外周系统药物drugs

外周系统药物drugs第三章外周神经系统药物局部麻醉药localanesthetics

组胺H1受体拮抗剂histamineH1receptorantagonists

肾上腺素受体激动剂adrenergicreceptoragonists抗胆碱药anticholinergicdrugs拟胆碱药cholinergicdrugs神经系统中枢神经外周神经脑脊髓传入神经传出神经概述自主神经(植物神经)运动神经交感神经副交感神经传出神经运动神经—骨骼肌植物神经—心肌、血管平滑肌、腺体传出神经系统递质去甲肾上腺素(NE)乙酰胆碱(Ach)递质(transmitter)：当神经冲动到达神经末梢时，在突触部位从末梢释放出的化学传递物。递质传递神经的冲动和信号，与受体结合产生效应。拟胆碱药（第一节）抗胆碱药（第二节）拟肾上腺素药（第三节）抗肾上腺素药（循环系统）组胺受体组胺H1受体（第四节）组胺H2受体（消化系统）组胺H3受体激动剂(agonist)－－激动剂可产生与ACh相似的作用拮抗剂(antagonist)或称阻断药(blockingdrug，blocker)－－结合后不激动受体，相反却妨碍递质（或激动药）与受体结合第一节拟胆碱药

Cholinergicdrugs简介乙酰胆碱的生物合成在突触前神经细胞内乙酰胆碱的失活被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸而失活乙酰胆碱的合成、贮存、释放、与受体相互作用和代谢按其作用环节和机制的不同，可分为：胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂一、胆碱受体激动剂1.胆碱受体激动剂的分类M受体激动剂N受体激动剂M－胆碱受体

毒蕈碱muscarineM受体：位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上存在胆碱受体－－对毒蕈碱（muscarine）较为敏感。N-胆碱受体N受体：位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体－－对烟碱（nicotine）比较敏感。

烟碱

nicotine胆碱受体激动剂：M受体激动剂和N受体激动剂临床使用的是M受体激动剂胆碱酯类：乙酰胆碱的合成类似物；生物碱类：植物来源的生物碱及合成类似物。2.胆碱酯类M受体激动剂名称结构式临床应用乙酰胆碱Acetylcholine—醋甲胆碱Methacholine口腔黏膜干燥症；支气管哮喘诊断剂卡巴胆碱Carbachol青光眼；缩瞳氯贝胆碱Bethanechol腹气胀；尿潴留乙酰胆碱结构改造ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。改造目标：性质更稳定，选择性更高胆碱酯类M受体激动剂的构效关系

选择性作用于M受体，口服有效，且S构型异构体的活性大大高于R构型异构体。对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响。不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。代表药物：氯贝胆碱

3.生物碱类M受体激动剂名称结构式临床应用毒蕈碱Muscarine—毛果芸香碱Pilocarpine青光眼槟榔碱Arecoline驱绦虫药，泻药代表药物：毛果芸香碱叔胺类化合物，但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。具有M胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼。毛果芸香碱的稳定性内酯环在碱性条件下可被水解开环，生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解。在碱性条件下，C3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱。毛果芸香碱的衍生药物前药：生物利用度，化学稳定性氨甲酸酯类似物：长效4.选择性M受体亚型激动剂西维美林Cevimeline（M1/M3）

2000年上市，口腔干燥症呫诺美林Xanomeline（M1）阿尔茨海默病二、乙酰胆碱酯酶抑制剂胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。不与胆碱受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则主要用于抗老年性痴呆。1.乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制

ACh-AChE可逆复合物乙酰化酶

广义碱催化乙酰化酶的水解游离酶

2.乙酰胆碱的生物合成及降解在AChE中，由Glu-Gis-Ser构成的AChE催化三联体负责水解底物乙酰胆碱。首先三联体之间的氢键作用使Ser的羟基进攻乙酰胆碱的羰基碳，形成过渡态A。此过渡态不稳定，分解形成胆碱和乙酰化酶B。AChE一旦处于酰化状态，就不能再与其他乙酰胆碱分子结合，因而是非活性的。乙酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。这最后一步称为酶的复活，对开发抗胆碱酯酶药具有重要意义。酶的复能AChE处于酰化态，无活性复能

－－乙酰化酶可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸开发抗胆碱酯酶药具有重要意义可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复能临床使用的抗胆碱酯酶药不可逆胆碱酯酶抑制剂酰化酶水解过程非常缓慢在相当长时间内造成AChE的全部抑制

－－有机磷毒剂

使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高

引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡多用做杀虫剂和战争毒剂3.可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱

季铵类：溴新斯的明代表药物：毒扁豆碱西非洲出产的毒扁豆生物碱

－－临床上第一个抗胆碱酯酶药

在眼科使用多年，治疗青光眼

－－选择性低，毒性较大，少用易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用

－－不具季铵离子，脂溶性较大

－－急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂代表药物：溴新斯的明可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床供口服；甲硫酸新斯的明供注射用；用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗。溴新斯的明的发现溴新斯的明的结构特点化学结构由三部分组成季铵碱阳离子部分香环部分氨基甲酸酯部分阴离子部分可以是Br-或CH3SO4-溴新斯的明与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程

在体内与AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶C。由于氮上孤电子对的参与，其水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。因此导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用，属于AChE可逆抑制剂。吸收与代谢口服后在肠内部分被破坏

－－口服剂量远大于注射剂量尿液内无原型药物排出

－－两个代谢物合成鉴别反应加氢氧化钠溶液，加热即水解生成3-二甲胺基酚钠盐，加入重氮苯磺酸后，偶合成偶氮化合物而显红色溴新斯的明同型药物溴新斯的明NeostigmineBro