IFI诊断标准与治疗原则课件

IFI诊断标准与治疗原则血液病/恶性肿瘤患者IFI的诊断标准与治疗原则（第三次修订）贵州省人民医院郭鹏翔2010年7月贵阳IFI诊断标准与治疗原则第一章节IFI诊断标准1确诊IFI2临床诊断IFI与拟诊IFIIFI诊断标准与治疗原则相关组织存在损害，在针吸或活检取得的组织中检获菌丝或球形体；或通常无菌而临检或放检支持存在感染部位，无菌术下取得标本，培养呈阳性从非粘膜组织用针吸或活检取标本，通过组织或分子化学检获酵母菌细胞和或假菌丝；或通常无菌而临检或放检支持存在感染部位，无菌术下取得标本，培养呈阳性肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。血液真菌培养呈霉菌（不包括曲霉菌属和除马尔尼非青霉的其他青霉属）、念珠菌或其他酵母菌阳性，同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。霉菌肺孢子菌酵母菌真菌血症深部组织真菌感染IFI诊断标准与治疗原则第一章节IFI诊断标准1确诊IFI2临床诊断IFI与拟诊IFIIFI诊断标准与治疗原则附录1:

宿主因素：（1）中性粒细胞减少；（2）体温>38℃或<36℃，且存在下列任何1种易感因素：

a、之前60d内出现过长期中性粒细胞减少（10d以上）；b.之前30d内，曾使用过或正在使用强效免疫抑制剂；c.侵袭性真菌感染病史；d.患者同时患有艾滋病；e.存在移植物抗宿主病的症状和体征；f.长期使用类固醇激素（3周以上）。

至少符合1项宿主因素（详见附录1），1项微生物学标准（见附录3），且可能感染部位符合1项主要（或2项次要）临床标准（见附录2）。

IFI诊断标准与治疗原则附录2:临床标准：适合于以下各种情况的次要标准：持续发热超过96h，合理的广谱抗生素治疗无效。

1、下呼吸道感染；

2、鼻及鼻窦感染；

3、中枢神经系统感染：主要标准：影像学检查提示中枢神经系统感染。次要标准：（1）局灶性神经症状和体征（包括局灶性癫痫，偏瘫和脑神经麻痹等）；（2）精神改变；（3）脑膜刺激征象；（4）脑脊液生化学检查和细胞计数异常。IFI诊断标准与治疗原则附录3

微生物学标准：（1）痰液或支气管肺泡灌洗液培养呈真菌（包括曲霉菌属、镰刀霉属、接合菌和放线菌属等）或新生隐球菌阳性；（2）鼻窦抽取液直接镜检或细胞学检查，或培养呈真菌阳性；（3）痰液或支气管肺泡灌洗液经直接镜检或细胞学检查，发现曲霉菌或隐球菌；（4）支气管肺泡灌洗液、脑脊液或2份以上的血液样品呈曲霉菌抗原阳性；（5）血液呈隐球菌抗原阳性；（6）无菌体液中，经直接镜检或细胞学检查，发现除隐球菌外的其他真菌；（7）未留置尿管的情况下，连续2份尿样培养均呈酵母菌阳性；（8）未留置尿管的情况下，尿检见念珠菌管型；（9）血培养呈酵母菌阳性；（10）肺部异常，与下呼吸道感染的相关标本中（血液、痰液和支气管肺泡灌洗液等）无法培养出任何致病细菌。

IFI诊断标准与治疗原则预防治疗抢先治疗确诊治疗针对IFI高危患者，预先应用抗真菌药物以预防IFI的发生针对免疫缺陷、长期应用激素治疗后出现不明原因发热，广谱抗生素治疗7天无效者，或起初有效但3～7天后再出现发热者，在积极寻找病因的同时应予以经验性抗真菌治疗针对临床诊断IFI患者的抗真菌治疗临床诊断：持续粒缺或发热+影像学改变或症状+微生物学阳性结果针对确诊IFI患者的抗真菌治疗组织活检证据或临床支持的通常无菌的感染部位标本培养阳性经验治疗第二章节治疗原则IFI诊断标准与治疗原则在经验性治疗中一般选择抗菌谱较广的抗真菌药物。米卡芬净所拥有的理想的广谱抗菌活性和安全性使其成为更为合适的经验性治疗的首选药物。近年来血液恶性肿瘤及造血干细胞移植患者的IFI中，曲霉菌和非白色念株菌感染的发生率明显上升，而白色念珠菌感染则有所下降，氟康唑不适合作为经验治疗的可选药物，而应选择药物价值/效能以及药物安全性选择药物。

