比 CYP2C19功能正常的患者在 PCI术后心血管事件、死亡及支架内血栓发生率高 ” 。 FDA警示中提到，用于临床目的的 CYP2C19基因型检测是可行的。 ACC/AHA在 2010年 7月联合发表声明强调： 现行的抗血小板治疗指南仍是治疗的基础， 应谨重地采用最适当的方法判断氯吡格雷反应的变异。 报告指出：目前， “循证医学证据还不足以推荐进行常规的基因型及血小板功能检测 ”。 携带携带 CYP2C19失功能等位基因的患者，应强调术后抗凝治疗失功能等位基因的患者，应强调术后抗凝治疗 CURE和 ACTIVE研究认为 基因型变异对氯吡格雷影响不显著 CURE： 比较安慰剂与氯吡格雷降低主要终点事件发生率。 结果 ： 无论遗传因素表型如何，携带失功能等位基因的杂合子 或纯合子患者，氯吡格雷均显著降低心血管事件发生率。 携带功能增加的等位基因的患者，可以从氯吡格雷治疗中 获得更大的益处。 氯吡格雷对于出血的效应，无论基因表型如何，均无差异。 ACTIVE结论： 氯吡格雷的作用和出血并发症，在携带功能丧失或功能增加 等位基因的患者之间没有不同。 2010,8月 ESC大会上 Gilles Montalescotd报告强调 ： “临床上 普遍进行基因分型 ”的最终结论，还需要更多研究的支持。 七、重视低分子肝素的抗凝作用 新近的 SYNERGY评价了低分子肝素的作用。 在 ACS强化干预的情况下，比较了依诺肝素和 UFH疗效。 依诺肝素使 30天主要心血管事件下降 17% OASIS-5研究评价了磺达肝癸钠（ Xa因子抑制剂）与依诺肝素的疗 效。 结果提示与依诺肝素 1 mg/kg每天 2次相比较，二者短期疗效相当， 但每天 1次磺达肝癸钠 2.5 mg，能显著降低不良事件的发生，使大出 血事件降低 48%， 30天的死亡率降低 17%。 AHA/ACC新指南 中写到： 低分子肝素 作为普通肝素的替代药物应 用于 不稳定型心绞痛 或非 ST段抬高心梗患者的 PCI治疗（ a类适应 症，证据级别： B） ATOLL(ESC2010发布 )，肯定了低分子肝素作用 研究对象 ： STEMI直接 PCI者 目 的 ： 比较静脉注射依诺肝素和普通肝素减少缺血和 出 血事件的近期和远期结果 方 法 ： 多中心（ 43个分中心）随机临床研究。 结果显示 ：在预防缺血事件、减少手术失败率、靶血管 TIMI 血流、 ECG-ST段回落等，依诺肝素优于普通肝 素。 在充分抗血小板基础上 , 依诺肝素可用于 STEMI急诊 PCI及术后抗凝 下列 3项至少符合 2项： 年龄 60岁 ST 或暂时性 ST + CK-MB 或 肌钙蛋白 依诺肝素 IV 肝素 主要终点： 30天的死亡或心梗 高危的 NSTE-ACS患者 随机化 (n = 10,027) ASA 鼓励早期 PCI策略以及使用 GPIIb/IIIa 其他内科治疗遵循 AHA/ACC治疗指南 (-受体阻滞剂 , ACE-I, 氯吡格雷，等等 ) 60 IU/kg 12 IU/kg/hr (PTT 1.52x ULN 或 aPTT 50-70 秒 ) 1 mg/kg 皮下注射， 每 12小时 PCI 如果末次给药 8小时内进行 无需静脉给药 末次给药超过 8小时 0.3 mg/kg 静脉推注 SYNERGY 研究： 依诺肝素用于介入抗凝 SYNERGY Trial Investigators. JAMA 2004;292:45-54 20 15 10 5 0Cumulative percentage of patients Days from randomization 0 5 10 15 20 25 30 UFH Enoxaparin HR = 0.809 95% CI: 0.702, 0.933 15.6 12.8 P = 0.0029 RRR = 17.9% *Consistent therapy = no prerandomization therapy, or pt. randomized to the prerandomization therapy SYNERGY 研究 : 连续用依诺肝素组 30天死亡和心梗 风险降低 17.9% N=5637在在 TIMI严重出血以及严重出血以及 