第34章抗菌药物概述

第一节化学治疗概念当前第1页\共有56页\编于星期五\20点【基本要求】掌握抗菌谱、抗菌活性、抑菌药、杀菌药、化疗指数、二重感染的概念、重要抗菌药的作用机制。了解细菌的耐药性及抗菌药的合理作用。当前第2页\共有56页\编于星期五\20点抗菌药物：由生物(包括微生物、植物和动物在内)，在其生命活动过程中所产生的，能在低微浓度下有选择地抑制或影响它种生物功能的有机物质－－抗生素（antibiotics)及由人工半合成、全合成的一类化学药物的总称。化学治疗：用化学药物抑制或杀灭体内的病原微生物、寄生虫及恶性肿瘤细胞，消除或缓解由他们所引起的疾病。一、常用术语当前第3页\共有56页\编于星期五\20点化疗药物抗病原微生物药物抗寄生虫药抗恶性肿瘤药抗菌药抗病毒药抗真菌药化疗药物的分类当前第4页\共有56页\编于星期五\20点病原微生物抗微生物药抗菌作用耐药性抗病能力致病作用不良反应体内过程机体化疗药物的药理：当前第5页\共有56页\编于星期五\20点1.高度选择性2.不易产生耐药性3.药动学特点优良4.性状稳定5.价格低廉理想的抗病原微生物药物：当前第6页\共有56页\编于星期五\20点1.高度选择性：理想的化疗药物一般必须具有对宿主体内病原微生物有高度选择性的毒性，而对宿主无毒性或毒性很低，最好还能促进机体防御功能并能与其他抗菌药物联合应用消灭病原体。化疗指数一般以动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量（ED50）之比，或以安全指数5%致死量（LD5）与95%有效量（ED95）的比来衡量。当前第7页\共有56页\编于星期五\20点

化疗指数

(chemotherapeuticindex,CI)LD50/ED50或LD5/ED95临床价值↑CI↑药物治疗效果↑对机体的毒性↓当前第8页\共有56页\编于星期五\20点化疗指数(chemotherapeuticindex,CI)

抗菌谱窄谱抗菌药广谱抗菌药抗菌活性最低抑菌浓度（MIC）杀菌剂最低杀菌浓度（MBC）抗生素后效应（postantibioticeffect,PAE)当前第9页\共有56页\编于星期五\20点抗菌谱：药物抑制或杀灭病原微生物的范围。窄谱抗菌药：仅对一种细菌或少数几种细菌有抗菌作用的抗菌药，如异烟肼（isoniazid）仅对结核杆菌有作用。广谱抗菌药:对多种病原微生物有效的抗菌药，如四环素、氯霉素对G+、G-,衣原体、支原体都有效。当前第10页\共有56页\编于星期五\20点抗菌活性：药物抑制或杀灭病原微生物的能力。抑菌剂：有抑制微生物生长、繁殖能力的药物。如四环素、红霉素等。最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基内细菌生长的最低药物浓度。杀菌剂：不仅抑制细菌的生长，并能将其杀灭的药物。如青霉素类、头孢菌素类及氨基甙类等。最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基内细菌的最低药物浓度。当前第11页\共有56页\编于星期五\20点抗生素后效应:（postantibioticeffect,PAE)是指细菌短暂接触抗生素后，虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的抑制作用依然持续一定时间。这对PAE在临床给药方案设计和合理用药方面具有重要意义。青霉素半衰期为0.5h,药效可持续8-10h当前第12页\共有56页\编于星期五\20点防突变浓度（mutantpreventionconcentration,MPC）MPC是防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药浓度。在此浓度下,病原菌必须同时发生两步以上的突变才能生长。当前第13页\共有56页\编于星期五\20点1990年Baquero最早提出,抗菌药物存在一个最易出现耐药突变菌株的危险浓度范围,但未得到证实。1999年Dong等在对结核分枝杆菌和金黄色葡萄球菌的研究中,确认存在这种浓度范围。该研究发现,随着琼脂平板中喹诺酮类药物浓度增加,平板中菌落数量出现两次明显下降。当前第14页\共有56页\编于星期五\20点突变选择窗（mutantselectionwindow,MSW）防变异浓度(MPC)是指抗菌药物防止细菌选择第一步耐药突变的最低浓度MPC与MIC(最小抑菌浓度)的浓度范围为突变选择窗(MSW).当前第15页\共有56页\编于星期五\20点当血清或组织液药物浓度低于MIC时,治疗无效但也不会导致细菌耐药突变体的富集;超过MPC时细菌要生长须同时具备两种或以上突变,因而不仅治疗成功并且也很难出现耐药突变体的选择性扩增;处于窗内时将选择出耐药突变菌,即使临床治疗成功率很高.该理论为有效抑制细菌耐药及制定抗菌药物应用策略提供了新的思路和参考依据.当前第16页\共有56页\编于星期五\20点微生物的种类一、原核生物

