统计学-课件研究设计陆

医学研究设计：

实验设计

ExperimentalDesign南京医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系研究设计设计方法分类

单因素

多因素

不控制 完全随机设计

析因设计

正交设计

单向区组控制 配对设计

随机区组设计

裂区设计(重复区组)

双向区组控制 拉丁方设计

交叉设计(重复拉丁方)

三向区组控制 希腊-拉丁方设计

不完全设计

正交设计 平衡不完全区组设计不完全交叉设计 不完全拉丁方设计均匀设计 研究设计研究设计(1):完全随机设计完全随机设计(completelyrandomdesign)：单向分组，单因素，多水平

Inacompletelyrandomizeddesign,thetreatmentsareassignedtoalltheexperimentalunitscompletelybychance.Someexperimentsmayincludeacontrolgroupthatreceivesaninactivetreatmentoranexistingbaselinetreatment.ExperimentalUnitsRandomAssignmentGroup1Group2Treatment1Treatment2CompareResultsTreatmentCTreatmentBCompletelyrandomizeddesignRandomlyassignexperimentalunitstotreatmentsTreatmentATreatmentD研究设计完全随机设计例四种饲料喂养大白鼠后的肝重比值(%)

ABCDX2.622.822.913.922.232.763.023.022.362.433.283.302.402.733.183.04所有数据n444416均

数2.40252.68503.09753.32002.8763标准差0.16210.17410.16460.41982.8074SS0.0788750.0909000.0812750.5288002.8073750.77985研究设计组间变异SS组间Sumofsquaresbetweengroupsn1n2n3n4研究设计方差分析表变异来源SSMSFP总变异2.80737515组间2.02752530.675810.40<0.01组内0.779850120.0650Bartlett的方差齐性检验：

2=4.069,P>0.2研究设计两两比较：q检验DCq=1.745a=2P>0.05CBq=4.980a=3P<0.05q=3.235a=2P<0.05BAq=7.196a=4P<0.05q=5.452a=3P<0.05q=2.216a=2P>0.05DCBA

3.32003.0975

2.68502.4025研究设计结论：方差分析(ANOVA)及SNK两两比较结果表明，四种饲料喂养大白鼠后的肝重比值不完全相同(F=10.40,P<0.01)，喂养A、B饲料的大白鼠肝重比值比喂养C、D者低(P<0.05)，而A与B间、C与D间差异无统计学意义(P>0.05)。研究设计完全随机设计例2高粘综合症患者的血沉较快，某大夫观察A、B两个降粘药物对血沉(mm/h)的影响，结果如下，试作统计分析。

A药组病例号12345678910疗前40433641403738383539疗后36353029302828302730差值4861210910889B药组病例号12345678910疗前39403943383640414045疗后20253023242024202528差值1915920141616211517研究设计A、B两个降粘药物对血沉(mm/h)的影响

疗前疗后差值A药组

38.72.40630.32.9468.42.221

B药组

40.12.51423.93.38116.23.425

研究设计分析思路：疗前两组比较，以分析可比性；各组疗前疗后差值分别比较，分别确定各自的变化值；两组疗前疗后差值相互比较，分析两组的效果是否相同？研究设计分析结果：(1)疗前两组比较：t=1.2721，P=0.2195；

可以认为两组具有可比性。(2)A组疗前疗后比较：td=11.9594，P=0.0000；

可以认为A药治疗后血沉减慢。

B组疗前疗后比较：td=14.9556，P=0.0000；

可以认为B药治疗后血沉减慢。(3)两组治疗前后差值相互比较：

t=6.0419，P=0.0000；

可以认为B药降低血沉的效果优于A药。研究设计结论：统计分析结果表明，两组疗前具有可比性(t=1.2721,P=0.2195)；无论是A药还是B药，治疗后均使血沉减慢(td=11.9594,P=0.0000;td=14.9556,P=0.0000)，B药降低血沉的效果优于A药(t=6.0419,P=0.0000)。研究设计完全随机设计例3