推荐治疗药物：米卡芬净、卡泊芬净、两性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑。

IFI诊断标准与治疗原则治疗延迟与死亡率密切相关群组研究230例患者1157例患者21.Gareyetal.ClinInfectDis2006;43:25–312.MorrellMetal.AAC2005;49:3640-3645IFI越早治疗，预后越好IFI诊断标准与治疗原则治疗有效率（%）米卡芬净用于IFI早期治疗，成功率更高ChinJInternMed.2008,28(9):801-2.IFI诊断标准与治疗原则抗IFI治疗要疗程长，疗程足对于真菌血症患者，一般治疗大约2～3周，对于临床诊断/确诊IFI的患者常需3～6个月

——《血液病/恶性肿瘤患者IFI诊治指南》（修订版）侵袭性肺曲霉病的抗真菌疗程至少为6～12周；对免疫缺陷患者，应持续治疗直至病灶消散

——《曲霉病的治疗：IDSA临床实用指南》推荐无转移病灶念珠菌血症的治疗疗程是初次血培养阴性，相关症状、体征消失后（粒缺患者须在中性粒细胞恢复后）继续治疗２周（A-Ⅲ）

——《念珠菌病的治疗：IDSA临床实用指南》IFI诊断标准与治疗原则EOT：治疗结束EOS：

研究结束EOS12周2–4周EOT第一天治疗治疗后基线一项随机、双盲、多中心、非劣效性、III期临床研究，n=531米卡芬净足疗程治疗IFI治疗成功率与L-AmB相当总体治疗成功年率KuseER,etal.Lancet2007;369:1519–27IFI诊断标准与治疗原则二级预防（SAP）抗真菌二级预防（SecondaryAnti-fungalProphylaxis,SAP）是指对既往有IFI的血液系统疾病患者，需要接受进一步的免疫抑制治疗如再次化疗或HSCT时，给予抗真菌药物预防真菌感染复发。1.中华内科杂志.2009,48(10):853-856.IFI诊断标准与治疗原则国内研究显示有IFI病史的IFI发病率为71.4%1，国外研究显示其发病率为29%2北京大学血研所的研究显示：SAP后IFI的发病率为19%3二级预防（SAP）可显著降低IFI复发率1.中国实用内科杂志.2007,27:1610-1612.2.BiolBloodMarrowTransplant.2004Jul;10(7):494-503.3.中华内科杂志.2009,48(10):853-856.IFI诊断标准与治疗原则有预防适应证安全性好性价比好抗菌谱广、疗效肯定SAP药物间相互作用少，使用方便SAP选择抗真菌药物时需考虑的因素22.抗菌药物临床应用指导原则.第一部分，抗菌药物临床应用的基本原则，P3.IFI诊断标准与治疗原则棘白菌素类安全性高参数L-AmB三唑类棘白菌素类氟康唑伏立康唑伊曲康唑安全性一般不良反应较多常见发热、寒战、头痛、低钾血症等较少多最常见皮疹、视觉障碍多常见水肿、头痛、面部潮红很少肝毒性较常见常见常见常见少见肾毒性常见较少见较少见少见1.FDA药品处方信息（）16.InternalMedicineofChina,Oct.2006,Vol.1,No.1:45-47.IFI诊断标准与治疗原则米卡芬净预防治疗每日费用明显低于卡泊芬净药品单价预防用量/d预防费用/d科赛斯70mg/2578元50mg/1997元70mg/第一天50mg/以后1997元米开民50mg/660元50mg/d660元IFI诊断标准与治疗原则米卡芬净不仅能够广谱覆盖多种念珠菌和曲霉菌，并且对卡氏肺孢子菌具有较强的活性23

米卡芬净氟康唑伊曲康唑

白念0.01-0.250.25-≥64≤0.03-4光滑念0.01-0.58-≥641.0->8克柔念0.12-0.2516-≥640.5->8热带念0.03-21.0-≥640.12->8都柏林念0.03-0.50.5-≥640.06->8黄曲霉

