术后靶向辅助治疗

1、术后靶向辅助时代是否到来,首都医科大学附属北京胸科医院 肿瘤科 张树才 2017-7-1,1,.,1960以前,1960,1980,1990,2000,2010,2017,环磷酰胺最早用于术后辅助治疗,顺铂开始应用于术后辅助治疗,靶向药物EGFR-TKI出现,1995年非小细胞肺癌协作组进行4767例患者的荟萃分析，显示5年OS提高5%，但OS统计学差异，提示含铂辅助化疗可能有效,2008年LACE荟萃分析显示，术后辅助化疗OS获益，确定辅助化疗地位,2010年Lancet发表一项meta分析，显示辅助化疗5年OS提高4%,BR19、RADIANT、SELELT研究，靶向药物术后辅助研究出现,

2、CTONG1104研究公布,手术,NSCLC辅助治疗的发展,非小细胞肺癌患者中仅约1/3-1/4在初诊时可手术切除 可手术病例包括期、期和部分可切除A期患者。 术后辅助治疗发展史,LACE - Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation,对5项大型术后以顺铂为基础的辅助化疗临床研究的汇总分析 确立了化疗在辅助治疗中的地位,Jean-Pierre Pignon etal, J Clin Oncol 26:3552-3559,LACE结果: 生存曲线5年生存绝对获益：5.3%,Jean-Pierre Pignon etal, J Clin Oncol 26:3552-35

3、59,在所有NSCLC辅助化疗阳性的随机临床试验中， 45年的生存仅改善了4%14%,TKI在辅助治疗中的探索BR.19：吉非替尼辅助治疗在未经选择患者中无获益,Goss GD, et al. J Clin Oncol. 2013 Sep 20;31(27):3320-6.,5,.,BR.19：研究失败的原因分析,入组人群未经筛选，同时入组人群以欧美高加索人为主，EGFR突变比例低，导致突变人群统计学分析效能不足 分期偏早，IB-IIIA均包含在内，过多的I期患者影响了结果 吉非替尼给药剂量不足 研究设计给药2年 由于ISEL研究结果公布，BR.19提前结束，实际给药时间仅6个月左右,Goss

4、 GD, et al. J Clin Oncol. 2013 Sep 20;31(27):3320-6.,RADIANT ：迄今为止最大样本的术后辅助靶向III期临床,主要终点：DFS 次要终点：OS；del19/L858R(EGFR阳性)患者的DFS和OS,Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501.,RADIANT研究背景介绍,EGFR-TKI在晚期NSCLC的疗效已得到证实 早期NSCLC术后辅助化疗可使5年生存率从60%提高到64%，但由于化疗的毒性不是所有患者都适合含铂双药化疗 前期的探索性研究分析提示EGFR蛋白表达（IHC）和高EGFR拷贝数/

5、基因扩增（FISH）是EGFR-TKI获益的预测因素,Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501.,主要终点DFS：,总体人群,突变亚组,Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501.,结论：尽管全组没有达到统计学显著性差异，但突变亚组提示辅助厄洛替尼治疗完全切除的EGFR突变型NSCLC可延长DFS,9,.,SELECT研究：一项在EGFR突变型NSCLC术后采用厄洛替尼辅助治疗的II期临床,Neal JW, et al. 2012 ASCO Abstract 7010.,10,.,SELECT研究后续研究结果,中位随访3

6、.4年 2年DFS为89% 厄洛替尼停药后的中位至复发时间为8.5个月 41%患者单个病灶复发，12%仅CNS复发,Pennell NA, et al. 2014 ASCO Abstract 7514.,研究缺陷单臂II期临床，且术后辅助放化疗后再加TKI,一项Meta分析：从PUBMED、Embase、WOK等检索文献,Huang Q, et al. Chest 2016 doi:10.1016/j.chest.2015.12.017.,EGFR-TKI辅助治疗(n=1019) vs.非EGFR-TKI辅助治疗(n=941)早期NSCLC,12,.,EGFR突变亚组分析：DFS,对EGFR突

7、变患者，EGFR-TKI辅助治疗组的DFS改善更优 (HR=0.48, 95%CI 0.36-0.65)，复发相对风险降低52%，3年DFS提高9.5%,1,0.5,2,2,辅助TKI更优,对照更优,EGFR突变亚组DFS,8,Huang Q, et al. Chest 2016 doi:10.1016/j.chest.2015.12.017.,对于EGFR突变患者*，相比于无辅助治疗，EGFR-TKI 显著改善 DFS,Lv C, et al. Clin Lung Cancer. 2015 Apr 20. pii: S1525-7304(15)00085-6.,*EGFR 突变阳性：19de

