糖皮质激素及其临床应用2016

糖皮质激素及其临床应用2016第1页/共42页肾上腺皮质广泛的生理作用一、糖皮质激素概况(glucocorticosteroids,GCs)

可的松（cortisone）基因调控

糖皮质激素，又名“肾上腺皮质激素”，是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素，也可由化学方法人工合成。第2页/共42页二、糖皮质激素的生理作用糖代谢：抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖异生

血糖、糖耐量、肝糖原蛋白质代谢：促进蛋白质分解代谢血浆氨基酸浓度、尿氮

负氮平衡脂肪代谢：两面作用脂肪分解和脂肪组织特殊分布水和电介质代谢：弱的盐皮质激素作用，保钠排钾高血压、水肿

排钙增加、钙吸收减少骨质疏松核酸代谢：诱导特殊mRNA合成（一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质）

抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取第3页/共42页血液、造血系统：刺激骨髓造血机能红细胞、血红蛋白、血小板、

中性粒细胞等增高；抑制淋巴细胞DNA合成淋巴细胞

减少；促进淋巴细胞与嗜酸及

嗜碱白细胞破坏循环系统：增加血管平滑肌对

儿茶酚胺的敏感性

提高血管张力、

维持血压应激反应各种刺激ACTH和GC

各种生理效应二、糖皮质激素的生理作用第4页/共42页

1.抗炎作用感染或非感染因素激活趋化因子刺激PMN炎症介质（急性）血管通透性增强局部组织充血水肿炎细胞浸润单核巨噬细胞系统（慢性）炎症介质胶原物质增多纤维组织增生[组胺、TXs、LTs、PGs、TNF-α、IL-1、4、13]NCFLCFECF[TNF-α、IL-1~6IL-8、生长因子]阻断趋化因子、阻断刺激降低黏附、稳定溶酶体膜、阻断释放阻断合成、抑制释放、降低活性抑制扩张、降低通透性、抑制成纤维细胞和胶原成分三、糖皮质激素的药理作用第5页/共42页2.免疫抑制作用

抑制吞噬细胞的吞噬活动，降低巨噬细胞对抗原或异物的处理能力抑制T淋巴细胞的激活、增殖、分化及其淋巴因子的释放抑制各种介质，减轻免疫-变态反应所致的损伤可抑制抗体的合成或促进抗体的溶解可抑制补体生成，降低其粘附性，从而抑制抗体和补体介导的免疫反应治疗量——抑制细胞免疫大剂量——抑制体液免疫三、糖皮质激素的药理作用第6页/共42页3.抗毒素和抗休克作用高浓度时有显著的抗毒素作用，可保护机体免受细菌内毒素的攻击，但它不能中和内毒素，对外毒素无保护作用减少内源性致热原的释放，降低下丘脑体温调节中枢对致热原的敏感性扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩，使微循环血流动

力学恢复正常，稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子

（MDF）的形成；抗炎、抗毒、免疫抑制的综合效果4.对某些细胞的凋亡作用

三、糖皮质激素的药理作用第7页/共42页5.脂质过氧化的抑制作用脂质双分子层胆固醇膜蛋白氧自由基甲强龙插入细胞膜以及对抗自由基即刻作用是必须的三、糖皮质激素的药理作用第8页/共42页血液与造血系统：皮质激素能刺激骨髓造血机能。中枢神经系统：能提高中枢神经系统的兴奋性。呼吸系统：提高β2受体功能、抑制M受体功能。消化系统：糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。6.其他作用三、糖皮质激素的药理作用第9页/共42页内源性可的松Cortisone氢化可的松Hydrocortisone外源性泼尼松Prednisone泼尼松龙Prednisolone甲泼尼龙Methylprednisolone倍他米松Betamethasone地塞米松Dexamethasone四、糖皮质激素的常用药物第10页/共42页糖皮质激素的基本结构HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH321碳的四环结构第11页/共42页

糖皮质激素的基本结构及变异C11位羟基化

具有抗炎作用

若为酮基则需在肝脏内转化肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效C1=C2双键结构糖皮质激素作用盐皮质激素作用加强抗炎活性C6甲基化

亲脂性,快速到达作用靶位

组织渗透,靶器官浓度高迅速起效、增加抗炎活性C9位氟化

抗炎活性

对HPA轴的抑制

肌肉毒性同时增加疗效和副作用HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F第12页/共42页内源性