0.010.06-4烟曲霉≤0.010.12-2黑曲霉<0.010.25-8土曲霉<0.010.12-0.523.AntimicrobialAgentsandChemotherapy2000,44:2259-62.24.Espinel-IngroffA.RevIberoamMicol.2003;20(4):121-36.米卡芬净与氟康唑对临床常见真菌的抗菌活性比较(MIC90：μg/mL)24IFI诊断标准与治疗原则米卡芬净用于HSCT后粒缺患者的IFI预防效果显著优于氟康唑治疗有效率(%)P=0.0325.ClinicalInfectiousDiseases2004;39:1407–16.随机、双盲、多中心、对照的III期临床研究共入选882例接受HSCT后粒缺期的成人和儿科患者IFI诊断标准与治疗原则逐步分析结果散点图米卡芬净与氟康唑预防IFI的成本-效果比较第四象限中散点密度高，这种现象表示米卡芬净的平均费用低而平均效果好，提示米卡芬净预防治疗占有明显优势。26.ClinicalTherapeutics.2008,30(5):964-973.米卡芬净为主，IV象限氟康唑为主，II象限疗效费用IFI诊断标准与治疗原则米卡芬净适用于抗真菌二级预防在多国具有IFI预防适应证不良反应少，肝肾毒性低，安全性好广谱覆盖念珠菌和曲霉，抗真菌活性最高预防治疗费用低，性价比高药物间相互作用少，与化疗药、免疫抑制剂可安全合用50mg/支，使用灵活，方便预防用药IFI诊断标准与治疗原则第三章节选择疗效确切的抗真菌药物抗菌谱广抗菌活性高治疗成功率高IFI诊断标准与治疗原则国内常用抗真菌药物类别药品商品名批准年度药物剂型多烯类两性霉素B（AmB）两性霉素B脂质体（L-AmB）安必素

2001IV三唑类氟康唑（FCZ）大扶康1993IV,PO伊曲康唑（ITZ）斯皮仁诺2003IV伏立康唑（VCZ）威凡2005IV,PO棘白菌素类米卡芬净（MFG）米开民2007IV卡泊芬净（CFG）科赛斯2004IVIFI诊断标准与治疗原则

1,6葡聚糖

1,3PPL双分子层chitin

•

多烯类-AmB

-L-AMB

•

唑类-氟康唑-伊曲康唑-伏立康唑

麦角固醇甘露糖蛋白*Investigational真菌β-1,3葡聚糖合成酶

•

棘白菌素类-米卡芬净

-卡泊芬净

DNA合成

-氟胞嘧啶

各种抗真菌药物的靶向位点IFI诊断标准与治疗原则常用抗真菌药物抗菌谱比较

两性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净白念热带念近平滑念克柔念光滑念新型隐球菌棘白菌素类多烯类念珠菌唑类曲霉接合菌属镰刀菌属

卡氏肺孢子菌真菌IFI诊断标准与治疗原则米卡芬净能够广谱覆盖多种念珠菌、曲霉菌及肺孢子菌

MFG

CFGAmBFCZ

ITZVCZ

白念0.01-0.250.12-1.00.25-1.00.25-≥64≤0.03-40.01-0.5光滑念

0.01-0.50.25-1.00.25-28-≥641.0->80.01-4克柔念

0.12-0.250.5-20.5-216-≥640.5->80.25-1.0热带念

0.03-20.12-1.00.12-21.0-≥640.12->80.12-4都柏林念0.03-0.50.50.12-1.00.5-≥640.06->80.03-0.12黄曲霉

0.010.12-0.51.0-40.06-40.06-1.0烟曲霉≤0.010.12-0.51.0-20.12-20.12-0.5黑曲霉<0.010.50.5-1.00.25-80.12-2土曲霉<0.010.50.5-80.12-0.51.0研究共检测了各抗真菌药物对全球10,637株念珠菌、1,415株曲霉菌的体外抗菌活性[MIC90值(μg/ml)