研究中药骨碎补对高脂血症的治疗和预防作用。取家兔44只，随机分成四组，每组11只。每间隔5周测定血清胆固醇一次，共测四次（包括给药前一次），整个实验期为15周。各组处理如下：造型组：每日以0.3g胆固醇灌胃；治疗组：每日以0.3g胆固醇灌胃，于实验开始的第5

周起每日肌注100%骨碎补液1.7ml/kg；预防组：每日以0.3g胆固醇灌胃，于实验开始之日起即每日肌注100%骨碎补液0.8ml/kg；对照组：每日肌注生理盐水0.8ml/kg。研究设计血清胆固醇含量，mg%

组别实验前实验后0周5周10周15周造型组885691792132672129064553811008403108195552883001205291963461496424724113691112702043611037592301031102641987101311312310治疗组7679559064801268611752922411072949194300208269182217523612298656869330791246200122103112119491015606028741278318预防组60828179156132731387761771128712095360192114200656610666847711397210701088280662587070809936841216921074对照组561047075691006861706454827945911492793108718210376719288846712013366104797144783610059905976研究设计各组平均血清胆固醇含量，mg%group实验时间Total051015188.36324.00484.90750.50404.05279.45323.00252.55140.90200.33390.09140.0994.27108.00108.11475.5588.0977.9073.5078.90Total83.36216.35224.83264.32195.59研究设计各组各时点平均血清胆固醇含量图示造型组治疗组预防组对照组研究设计分析思路：四组是否具有可比性？造型是否成功？对照组是否稳定？骨碎补对高脂血症的预防和治疗效果如何？预防和治疗的显效时间？预防和治疗的持续时间？研究设计(1)给药前四组的比较

预防组 造型组治疗组对照组均数：90.09 88.36 79.4575.55方差：444.25390.47333.47290.69 方差分析

F=1.474,P=0.2360服从齐性检验2=0.489,P=0.9213说明4个组的初始条件一致。研究设计(1)给药前四组的比较

预防组 造型组治疗组对照组均数：90.09 88.36 79.4575.55方差：444.25390.47333.47290.69 方差分析

F=1.474,P=0.2360服从齐性检验2=0.489,P=0.9213说明4个组的初始条件一致。研究设计(2)造型是否成功？以实验时间为X（周）以对应时间点的胆固醇含量之均数为Y造型组的直线回归分析：

X：0 5 10 15Y：88.36 324.00 484.90750.50

t=15.855,P<0.001

说明造型组在实验期内血清胆固醇含量持续上升。造型是成功的。

研究设计(3)对照组是否稳定？以实验时间为X（周）以对应时间点的胆固醇含量之均数为Y对照组的直线回归分析：

X：0 5 10 15Y：75.55 88.09 77.90 73.50

t=0.487,P>0.5

说明对照组在实验期内血清胆固醇含量不随时间而改变，是稳定的。

研究设计(4)第5周时四组均数

的比较

造型组治疗组 预防组对照组均数： 324.00323.00

140.0988.09F=5.45,P<0.005

第5周时预防组与造型组的均数间差别有统计学意义，而与对照组差别无统计学意义。说明在第5周时已有预防作用。研究设计(5)第10周时四组均数

的比较

造型组治疗组预防组对照组均数：484.90252.5594.2777.90F=9.78,P<0.001

第10周时治疗组与造型组的均数间差别有统计学意义，与预防组、对照组差别无统计学意义。说明治疗已起效，预防组有持续效果。研究设计第15周时四组均数

的比较

造型组治疗组预防组对照组均数： 750.50140.90108.0073.50F=9.78,P<0.001

结论同第10周时。研究设计结论：对家兔肌注骨碎补液，预防组于用药第5周时已见防止血清胆固醇升高的作用，直至第15周仍保持与对照组接近的水平。治疗组于用药第5周(即实验期第10周)时已见胆固醇下降，至用药第10周(即实验期第15周)时降至与对照组接近的水平。说明骨碎补对家兔具有预防和治疗高血脂症的作用。研究设计正确应用完全随机设计完全随机设计是最常用的一种设计方法，不受组数的限制；各组样本含量可以相等，也可以不等，但在总样本含量不变的情况下，各组样本含量相等时的设计效率最高；对照组可以不止一个；各组应达到均衡一致；各处理组应同期平行进行；对个体间同质性要求较高。在个体同质性较差时，完全随机设计并不是最佳设计。研究设计研究设计(2)：析因设计析因设计(factorialdesign)：