糖皮质激素可的松C11位羟化糖皮质激素活性第13页/共42页氢化可的松vs可的松关联与差异内源性糖皮质激素(与内源性糖皮质激素具有等效作用的药物)有哪些？其中具有生理活性的是？其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？两者之间的关系是什么？发生代谢转换的部位是？氢化可的松可的松氢化可的松可的松在代谢中相互转化肝脏第14页/共42页氢化可的松vs可的松关联与差异药代动力学吸收差异生物利用度-氢化可的松96%，高于可的松，因此同等疗效，用量小于可的松，代谢差异：氢化可的松适用于肝功能障碍患者肝功能障碍患者，可的松不能有效代谢成为活性产物氢化可的松，应直接使用无需代谢的活性成分急性或严重应激状态下：使用无需代谢的活性成分-氢化可的松，直接发挥作用药效学与内源性皮质激素功能相同，同时具有糖和盐皮质激素活性，因此适用于生理性替代治疗。用于药理作用抗炎治疗时，水钠潴留副作用明显，并具有HPA轴抑制作用第15页/共42页外源性糖皮质激素C1=C2双键结构糖皮质激素活性4盐皮质激素活性0.8无需肝脏代谢活化亲脂性增加糖皮质活性↗5盐皮质活性↘0.5亲脂性增加糖皮质活性↑↑↑20盐皮质活性↓↓↓0糖皮质活性↑盐皮质活性↑↑↑第16页/共42页泼尼松龙(强的松龙)vs泼尼松(强的松)关联与差异其中具有生理活性的是？其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？两者之间的关系？发生代谢转换的部位是？泼尼松龙（强的松龙）泼尼松（强的松）在代谢中相互转化肝脏药代动力学：代谢差异：肝功能障碍患者适于直接使用活性成分泼尼松龙（强的松龙），泼尼松不能有效代谢成为活性产物。药效学：作用完全相同，可等剂量交换使用第17页/共42页糖皮质激素糖盐代谢作用药物名称抗炎强度水钠潴留强度等效剂量(mg)短效糖皮质激素(t1/2<12h)可的松0.80.825氢化可的松1120中效糖皮质激素(t1/2=12-36h)泼尼松40.85泼尼松龙40.85甲泼尼龙50.54长效糖皮质激素(t1/2>36h)地塞米松20-3000.75倍他米松25-3000.6第18页/共42页生理作用

氢化可的松和可的松与内源性糖皮质激素具有等效糖盐代谢作用长期或终生服用生理替代剂量原发性、继发性(垂体性)肾上腺皮质功能减退症肾上腺酶系缺乏所致的肾上腺增生疾病特点用药特点急性肾上腺皮质功能减退慢性患者发生严重应激状况静脉滴注氢化可的松危象时，静脉给药迅速发挥作用无需肝药酶活化，直接发挥药理作用中枢神经系统抑制肝功能不全口服：氢化可的松静脉：氢化可的松琥珀酸钠不能使用氢化可的松注射液含50%乙醇第19页/共42页相同的抗炎作用服用等效剂量糖皮质激素药理作用第20页/共42页泼尼松龙(强的松龙)vs.和泼尼松(强的松)有效性安全性水钠潴留作用略小于氢化可的松0.8倍中效激素，生物半衰期较短对HPA轴抑制作用较弱＞＞氢化可的松x4倍可用于抗炎治疗用量小于氢化可的松5mg﹕20mg可长期使用肝功能不全是否适用泼尼松龙∨泼尼松×第21页/共42页甲泼尼龙(甲强龙)有效性安全性水钠潴留作用小于氢化可的松和泼尼松龙中效激素，生物半衰期较短对HPA轴抑制作用较弱＞＞氢化可的松x5倍可用于抗炎治疗用量小于泼尼松龙4mg﹕5mg可长期使用＞泼尼松龙x1.25倍肝功能不全可安全使用第22页/共42页地塞米松和倍他米松有效性安全性水钠潴留作用明显降低几乎为0长效激素，生物半衰期最长大于36小时对HPA轴抑制作用显著增加，最强＞＞＞氢化可的松x20-30倍抗炎治疗指数高等效剂量小0.6mg，0.75mg不能长期使用＞＞泼尼松龙x5-6倍＞＞甲泼尼龙x