][1]1.Espinel-IngroffA.RevIberoamMicol.2003;20(4):121-36.2.DenningDW.Echinocandinantifungaldrugs.Lancet.2003;362(9390):1142-1151.米卡芬净具有强效抗真菌活性，对临床常见真菌分离株的MIC值显著低于其他抗真菌药物[2]，尤其土曲霉对两性霉素B天然耐药，而米卡芬净对其有极高的活性IFI诊断标准与治疗原则米卡芬净及常用抗真菌药物对念珠菌血症的治疗Lancet2007;369:1519NEJM2006;347:2020CID2007;45:883KullbergECCMID2004NEJM2007:356(24):2472CID2003;36:1221药物治疗有效率12周死亡率米卡芬净100vs.两性霉素B脂质体3mg/kg89.6%vs.89.5%40%vs.40%米卡芬净100-150vs.卡泊芬净70/5076%-71%vs.72%全部30%卡泊芬净70/50vs.两性霉素B0.6-0.7mg/kg73%-62%34%-30%伏立康唑200bidvs.两性霉素B氟康唑40066%vs.71%36%vs.42%氟康唑800vs.氟康唑+两性霉素B0.7mg/kg57%vs.69%IFI诊断标准与治疗原则2009版IDSA念珠菌病治疗指南推荐：

米卡芬净可作为念珠菌血症初始治疗、念珠菌病确诊治疗、经验性治疗和HSCT伴粒缺患者的预防治疗等IFI诊断标准与治疗原则米卡芬净及常用抗真菌药物对曲霉病的治疗临床试验有效率Herbrecht2002N=277侵袭性曲霉病治疗（有效）伏立康唑+OLAT53%vs两性霉素B+OLAT32%(P<0.0001)Maertens2004N=83侵袭性曲霉病的补救治疗（有效）卡泊芬净45%(治疗超过7天时达56%)KohnoS.2001N=70曲霉病一线治疗米卡芬净侵袭性肺曲霉病60%；慢性坏死性肺曲霉病67%；肺曲霉肿块55%Denning2006N=225单药联合侵袭性曲霉病一线治疗或补救治疗（有效）米卡芬净一线：50%；补救：41%一线：29.4%；补救：34.5%OLAT:其他获准抗真菌治疗CID2004:39:1563NEJM2002;347:408ScandJInfectDis.2004;36(5):372-9.JInfect2006;53:337IFI诊断标准与治疗原则2009版IDSA指南推荐：

米卡芬净为侵袭性肺曲霉病的替代治疗临床应用中，伏立康唑肝毒性明显，视觉障碍多见，卡泊芬净价格昂贵，因此米卡芬净可作为伏立康唑的最佳替代选择用于肺曲霉病的治疗IFI诊断标准与治疗原则小结米卡芬净广谱覆盖常见念珠菌、曲霉和卡氏肺孢子菌米卡芬净抗真菌活性明显高于其他抗真菌药物米卡芬净治疗念珠菌血症、肺曲霉病疗效确切，为多个指南推荐用药IFI诊断标准与治疗原则要选择安全性高的抗真菌药物IFI诊断标准与治疗原则重视三类特殊人群肝功能不全患者肾功能不全患者使用免疫抑制剂者IFI诊断标准与治疗原则ICU：原发肝病、多器官功能衰竭、药物性肝损害血液科：伴有基础肝脏疾病的血液病患者，药物性肝损害移植科：基础肝病、肝脏移植后、其他器官移植后并发的肝功能不全患者、药物性肝损害呼吸科：伴有原发肝病、重度肺感染所致的肝损害、抗生素肝损害肝功能不全的患者IFI诊断标准与治疗原则肝功能不全患者选择抗真菌药物时需要考虑的问题避免肝毒性已有肝功能不全，应避免选用肝毒性明显的药物避免使用经肝CYP450酶系代谢药物肝功能不全时CYP450酶系活性和数量下降，药物代谢速率和程度减低，需监测血药浓度或调整用量避免药物间相互作用尽量选择药物间相互作用少的抗IFI药物，以减少药物性肝损害IFI诊断标准与治疗原则常用抗真菌药物代谢FDA药品处方信息（）12.中华内科杂志.2007,46(7):607-610.