细菌、放线菌、

衣原体、支原体、立克次体、螺旋体二、真核生物

真菌（霉菌、酵母菌）、原生动物、藻类；三、非细胞生物

病毒、类病毒,朊病毒等；当前第17页\共有56页\编于星期五\20点光学显微镜下观察到的放线菌

放线菌：肺内，颅内感染当前第18页\共有56页\编于星期五\20点电镜下的衣原体当前第19页\共有56页\编于星期五\20点肺炎支原体当前第20页\共有56页\编于星期五\20点附着在内皮细胞表面的立克次氏体和细胞内包含立克次氏体的内吞体立克次氏体也是专性细胞内寄生的，主要寄生于节肢动物，有的会通过蚤、虱、蜱、螨传入人体、如斑疹伤寒、战壕热。当前第21页\共有56页\编于星期五\20点螺旋体：钩端螺旋体病，梅毒。钩端螺旋体病（leptospirosis）简称钩体病。是由致病性钩端螺旋体引起的自然疫源性急性传染病。其临床特点为高热、全身酸痛、乏力、球结合膜充血、淋巴结肿大和明显的腓肠肌疼痛。重者可并发肺出血、黄疸、脑膜脑炎和肾功能衰竭等。当前第22页\共有56页\编于星期五\20点细菌G+菌球菌：杆菌：G-菌球菌：杆菌：破伤风杆菌、白喉杆菌、产气荚膜杆菌、炭疽杆菌葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、肺炎杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、流感杆菌、铜绿假单胞菌脑膜炎球菌、淋球菌当前第23页\共有56页\编于星期五\20点白喉棒状杆菌当前第24页\共有56页\编于星期五\20点产气荚膜杆菌气性坏疽(Gasgangrene)是一种严重的创伤感染,以水肿、产气及全身中毒为特征,常由几种病原菌混合感染,主要为产气荚膜杆菌,还有水肿杆菌,败毒杆菌及溶组织杆菌等。当前第25页\共有56页\编于星期五\20点炭疽杆菌当前第26页\共有56页\编于星期五\20点大肠杆菌当前第27页\共有56页\编于星期五\20点铜绿假单胞菌即通称的绿脓杆菌，除在自然界广泛存在外，也存在于正常人肠道、呼吸道及皮肤，是一种常见的条件致病菌。当前第28页\共有56页\编于星期五\20点淋病球菌当前第29页\共有56页\编于星期五\20点第二节抗菌药物的作用机制当前第30页\共有56页\编于星期五\20点细菌的形态和结构基本结构：细胞壁、细胞膜、细胞质、核质当前第31页\共有56页\编于星期五\20点1.抑制细胞壁的合成2.影响胞浆膜通透性3．影响胞浆内生命物质的合成——影响叶酸代谢——抑制核酸合成——抑制蛋白质合成抗菌药物的作用机制当前第32页\共有56页\编于星期五\20点当前第33页\共有56页\编于星期五\20点细胞壁主要成分是粘肽(肽聚糖)N-乙酰葡萄糖胺（GNAc）N-乙酰胞壁酸（MNAc）重复交替联接→双糖十肽聚合物123在转肽酶作用下，网状肽聚糖层磷酶素、环丝氨酸万古霉素、杆菌肽青霉素、头孢类细胞浆细胞膜细胞壁PBPs当前第34页\共有56页\编于星期五\20点当前第35页\共有56页\编于星期五\20点