多向分组：多因素，多水平

Group1MeanGroup2MeanGroup3MeanGroup4Mean实验组对照组男性女性性别组别Factors:MajorIndependentVariablesLevels:SubdivisionsofFactors2×2析因设计例研究设计例1：2×2析因设计例2：2×2析因设计例3：2×2×3×2析因设计研究设计2×2析因设计例

观察两种药物对大白鼠子宫兴奋的作用。A药： 0剂量， 0.1mgB药： 0剂量， 1mg观察指标：子宫收缩描记高度(mm)。研究设计2×2析因设计B0B1A0第一组:(0)A药0剂量B药0剂量第二组:(b)A药0剂量B药1mg剂量A1第三组:(a)A药0.1mg剂量B药0剂量第四组:(ab)A药0.1mg剂量B药1mg剂量2因素2水平的四种组合研究设计子宫收缩描记高度(mm)ABB0B1A020.822.218.518.620.122.319.221.10bA126.827.717.828.618.628.719.028.5aab研究设计各组子宫收缩描记高度(mm)的均数AB0B1A019.6520.55A121.0528.3815202530A0ABB研究设计2×2析因设计的方差分析变异来源SSdfMSFPA85.1006185.100615.620.0019B67.6506167.650612.410.0042A×B41.2806141.28067.570.0175Residual65.3975125.4498Total259.42941517.2953研究设计结论：2×2析因设计的方差分析结果表明，A药和B药均有兴奋子宫的作用(P=0.0019,P=0.0042)；两者同时使用有协同作用(P=0.0175)。研究设计党参(＋)党参(－)

考的松(+)考的松(－)考的松(+)考的松(－)

26.6131.842.7101.6

55.2123.730.267.2

70.2320.1102.9138.7

67.9177.957.6170.5

25.5136.1104.1123.4

35.1224.978.790.6

128.3361.483.2145.0

79.3183.566.3

186.1188.4

105.285.6

61.0195.171.3117.7()34.1285.2228.8242.52(s2)2×2析因设计例：

考察党参与考的松对ATP酶活力的影响

研究设计各处理组均数党参,A考的松,BTotal＋－＋61.0195.1135.5－71.3117.798.6Total65.8156.4117.6研究设计交互作用

不用党参50100150200用党参两者均不用用考的松用党参，用考的松用党参研究设计方差齐性检验方差不齐:2=10.9357，P=0.012。作对数变换[log(x)]后，方差到达齐性:2=1.6353，P=0.651。研究设计2×2析因设计的方差分析(对数变换值)

变异来源SSvMSFPA0.165510.16550.820.3729B6.531016.531032.250.0000A*B1.041411.04145.140.0305Residual6.2780310.2025Total14.2868340.4202研究设计结论：无论是否用党参，考的松均有降低ATP酶活力的作用(P<0.0001)；单独用党参可增加ATP酶活力；但同时用考的松时，此种作用相互抵消了(P=0.0305)。研究设计2×2×3×2析因设计在培养钩端螺旋体时，除已固定因素外，拟研究以下4个因素不同水平的效应，求最佳组合。A血清种类(2水平)： 兔血清， 胎盘血清B浓度(2水平)： 5%， 8%C基础液(3水平)： 缓冲液， 蒸馏水，自来水D维生素(2水平)： 加维生素，不加维生素研究设计2×2×3×2析因试验的钩端螺旋体计数A(血清种类)B=5%浓度B=8%浓度C=缓冲液C=蒸馏水C=自来水C=缓冲液C=蒸馏水C=自来水D加不加加不加加不加加不加加不加加不加兔血清142664868417631182580126011448751447122017891183124614301241151210261599187722501883109512152000139811651381145010261410167118711896170014341612909202224211385830241618451962192623721651胎盘血清6048308679201243112611085781115933128368510818537717091115117688666969810241142546487441403848416128083164379110926775956241030370574533121211591002559742534566研究设计2×2×3×2析因试验