抗真菌药代谢途径两性霉素B及脂质体代谢不明确1，经肾缓慢排出12三唑类氟康唑肝脏代谢清除少，80%以上经尿以原形排出1伊曲康唑经肝脏CYP3A4代谢1伏立康唑经肝脏CYP2C19N-氧化代谢1棘白菌素卡泊芬净肝脏水解及N-乙酰化为主1米卡芬净肝脏代谢为主1IFI诊断标准与治疗原则常用抗真菌药物对肝功能的影响肝功能AmB三唑类棘白菌素类氟康唑1,伊曲康唑1伏立康唑米卡芬净1卡泊芬净1肝功能异常发生率31%(L-AmB)13肝细胞坏死、急性肝功能衰竭亦有发生1常见常见最常见1(34%)14少见（6%以下）少见(10%以下)处理定期随访1如出现应停药如出现应停药多因此停药(51%)1,14监测肝功能监测肝功能因严重肝损害死亡未见1有个例报告有个例报告有个例报告1未见未见1.FDA药品处方信息（）

13.ClinTher.2007Sep;29(9):1980-6.14.BiolBloodMarrowTransplant.2010Jan;16(1):46-52.IFI诊断标准与治疗原则常用抗真菌药物在肝功能不全患者中的应用肝功能不全AmB三唑类棘白菌素类氟康唑伊曲康唑伏立康唑米卡芬净卡泊芬净轻度避免使用1无需调整剂量需监测肝功能1证据有限应用时需仔细监测1维持剂量减半1无需调整剂量无需调整剂量中度无需调整剂量9,*（AUC降低22%）1需调整剂量9（AUC增加76%）1重度无研究证据研究申请中无研究证据1.FDA药品处方信息（）9.Pharmacology2006;78:161-177.*2009版《热病》肝功能分级均采用Child-Pugh分级法：轻度（A级）5-6分，中度（B级）7-9分，重度（C级）≥10分IFI诊断标准与治疗原则米卡芬净在肝功能不全患者和健康人体内药代动力学无明显变化肝功能不全患者（8例）健康人（8例）(ug·h/mL)(mL·h/kg)(mL/kg)(h)(ug/mL)参数平均值P=0.03*P=0.2P=0.4P=0.8P=0.0715.JClinPharmacol2005;45:1145-1152.*校正体重差异后，差异无显著性。肝功能分级均采用Child-Pugh分级法：轻度（A级）5-6分；中度（B级）7-9分；重度（C级）≥10分IFI诊断标准与治疗原则米卡芬净可安全用于轻至中度肝功能不全患者米卡芬净在肝脏代谢量少，肝毒性最小，适用于肝功能不全患者肝P450并非米卡芬净在体内的主要代谢途径，轻至中度肝功能不全时其血药浓度无明显变化，无需调整剂量米卡芬净药物间相互作用少，与有肝毒性的药物（如环孢霉素、他克莫司）合用时不会进一步加重肝损害IFI诊断标准与治疗原则ICU：肾病、多器官功能衰竭、高血压肾病、糖尿病肾病、药物肾损害血液科：伴有原发肾脏疾病的血液病患者，药物肾损害移植科：各种肾脏疾病、肾移植后、其他器官移植后并发的肾功能不全患者、药物肾损害呼吸科：伴发肾病、药物肾损害、老年肾功能减退、伴高血压或糖尿病肾功能不全肾功能不全的患者IFI诊断标准与治疗原则伴肾功能不全的患者选择抗真菌药物时需要考虑的因素避免肾毒性已有肾功能不全，应避免选用肾毒性药物，以减少进一步的肾损害肾排泄量少，无蓄积尽量选择经肾脏排泄量少，在各种程度肾功能不全时无药物体内蓄积，无需调整剂量的抗IFI药物药物间相互作用少尽量选择药物间相互作用少的抗IFI药物，避免增加合用药物的肾毒性IFI诊断标准与治疗原则抗真菌药物清除途径抗真菌药物清除途径肾脏清除粪便清除两性霉素B原形16×三唑类氟康唑80%原形，11%产物√伊曲康唑产物产物、3-18%原形伏立康唑80%产物，5%原形×棘白菌素卡泊芬净9%原形，41%产物1735%产物17米卡芬净11%产物71%产物1.FDA药品处方信息（）16.InternalMedicineofChina,Oct.2006,Vol.1,No.1:45-47.17.DrugMetabDispos.

