手性药物的制备技术-手性药物的制备

项目七手性药物制备技术本章内容：手性药物简介手药物制备技术紫杉醇的制备第一节手性药物简介手性是自然界的基本属性之一。如果一个物体不能与其镜像重合，该物体称为手性物体。手性药物指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以有效的对映体为主。在化学合成药物中，具有手性结构的药物占40%，其中绝大多数（88.5%）以两种或两种以上立体异构体的混合物形式成为药物手性药物的生物活性类型1、对映体之间有相同的某一药理活性，且作用强度相近，如抗组胺药异丙嗪、抗心律失常药氟卡、抗炎药布洛芬和局麻药布卡因2、一种对映体有活性，另一种对映体活性弱或无活性，如如降压药α－甲基多巴只有（S）－对映体有降压作用；3、两种对映体具有不同的药理活性一个对映体具有治疗作用，而另一个对映体仅有副作用或毒性。对映体活性不同，但具有“取长补短、相辅相成”的作用。对映体存在不同性质的活性，可开发成两个药物。对映体具有相反的作用。应指出的是，在手性药物中，来自天然产物或由天然产物衍生的手性药物占很大的比例，例如奎宁、紫杉醇、喜树碱、青蒿素、和长春西汀和许多通过发酵产生的药物如红霉素、青霉素等。天然产物药物是人类最早得益的手性药物的重要资源，也是现代合成药物的基础。第二节手性药物的制备手性药物制备方法包括：天然提取外消旋体的拆分不对称合成生物酶合成手性库方法一、天然提取许多手性药物的最初手性原料都是用此法生产的，该方法具有如下特点：优点：方法简单；产品光学纯度高。缺点：有些物质自然界含量少；自然界只提供单一构型的化合物。大自然给我们提供的主要手性原料包括：碳水化合物类：D－葡萄糖、D-果糖、L-山梨酸等氨基酸类：L-谷氨酸、L－天冬氨酸、L－赖氨酸等化合物：（＋）－樟脑、（＋）－胡薄荷酮等生物碱类：（-）－番木鳖碱、（-）－马钱子碱、（-）－辛可宁碱等有机酸类：（＋）-酒石酸、（＋）－乳酸等维生素类从国产萝芙木提取利血平将萝芙木根粉以少量水湿润，用苯回流提取，苯提取液减压回收苯，将苯提取物按1克加8毫升甲醇、1.5毫升醋酸及6毫升水的比例进行混合，搅拌溶液使利血平溶解，过滤，滤液加入硫酸氰钾于常温放置2至3天，析出利血平硫氰酸盐结晶；滤取后以少量甲醇洗涤，干燥后按1克加20毫升甲醇，7.5毫升5％氨水的比例于73～75℃加热搅拌，使利血平游离，放冷后析出粗品结晶，以少量水洗并用丙酮-甲醇混合液重结晶精制。中国的中药虽然历史悠久，但许多化合物都未能分离鉴定，只限于混合物，这在一定程度上限制了我国中药的发展。中药要发展，就要使我国古老的中药现代化，使各种有效成分（绝大多数为手性化合物）得到分离鉴定，否则中国的中药就会被外国人变成了他们的西药。二、外消旋体的拆分（一）外消旋体的有关性质外消旋体：等量异构体的混合物对映体之间存在着相互作用的影响，根据这种影响把外消旋体分为：外消旋体混合物外消旋体化合物外消旋固体溶液1、外消旋混合物当同种对映体之间的作用力大于相反对映体之间的作用力时，结晶时只要其中一个构型的分子析出结晶，在它的上面就会有与之相同构型的结晶增长上去，分别长成各自构型的晶体。这种（＋）的对映体与（-）的对映体将分别结晶，宏观上就是两种晶体的混合物，称为外消旋混合物。2、外消旋体化合物当两种对映体之间的晶间力小于相反对映体的晶间力时，两种相反的对映体总是配对的结晶，就像真正的化合物一样在晶胞中出现，称外消旋化合物。3、外消旋固体溶液有时同种对映体之间的亲和力和相反对映体分子间的亲和力差别很小，这时，外消旋体形成的固体中，两种对映体分子的排列是混乱的，称为外消旋固体溶液。三种外消旋体的区分方法区别这三种外消旋体的一个比较简捷的方法，是利用它的熔点或溶解度图。利用熔点区分将一些纯的对映体，加入到一个外消旋混合物中，通常将导致熔点上升；加入到一个外消旋化合物中，则导致熔点下降；而加入到外消旋固体溶液中，不会引起明显的变化；利用溶解度区分外消旋混合物或外消旋固体溶液的饱和溶液，对于其对映体也是饱和的；外消旋化合物的饱和溶液，对于其对映体是不饱和的。如：向一个外消旋体的饱和溶液加进少许其纯的对映体之一的晶体，而这些晶体能够被溶解，同时溶液变为具有旋光性的，则此外消旋体只能是一个外消旋化合物。（二）外消旋体的拆分外消旋体的拆分方法有：直接结晶法生成非对映异构体法色谱拆分法生物酶拆分法动力学拆分法1、直接结晶法直接结晶法可分为四类：自发结晶拆分法优先结晶法逆向结晶法外消旋体的不对称转化和结晶拆分自发结晶拆分法先决条件：外消旋体必须能形成聚集体。