钩端螺旋体计数各水平组合之均数A×B(血清种类×血清浓度)C×D(基础液×维生素)缓冲液蒸馏水自来水加不加加不加加不加兔血清×5%1555.251050.251325.251701.501382.25865.50兔血清×8%1671.251634.251739.501788.001596.751522.25胎盘血清×5%699.00788.50602.75762.75826.751198.50胎盘血清×8%996.00723.00790.75947.75909.00598.00研究设计缓冲液500100015002000自来水加不加2×2×3×2析因试验

钩端螺旋体计数各水平组合之均数蒸馏水加不加加不加兔血清×8%兔血清×5%胎盘血清×8%胎盘血清×5%研究设计缓冲液500100015002000自来水加不加2×2×3×2析因试验

钩端螺旋体计数各水平组合之均数蒸馏水加不加加不加兔血清×8%兔血清×5%胎盘血清×8%胎盘血清×5%A(血清种类)：用兔血清培养优于用胎盘血清。兔血清胎盘血清研究设计缓冲液500100015002000自来水加不加2×2×3×2析因试验

钩端螺旋体计数各水平组合之均数蒸馏水加不加加不加兔血清×8%兔血清×5%胎盘血清×8%胎盘血清×5%8%5%8%5%B(血清浓度)：P=0.0114；用8％血清浓度培养优于用5％血清浓度。研究设计2×2×3×2析因试验的方差分析变异来源SSdfMSFPA2313.0912812313.0912897.860.0000B159.355891159.355896.740.0114C19.9424129.971210.420.6574D4.7589614.758960.200.6550A*B107.827441107.827444.560.0361A*C118.72306259.361532.510.0882A*D33.47928133.479281.420.2379B*C34.79318217.396590.740.4826B*D12.46147112.461470.530.4701C*D153.65960276.829803.250.0445A*B*C116.64290258.321452.470.0919A*B*D139.725521139.725525.910.0175A*C*D24.14539212.072700.510.6022B*C*D8.4754124.237700.180.8362A*B*C*D138.10438269.052192.920.0603Residual1701.763247223.63560Total5086.949439553.54684研究设计主效应结果的解释①A(血清种类)：用兔血清培养优于用胎盘血清。②

B(血清浓度)：用8％血清浓度培养优于用5％血清浓度。研究设计缓冲液500100015002000自来水加不加2×2×3×2析因试验

钩端螺旋体计数各水平组合之均数蒸馏水加不加加不加兔血清×8%兔血清×5%胎盘血清×8%胎盘血清×5%③A×B(血清种类×血清浓度)：用兔血清培养时，8％的浓度优于5％的浓度；而用胎盘血清培养时，8％的浓度与5％的浓度相差甚微。研究设计缓冲液500100015002000自来水加不加2×2×3×2析因试验

钩端螺旋体计数各水平组合之均数蒸馏水加不加加不加兔血清×8%兔血清×5%胎盘血清×8%胎盘血清×5%④

C×D(缓冲液×维生素)：用缓冲液或自来水作基础液时，加维生素培养优于不加维生素；而用蒸馏水作基础液时，不加维生素培养优于加维生素。研究设计一级交互作用效应的解释③A×B(血清种类×血清浓度)：用兔血清培养时，8％的浓度优于5％的浓度；而用胎盘血清培养时，8％的浓度与5％的浓度相差甚微。④

C×D(缓冲液×维生素)：用缓冲液或自来水作基础液时，加维生素培养优于不加维生素；而用蒸馏水作基础液时，不加维生素培养优于加维生素。研究设计2×2×3×2析因试验的方差分析变异来源SSdfMSFPA2313.0912812313.0912897.860.0000B159.355891159.355896.740.0114C19.9424129.971210.420.6574D4.7589614.758960.200.6550A*B107.827441107.827444.560.0361A*C118.72306259.361532.510.0882A*D33.47928133.479281.420.2379B*C34.79318217.396590.740.4826B*D12.46147112.461470.530.4701C*D153.65960276.829803.250.0445A*B*C116.64290258.321452.470.0919A*B*D139.725521139.725525.910.0175A*C*D24.14539212.072700.510.6022B*C*D8.4754124.237700.180.8362A*B*C*D138.10438269.052192.920.0603Residual1701.763247223.63560Total5086.949439553.54684研究设计缓冲液500100015002000自来水加不加2×2×3×2析因试验