2000;28:1274–1278.IFI诊断标准与治疗原则常用抗真菌药物对肾功能的影响

及在肾功能不全患者中的应用肾功能L-AmB1氟康唑1伊曲康唑1伏立康唑1棘白菌素1,2，3肾毒性严重肾毒性偶见老年患者有急性肾衰FDA说明书无相关描述可见重症患者急性肾衰与肾毒性药物合用可能导致肾功能不全出现肾功能不全时应监测肾毒性很小肾功能不全时用量无研究数据根据Ccr↓调整剂量Ccr<30mL/min慎用Ccr<50mL/min慎用（注射改为口服）无需调整剂量1.

FDA药品处方信息（）18.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Mar.2002,p.739–745.9.Pharmacology2006;78:161–177IFI诊断标准与治疗原则抗真菌药物在血液透析患者中的应用血液透析L-AmB三唑类棘白菌素类氟康唑伊曲康唑伏立康唑米卡芬净卡泊芬净血浆蛋白结合率高低11%-12%高99.8%低58%高>99%高80-96%是否可通过透析膜否是否是否否对血药浓度的影响无降低(血透3h，血浆浓度降低约50%)无降低(加速清除,透析4h无需调整剂量)无无FDA药品处方信息（）ThePharmaceuticalSocietyofJapan.2007,127(5):897-901.*2009版《热病》血液透析对米卡芬净的药代动力学无影响，血液透析患者中使用米卡芬净时无需调整剂量。2腹膜透析患者优先选择米卡芬净*IFI诊断标准与治疗原则米卡芬净在肾功能不全患者药代动力学与健康人相似肾功能不全患者（9例）健康人（9例）(ug·h/mL)(mL·h/kg)(mL/kg)(h)(ug/mL)平均值P=0.7P=0.2P=0.4P=0.7P=0.615.JClinPharmacol2005;45:1145-1152.

Ccr<30mL/minIFI诊断标准与治疗原则根据血肌酐浓度、年龄、性别、体表面积计算估计肾小球滤过率（eGFR）米卡芬净对肾功能的影响明显小于L-AmBp<0.001肌酐清除率变化（mL/min

/1.73m2)米卡芬净组eGFR峰值变化显著小于L-AmB组，P＜0.000119.KuseER,etal.Lancet2007;369:1519–27.IFI诊断标准与治疗原则米卡芬净可安全用于肾功能不全患者米卡芬净在肾脏排泄量极少，肾毒性小，适用于肾功能不全患者米卡芬净用于各种程度肾功能不全患者血药浓度无明显变化，均无需调整剂量米卡芬净血浆蛋白结合率高，不会通过透析膜，用于血液透析患者无需补充剂量IFI诊断标准与治疗原则血液科：重型再障、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症等患者移植科：接受实体器官（或骨髓）移植者、骨髓移植后发生GVHD或实体器官移植后发生排斥反应者ICU：接受器官（或骨髓）移植者、骨髓移植后发生GVHD或实体器官移植后发生排斥反应者，风湿类疾病（如SLE、关节炎）呼吸科：有移植病史的呼吸系统感染者使用免疫抑制剂的患者IFI诊断标准与治疗原则使用免疫抑制剂者选择抗IFI药物时需要考虑的问题减少对肝CYP450酶系代谢的影响免疫抑制剂（如环孢霉素A、他克莫司）主要经此酶系代谢三唑类对此酶有抑制作用，与免疫抑制剂合用时可增加其血药浓度避免药物间相互作用三唑类与免疫抑制剂合用时需要监测血药浓度或调整剂量部分抗IFI药物与免疫抑制剂合用时会增加肝肾毒性选择安全性高的抗IFI药物免疫抑制剂不良反应多，肝肾毒性明显部分抗IFI药物不良反应多，有明显肝肾毒性1.环孢霉素A、他克莫司FDA药品处方信息（）IFI诊断标准与治疗原则唑类与免疫抑制剂合用存在剂量调整的顾虑免疫抑制剂氟康唑伊曲康唑伏立康唑环孢霉素A减少氟康唑用量监测环孢血药浓度1,2减少环孢用量增加环孢血药浓度1,3环孢首剂减半增加环孢的AUC和肾毒性1,4他克莫司减