Drugsthatdisruptcellmembranefunction多粘菌素与细胞膜内磷酯结合→细胞膜通透性↑→细胞内重要物质外漏→细菌死亡。制霉素、两性霉素：与真菌细胞膜麦角固醇结合→膜通透性↑，细胞内重要物质外漏→真菌死亡。当前第36页\共有56页\编于星期五\20点蛋白质合成原核细胞70S核糖体体真核细胞80S核糖体体30S亚基50S亚基40S亚基60S亚基当前第37页\共有56页\编于星期五\20点细菌为原核细胞，其核糖体为70S，由30S和50S亚基组成哺乳动物是真核细胞，其核糖体为80S，由40S与60S亚基构成因而它们的生理、生化与功能不同，抗菌药物对细菌的核糖体有高度的选择性毒性，而不影响哺乳动物的核糖体和蛋白质合成。多种抗生素能抑制细菌的蛋白质合成，但它们的作用点有所不同。当前第38页\共有56页\编于星期五\20点①能与细菌核蛋白体50S亚基结合，使蛋白质合成呈可逆性抑制的有氯霉素、林可霉素和大环内酯类抗生素（红霉素等）。②能与核蛋白体30S亚基结合而抑菌的抗生素如四环素能阻止氨基酰tRNA向30S亚基的A位结合，从而抑制蛋白质合成。③能与30S亚基结合的杀菌药有氨基甙类抗生素（链霉素等）。氨基甙类的作用是多环节的。影响蛋白质合成的全过程，因而具有杀菌作用。当前第39页\共有56页\编于星期五\20点抑制DNA依赖的RNA聚合酶阻碍mRNA的合成：利福平抑制DNA回旋酶及拓朴异构酶Ⅳ，阻碍敏感细菌DNA复制：喹诺酮类当前第40页\共有56页\编于星期五\20点抑制二氢蝶酸合成酶：磺胺类抑制二氢叶酸还原酶：甲氧苄啶干扰叶酸代谢，阻碍核酸前体物质嘌呤、嘧啶的合成而发挥抗菌作用。当前第41页\共有56页\编于星期五\20点细菌结构与抗菌药作用部位示意图胞浆膜细胞浆细胞壁抑制细胞壁合成：青霉素、头孢类、杆菌肽、万古霉素蛋白质DNAmRNA转录酶多聚核糖体影响蛋白质合成氨基苷类（30s）四环素（30s）氯霉素（50s）红霉素（50s）影响RNA合成：利福平影响叶酸合成：磺胺类抑制DNA合成：喹诺酮类影响胞浆膜通透性：多粘菌素、制霉菌素、二性霉素B当前第42页\共有56页\编于星期五\20点第三节细菌耐药性及其产生机制当前第43页\共有56页\编于星期五\20点耐药性（抗药性）：细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失。分固有耐药和获得耐药交叉耐药性(crossresistence):指致病微生物对某一种抗菌药物产生耐药后,对其他作用机制相似的抗菌药物也产生耐药性。当前第44页\共有56页\编于星期五\20点从一个人到另一个人的转移2.从一种细菌到另一种细菌转移3.细菌内遗传元素之间的转移耐药性传播：耐药基因平行转移当前第45页\共有56页\编于星期五\20点产生耐药原因:1.药物不能到达其靶部位2.细菌产生的酶使药物失活3.菌体内靶位结构的改变4.代谢拮抗物形成增多当前第46页\共有56页\编于星期五\20点1.药物不能到达其靶部位细胞壁渗透性改变改变特意性蛋白所构成的通道缺少转运系统细菌内的主动外排系统增强当前第47页\共有56页\编于星期五\20点2.细菌产生的酶使药物失活细菌产生酶物质使药物失活,有钝化酶、水解酶两种。钝化酶又称合成酶，使药物与酶合成，改造药物构型从而失效，如乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶：氨基糖苷类。水解酶则是直接使抗菌药物结构改变而使其失效，如b内酰胺酶：青霉素、头孢菌素。当前第48页\共有56页\编于星期五\20点3.菌体内靶位结构的改变使药物无法与靶位结合而产生抗药性。4.代谢拮抗物形成增多如叶酸代谢的拮抗物增多。当前第49页\共有56页\编于星期五\20点耐药性的增强当前第50页\共有56页\编于星期五\20点当前第51页\共有56页\编于星期五\20点罕见的耐药菌株xx耐药菌株优势菌接触抗生素

xxxxxxxxxx抗生素选择性