这种结晶方式是在平衡条件下进行的，两个对映体都以对映结晶的形式等量地自发析出。结晶体之间也是互为镜像的关系。可用人工的方法将两个对映体分开。约只有5%～10%的有机化合物能形成聚集体。为了能增加形成这种聚集体的可能性，可将非聚集体的化合物通过衍生化的方法转变成具有聚集体的特性。优先结晶法优先结晶法是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入其中一个对映体的晶种，使该对映体稍稍过量而造成不对称环境，结晶就会按非平衡的过程进行，这样旋光性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结晶出来。优先结晶法仅适用于拆分能形成聚集体的外消旋体，而且该聚集体是稳定的结晶形式。逆向结晶法逆向结晶法是在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性的某一种构型的异构体，添加的异构体就会溶解到外消旋体溶液中，相反构型的异构体结晶速度就会加快，从而形成结晶析出。外消旋体的不对称转化和结晶拆分在外消旋体的拆分中，假若其中某一个对映体被100%的拆分出来，其拆分的产率最高也只能达到50%，而另一半对映异构体将成为废物被浪费掉。实际应用中常将所不需要的构型的化合物进行外消旋化，以便继续拆分和使用。如果将拆分和外消旋化的过程同时进行，则一次就可以得到超过50%产率的对映异构体，此方法称为外消旋体的不对称转化和结晶拆分。2、生成非对映异构体法利用外消旋体的化学性质使其与某一光学活性试剂（拆分剂）作用以生成两种非对映异构体的盐，然后利用两种非对映异构体盐的溶解度差异，将它们分离，最后脱去拆分剂，便可以得到一对对映异构体。这是一种最经典的应用最广的方法。适用这种光学拆分方法的外消旋体有酸、碱、醇、酚、醛、酮、酰胺及氨基酸。如氯霉素的生产过程中DL-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇的（简称混旋氨基物）的拆分过程：拆分剂必须具备的条件拆分剂和被拆分的外消旋体之间的化合必须容易形成，而又容易分解为原来的组分；形成的非对映异构体至少有一个必须能形成好的晶体，并且两个非对映立体异构体的溶解度有较大的差别；拆分剂应当尽可能地达到光学纯态。拆分剂必须是廉价的，或者是容易制备的，不然就必须在完成拆分之后，能够容易地和接近定量地回收套用。3、色谱拆分法手性药物拆分中最主要的方法之一，尤其是在制备级的规模上，其重要性尤为突出。以手性固定相液相色谱的应用最为普遍。分离效果和能力主要取决于手性固定相。快捷、易于规模化生产、技术较成熟。工业生产中也得到广泛的应用，其中模拟移动床是最有发展前途的连续化的手性药物制备技术。4、生物酶拆分法利用酶对光学异构体具有选择性的酶解作用，使外消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个因难酶解而被保留，进而达到分离的目的。例如采用L-α-氨基酰化酶对乙酰氨基酸进行选择性酶解非常成功。广泛应用D，L-氨基酸的光学拆分制备L-氨基酸。其特点是专一性强，条件温和，可以得到高纯度的光学活性氨基酸。5、动力学拆分法将不对称合成手段作用在外消旋体底物上所产生的一种结果。手性试剂与外消旋底物作用的过程中，中间体为一对映异构体，反应速度一般都有差别。一种绝对构型的底物比另一种绝对构型的底物反应快，则反应快的绝对构型的底物就先反应完全，另一种绝对构型的底物还未反应完全，反应就停止。回收的反应原料中以反应慢的绝对构型为主。动力学拆分法也可以分为两类：手性试剂对反应底物的动力学拆分手性催化剂对反应底物的动力学拆分。三、不对称合成定义：一种反应，其中底物分子整体中的非手性部分经过反应试剂等量地生成立体异构体产物的手性单元。不对称合成是这样一个过程，它将潜手性单元转化为手性单元，使得产生不等量的立体异构产物。分类：手性源法手性辅助剂法手性试剂法不对称催化合成法双不对称诱导法等。（一）手性源的不对称反应即第一代不对称合成，又称底物控制反应。是通过手性底物中已经存在的手性单元进行分子内定向诱导。在底物中，新的手性单元常常通过与非手性试剂反应而产生，此时邻近的手性单元控制非对映面上的反应。