GUSTO严重出血方面没有显著差异严重出血方面没有显著差异 Ferguson JJ, et al. JAMA. 2004;292:45-54. Days from Randomization 0 5 10 15 20 25 300.8 0.85 0.9 0.95 1.0 Freedom from Death / MI UFH Enoxaparin 在非在非 ST段抬高段抬高 ACS，采取早期干预治疗策略高危人群，采取早期干预治疗策略高危人群 , 依诺肝依诺肝 素至少和普通肝素一样有效素至少和普通肝素一样有效 SYNERGY 研究 主要疗效终点 依诺肝素和普通肝素的效果相同 Ferguson JJ, et al. JAMA. 2004;292:45-54. SYNERGY 研究 : 30天出血事件： - 依诺肝素依诺肝素 UFH (n = 4,993) (n = 4,985) P - 严重出血严重出血 2.7 % 2.2% 0.08 需要全血输血需要全血输血 17.0 % 16.0% 0.155 - SYNERGY研究表明： PCI术中和术后 持续 使用依诺肝素的病人预后良好 上述表明 依诺肝素可能成为 UFH的替代药物 八、直 接凝血酶抑制剂用于 PCI AHA/ACC最新指南 中写到： 择期行 PCI治疗的低危患者，比伐卢定（ bivalirudin）可以作普通 肝素和血小板糖蛋白 IIb/IIIa拮抗剂 的替代 药物 （ a类适应证， 证据级别： B） HORIZONS-AMI研究： 直接凝血酶抑制剂比伐卢定减少 30天的 临床不良事件 REPLACE-2研究：比伐卢定与 UFH联合血小板糖蛋白 IIb/IIIa 抑制剂，在非高危患者 PCI治疗中的疗效和安全性。 REPLACE-2研究结果： - 主要终点事件 严重 +轻度出血 单一比伐卢定组 9.2%， 2.4% UFH+IIb/IIIa抑制剂 10.0% 7.1% P0.001 - Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in AMI UFH + GP IIb/IIIa N=1802 Bivalirudin Monotherapy N=1800 R 1:1 30天随天随 访访 率率 ITT 原原 则则 分析分析 N=1778 (98.7%) N=1777 (98.7%) N=1802 N=1800 撤出撤出 失失 访访 9 15 10 13 3602 名患者被名患者被 纳纳 入入 HORIZONS-AMI 研究研究 Stone GW, et al. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2218-30 新型抗凝药物 静脉用直接凝血酶抑制剂 比伐卢定 ( Bivalirudin) HORIZONS-AMI 研究 : 比伐卢定减少 30天死亡率 Number at risk Bivalirudin 1800 1758 1751 1746 1742 1729 1666 Heparin + GPIIb/IIIa 1802 1764 1748 1736 1728 1707 1630 Death (%) Time in Days 3.1% 2.1% HR 95%CI = 0.66 0.44, 1.00 P=0.048 Heparin + GPIIb/IIIa inhibitor (n=1802) Bivalirudin monotherapy (n=1800) Stone GW, et al. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2218-30 比伐卢定减少 30天心源性死亡率 Number at risk Bivalirudin 1800 1758 1751 1746 1742 1729 1666 Heparin + GPIIb/IIIa 1802 1764 1748 1736 1728 1707 1630 死亡死亡 (%) 随随 访时间访时间 （天）（天） 2.9% 1.8% Heparin + GPIIb/IIIa inhibitor (n=1802) Bivalirudin monotherapy (n=1800) 0.3% 0.2% Cardiac Non cardiac HR 95%CI = 0.62 0.40, 0.96 P=0.029 Stone GW, et al. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2218-30 RR = 0.99 0.76, 1.30 Psup = 0.95 HORIZONS-AMI 研究 : 比伐卢定减少 30天总不良临床事件 (ITT分析原则 ) RR = 0.60 0.46, 0.77 Psup 0.0001 RR = 0.76 0.63, 0.92 Psup = 0.005 1 endpoint 1 endpoint Stone GW, et al. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2218-30 九、口服抗血小板和抗凝药物的未来新星 1、新型抗血小板药物优良作用正在显现 ： 普拉格雷（ Prasugrel）和替格雷洛（ Ticagrelor）： 新的 ADP P2Y12受体拮抗剂，作用均强于氯吡格雷。 新近公布的 PLATO研究 ，比较了替格雷洛与氯吡格雷在 ACS中的疗效和安全性。 共入选了 43个国家的 18 624例 STE ACS 和 NSTE ACS 者。 随机分为 替格雷洛（ 90mg， 2次 /日）组或氯吡格雷（ 75mg/d）组。随访 6 12个 月。 结果 ：替格雷洛与氯吡格雷相比： 替格雷洛一年的初级终点事件（心血管死亡、 MI和卒中） 发生率 降低 16， 全因死亡率 降低 19， 同时支架内血栓发生率较氯吡格雷组低，且大出血的发生率没有显著增加。 TRITON-TIMI 38： 比较了普拉格雷和氯吡格雷在 ACS患者 PCI治疗中的疗效和安全性。 入选 13608例拟行 PCI术的中危至高危 ACS受试者服用普拉格雷（ 60 mg负荷剂量， 10mg 维持剂量）或氯吡格雷（ 300 mg负荷剂量， 75 mg维持剂量），随访 6 15个 月。 结果 ：普拉格雷组缺血事件发生率显著低于氯吡格雷组，包括支架内血栓， 但是普拉格雷组患者的出血风险要高于氯吡格雷组。 九、口服抗血小板和抗凝药物的未来新星 2、口服抗凝药物新星 -达比加群 第 60届美国心脏病学学会年会（ ACC 2011） 2011年 4月 2-5日在美国新奥尔良隆重召开 。 RE-LY试验： 结果发表受到空前评价 双盲、随机化、开放标签研究， 入选 18 113例有 1个卒中风险、无抗凝禁忌证的非瓣膜性房颤患者。 分组 ：华法林组（ INR 2.0 3.0， n 6022）， 达比加群 110 mg bid组 (n 6015)和 达比加群 150mg bid组 (n 6070)。 观察时间 ： 1-3年。 主要终点 ： 卒中和体循环栓塞。 安全性评估 ：治疗期间的出血。 结果（与华法林比）： 达比加群 110 mg bid达到非劣效性， 达比加群 150 mg bid达到优效性。 达比加群 110 mg bid疗效与华法林相比无统计学差异，安全性更 佳； 达比加群 150 mg bid的安全性与华法林相似，疗效更佳。 达比加群组颅内出血的发生率均显著降低。 达比加群预防卒中 /栓塞、出血益处不受年龄和肾功能的影响。 达比加群安全性好，用药方案简单，不需复杂监测， 达比加群是目前最有希望取代华法林的抗凝药物 。 未来可能成为 PCI术后抗凝的优秀药物 -达比加群 十、未来 PCI围术期优化抗凝的首先药物 新型抗凝药物 -Xa抑制剂 -璜达肝癸钠 璜达肝癸钠用于 PCI术中抗凝治疗还存在争议。 OASIS5 和 OASIS5研究： 静脉推注璜达肝癸钠 Fondaparinux（ 2.5-5mg）， 与普通肝素比较缺血事件相似，但出血发生率明 显减少。 20,000例 NST-ACS患者 年龄大于 60岁占 66%， 心肌标志物阳性 磺达肝癸钠组磺达肝癸钠组 2.5 mg QD OASIS-5 阿司匹林，氯吡格雷，静脉注射阿司匹林，氯吡格雷，静脉注射 GP IIb/IIIa 随机分组随机分组 依诺肝素组依诺