4-5倍肝功能不全可安全使用第23页/共42页总结中效激素用于抗炎治疗，HPA轴抑制作用相对较弱甲泼尼龙：糖/盐作用比较好,长期服用疗效稳定，适用于肝功能不全患者。注射剂可用于静脉，做冲击治疗。泼尼松(龙)：糖/盐作用比次之，可长期服用，泼尼松龙适用于肝功能不全患者，不宜使用泼尼松。长效激素生物半衰期长，HPA轴抑制作用长而强，不宜长期使用抗炎治疗指数高，用药剂量小是短期使用的最佳药品可用于其他糖皮质激素反应不佳或无效的场合第24页/共42页给药剂量（1）长期服用维持剂量：2.515.0mg/d；（2）小剂量：<0.5mg·kg-1·d-1；（3）中等剂量：0.51.0mg·kg-1·d-1；（4）大剂量：大于1.0mg·kg-1·d-1；（5）冲击剂量：（以甲泼尼龙为例）7.530.0mg·kg-1·d-1生理剂量和药理剂量的糖皮质激素具有不同的作用，应按不同治疗目的选择剂量。一般认为给药剂量（以泼尼松为例）可分为以下几种情况：第25页/共42页疗程冲击治疗：疗程多小于5天。适用于危重症病人的抢救。冲击治疗须配合其他有效治疗措施，可迅速停药，若无效大部分情况下不可在短时间内重复冲击治疗。短程治疗：疗程小于1个月。适用于感染或变态反应类疾病。短程治疗须配合其他有效治疗措施，停药时需逐渐减量至停药。中程治疗：疗程3个月以内。适用于病程较长且多器官受累性疾病。生效后减至维持剂量，停药时需要逐渐递减。长程治疗：疗程大于3个月。适用于器官移植后排斥反应的预防和治疗及反复发作、多器官受累的慢性自身免疫病。维持治疗可采用每日或隔日给药，停药前亦应逐步过渡到隔日疗法后逐渐停药。终身替代治疗：适用于原发性或继发性慢性肾上腺皮质功能减退症，并于各种应激情况下适当增加剂量。第26页/共42页糖皮质激素减量指征病情已控制对糖皮质激素治疗无反应出现严重毒副作用出现机会菌感染不能控制第27页/共42页糖皮质激素减量原则疗程<10天者可突然停药冲击治疗后可恢复原口服剂量早期快减,晚期慢减病情重者分三次服,按晚中早顺序减量至顿服3次/日顿服隔日顿服停药尽早加用其他免疫抑制剂第28页/共42页糖皮质激素应用注意事项一、持续超生理剂量应用1、医源性肾上腺皮质功能亢进症2、诱发或加重感染3、刺激胃酸或胃蛋白酶分泌，诱发溃疡4、诱发胰腺炎或脂肪肝、白内障、精神病或癫痫5、妊娠期间用药可引起胎儿畸形，胎儿肾上腺皮质功能不全二、停药后1、医源性肾上腺皮质功能不全2、反跳现象与停药症状第29页/共42页糖皮质激素禁忌症活动性消化道溃疡严重高血压精神病糖尿病骨质疏松青光眼库兴综合征抗菌药不能控制的感染等第30页/共42页有以下情况一般不使用：活动性消化性溃疡肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血新近接受胃肠吻合术有以下情况时应严格掌握指征：严重感染(病毒、细菌、真菌和活动性结核等)严重的骨质疏松严重糖尿病严重高血压精神病病毒性肝炎第31页/共42页激素的不良反应

临床上造成糖皮质激素副作用的原因有两个：长期大量用药和使用不恰当的种类和剂型不适当的停药方式第32页/共42页药源性肾上腺皮质功能亢进表现为向心性肥胖，低血钾、高血压、糖尿病等。一般停药后可以自行消失。医源性肾上腺皮质功能不全大剂量长期使用外源性糖皮质激素，抑制了ACTH的分泌，从而使内源性糖皮质激素分泌减少。连续使用强的松（20~30mg/d）2周以上，可以导致HPA轴反应迟钝，突然停药可能出现恶心、呕吐、低血糖、低血钠、低血压等撤药反应。预防的方法是合理地逐渐撤药。激素的不良反应第33页/共42页激素的不良反应诱发和加重感染诱发和加重溃疡骨质疏松与自发性骨折无菌性骨坏死对儿童生长发育和生殖功能的影响行为与精神异常第34页/共42页

1.替代疗法（肾上腺皮质功能不全）

适用于脑垂体前叶功能减退症、肾上腺皮质功能减退症(艾迪生病)、肾上腺次全切除术后等。2.严重感染临床应用

如中毒性肺炎、中毒性菌痢、暴发型流脑等等作辅助治疗。急性症状缓解后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制再停用抗生素。注意：必须与足量、有效的抗生素合用第35页/共42页3.防止某些炎症的后遗症

如结核性脑膜炎，心包炎，风湿性心瓣膜炎，损伤性关节炎及烧伤后疤痕挛缩等。对虹膜炎，角膜炎，视网膜炎和视神经炎可消炎止痛，防止角膜混浊和粘连。临床应用