反应中若有多个底物，则分别使每个反应底物上带有光学活性的基团，均有可能使新产生的手性基团产生手性诱导作用。手性源法合成光学活性物质需要一些光学纯的手性物质作为反应物，它能使无手性或潜手性的化合物部分或全部转变成所需要的立体异构体。优点是：产品无需拆分而且产率较高；以易得的光学纯的物质（往往是天然产物）作原料，比较经济。缺点是：较难获得很好的手性诱导。（二）手性辅助剂的不对称反应称为第二代不对称合成同第一代方法类似，手性控制仍是通过底物中的手性基团在分子内实现的。其不同点在于，在非手性底物上有意连接了定向基团（即辅助剂）以使反应定位进行，并在达到目的以后除去。虽是一个很有价值的方法，但需要预先连接手性辅助剂，反应完成后还要脱去，因此较为麻烦。不对称合成的手性辅助剂具备条件合成步骤必须是高度立体选择性的，新生成的手性中心或其他手性元素应容易与手性辅助剂分离而不发生外消旋化。回收率很高且回收不降低光学纯度。廉价易得。降压药（S）-甲基多巴就是以（1S，2S）-2-氨基-1-苯1，3-丙二醇为原料，利用手性辅助剂法进行合成的。合成路线如下：（三）手性试剂的不对称反应称为第三代不对称合成使用手性试剂使非手性底物直接转化为手性产物，与第一代及第二代方法相反，该方法的立体化学控制是通过分子间的作用进行的。这种方法没有手性试剂与底物的连接，避免了手性辅助剂与底物的连接与脱离的麻烦，且手性试剂部分被回收。如，苯乙酮的不对称还原反应中使用LiAlH4的（S）-脯氨酸衍生物，选择性较高。（四）不对称催化反应称为第四代不对称合成方法。其反应过程是：在底物进行不对称反应时加入少量的手性催化剂，使它与反应底物或试剂形成反应活性很高的中间体，催化剂作为手性模板控制反应物的对映面，经不对称反应得到新的手性产物，而催化剂在反应中循环使用，具有手性增值或手性放大的效应。这种手性控制与前面的手性试剂法一样，也是分子间控制。但这种方法与前面三种方法最大的差别在于，前三种方法需要使用化学当量的手性试，而此种方法只需要催化量的手性试剂，诱导非手性底物与非手性试剂直接向手性产物转化。这对于大量生产手性化合物来讲是最经济和实用的技术。目前不对称催化反应的类型很多几乎所有的非手性底物与非手性试剂反应后生成新的手性中心的反应，都采用了不对称催化反应。不对称催化反应的方法现已成功地运用于制药工业中如L-多巴的合成和萘普生的合成，合成路线如下：不对称催化法合成手性药物仅需加入催化量的手性物质，大大降低了合成费用，具备了工业生产的基本条件。但是目前仅仅为数不多的反应用于工业生产过程，这主要是由于存在着一定的限制因素限制因素包括：①光学选择性和立体选择性；②催化剂的效率；③催化剂所用金属及起始原料的价格；④反应条件，主要是温度和压力；⑤催化剂体系对空气和湿度的敏感程度；⑥催化剂的回收及从产物中除去。（五）双不对称诱导反应是指有两处不对称诱导效果同时作用在一个反应上。目前文献报道的双不对称诱导有两种情况：一是手性底物同手性底物的反应，即两种手性源反应同时作用；二是手性催化剂作用下的手性底物的反应，即手性源反应同不对称催化反应同时作用。双不对称诱导的优点和局限性可归纳为以下两点：一是双不对称合成为最大限度的选择性转化提供了一种提高选择性的手段（匹配系列）；二是双不对称合成一般仅适用于手性的、非外消旋物质的转化。四、生物酶合成是一种非常有前途的方法。与化学方法相比，具有以下优点：酶促反应方法所需步骤少，副产物少，溶剂用量少，环境污染小，具有明显的优势。缺点是：由于酶是高度进化的生物催化剂，具有最适应天然底物的特点，因此运用酶法实现一些非天然产物的全合成仍有一定的困难和局限性。目前一般采用化学-酶合成法：在合成的关键步骤，尤其是涉及手性化学反应过程，采用纯游离酶或微生物细胞催化合成反应。一般的合成步骤则采用化学合成法，以实现优势互补如皮质激素类药物氢化可的松的半合成工艺路线中，关键一步是C-11β-羟基的引入。利用微生物氧化法完美地解决了这一难题。用梨头霉菌能在醋酸化合物S的C-11位上直接引入β-羟基。反应如下：四、生物酶合成是一种非常有前途的方法。与化学方法相比，具有以下优点：酶促反应方法所需步骤少，副产物少，溶剂用量少，环境污染小，具有明显的优势。缺点是：由于酶是高度进化的生物催化剂，具有最适应天然底物的特点，因此运用酶法实现一些非天然产物的全合成仍有一定的困难和局限性。目前一般采用化学-酶合成法：在合成的关键步骤，尤其是涉及手性化学反应过程，采用纯游离酶或微生物