8、l 或 L858R,14,.,对于EGFR突变阳性II-IIIa期患者，相比辅助化疗，EGFR-TKI 显著改善 DFS,II-IIIa期EGFR突变阳性患者(n=61)：辅助 TKI vs. 辅助化疗,Lv C, et al. Clin Lung Cancer. 2015 Apr 20. pii: S1525-7304(15)00085-6.,Gefitinib (G) versus vinorelbine / cisplatin (VP) as adjuvant treatment in stage II-IIIA (N1-N2) non-small-cell lung cancer (N

9、SCLC) with EGFR activating mutation (ADJUVANT): A randomized, Phase III trial (CTONG 1104),Yi-Long Wu,1 Wen-Zhao Zhong,1 Qun Wang,2 Song-Tao Xu,2 Wei-Min Mao,3 Lin Wu,4 Yi Shen,5 Yong-Yu Liu,6 Chun Chen,7 Ying Cheng,8 Lin Xu,9 Jun Wang,10 Ke Fei,11 Xiao-Fei Li,12 Jian Li,13 Cheng Huang,14 Zhi-Dong L

10、iu,15 Ke-Neng Chen,16 Hong-Hong Yan,1 Xue-Ning Yang1,Abstract 8500 presented by Y-L Wu Guangdong Lung Cancer Institute，Guangdong General Hospital, China,吉非替尼对比长春瑞滨/顺铂（VP）辅助治疗II-IIIA （N1-N2）期伴有EGFR活化突变的非小细胞肺癌 （ADJUVANT）：一项随机，III期研究 （CTONG 1104）,Abstract 8500,16,.,研究背景,基于9项随机对照临床研究，EGFR TKIs是治疗EGFR突变阳

11、性进展期NSCLC的标准一线治疗方案1； BR19和RADIANT研究中，EGFR TKIs作为可切除NSCLC的辅助治疗方案，获益有限2,3； ADJUVANT (NCT01405079) 研究是首个在完全切除且病理分期为II-IIIA（N1-N2）期的EGFR突变阳性NSCLC患者中，对比吉非替尼与长春瑞滨联合顺铂的辅助治疗。,Abstract 8500 presented by Y-L Wu Guangdong Lung Cancer Institute，Guangdong General Hospital, China,ADJUVANT(CTONG1104)研究设计,ECOG PS:东

12、部肿瘤协作组体力状态评分；DFS:无病生存； FACT-L:癌症治疗功能性评估-肺癌；HRQoL:健康相关生活质量； LCSS:肺癌症状量表；OS:总生存；R:随机分组；TOI:试验终点指数 Wu YL, et al. 2017 ASCO Abstract 8500.,18,.,患者入组流程,Wu YL, et al. 2017 ASCO Abstract 8500.,19,.,基线特征 (ITT人群),Wu YL, et al. 2017 ASCO Abstract 8500.,20,.,药物暴露,Wu YL, et al. 2017 ASCO Abstract 8500.,21,.,主要终

13、点：DFS(ITT人群),Wu YL, et al. 2017 ASCO Abstract 8500.,22,.,DFS的亚组分析(ITT人群),Wu YL, et al. 2017 ASCO Abstract 8500.,23,.,发生率10%的不良事件 (安全性人群),Wu YL, et al. 2017 ASCO Abstract 8500.,24,.,健康相关生活质量,Wu YL, et al. 2017 ASCO Abstract 8500.,25,.,ADJUVANT研究小结,ADJUVANT达到主要终点： 与NP相比，吉非替尼的疗效具统计学意义，中位DFS：28.7 vs. 18

14、.0个月(HR 0.60, P=0.005) 3年DFS：34% vs. 27% 吉非替尼的AE与既往报告的一致；未报告间质性肺病病例 在辅助治疗情况下，吉非替尼治疗持续2年是合理且安全的 OS数据不成熟 吉非替尼辅助治疗或可成为N1/N2（II-IIIA期） EFGR突变NSCLC切除患者的常规或首选治疗方案,Wu YL, et al. 2017 ASCO Abstract 8500.,包括2项埃克替尼辅助治疗的研究汇总,27,.,埃克替尼注册临床EVIDENCE研究设计,一项多中心III期非盲随机对照研究（计划入组320例）,He JX, et al. 2016 ASCO Abstract TPS8570.,*诺维本/铂类组疾病进展后换埃克替尼治疗,ICWIP：埃克替尼辅助治