钩端螺旋体计数各水平组合之均数蒸馏水加不加加不加兔血清×8%兔血清×5%胎盘血清×8%胎盘血清×5%⑤A×B×D(血清种类×血清浓度×维生素)：至于用8％浓度兔血清培养时，加或不加维生素培养效果无差别。研究设计二级交互作用效应的解释⑤A×B×D(血清种类×血清浓度×维生素)：用5％兔血清或8％胎盘血清时，加维生素优于不加维生素；而用5％浓度胎盘血清时，不加维生素优于加维生素培养；至于用8％浓度兔血清培养时，加或不加维生素培养效果无差别。研究设计2×2×3×2析因试验的方差分析变异来源SSdfMSFPA2313.0912812313.0912897.860.0000B159.355891159.355896.740.0114C19.9424129.971210.420.6574D4.7589614.758960.200.6550A*B107.827441107.827444.560.0361A*C118.72306259.361532.510.0882A*D33.47928133.479281.420.2379B*C34.79318217.396590.740.4826B*D12.46147112.461470.530.4701C*D153.65960276.829803.250.0445A*B*C116.64290258.321452.470.0919A*B*D139.725521139.725525.910.0175A*C*D24.14539212.072700.510.6022B*C*D8.4754124.237700.180.8362A*B*C*D138.10438269.052192.920.0603Residual1701.763247223.63560Total5086.949439553.54684研究设计三种组合方案①8％浓度兔血清，用蒸馏水作基础液，不加维生素；②8％浓度兔血清，用缓冲液作基础液，加维生素；③8％浓度兔血清，用自来水作基础液，加维生素。研究设计正确应用析因设计析因设计各处理组间在均衡性方面的要求与完全随机设计一致，各处理组样本含量应尽可能相同；析因设计对各因素不同水平的全部组合进行试验，故具有全面性和均衡性；析因设计可以提供三方面的重要信息：各因素不同水平的效应大小各因素间的交互作用通过比较各种组合，找出最佳组合析因设计比一次只考虑一个因素的实验效率高，比如，2×2析因设计是一次考虑一个因素实验的1.5倍。从得到的信息来看，它节省了组数和例数；当考虑的因素较多，处理组数会很大(比如，4个因素各3个水平的处理数为34＝81种)，这时采用析因设计不是最佳选择，可根据实际情况选用正交设计等其他方法。析因设计的优点之一是可以考虑交互作用，但有时高阶交互作用是很难解释的，实际工作中常只考虑一、二阶交互作用。研究设计研究设计(3)：配对设计配对设计(paireddesign)

总体同质性差，按某种条件配对，对内随机异体配对自身配对(前后对照，左右对照)

研究设计配对的原则条件相近对内同质研究设计配对设计例对一组胃癌病人先后用两种泌酸刺激剂，然后分别测定其最大酸排量(mEq/h)，以分析两药的效果。id加大组织胺X五肽胃泌素YX-Y110.518.841.67212.0510.491.56322.2620.281.9843.111.781.3352.031.760.2764.613.850.7671.230.910.3282.532.040.4993.962.990.97104.683.920.761111.769.931.831214.5612.492.07139.468.041.421411.29.441.761516.5314.122.41168.056.671.38174.543.870.67189.227.931.29196.084.921.16208.657.521.138.357.091.26研究设计分析思路：

配对t检验：

,Sd=0.5979,t=9.4362,P=0.0000

差值的95％CI：0.98~1.54(mEq/h)

回归分析回归系数的95％CI：0.88~0.93。研究设计五肽胃泌素与加大组织胺的最大排酸量的线性回归五肽胃泌素，y

加大组织胺，X051015202505101520研究设计结论：胃癌病人用加大组织胺后的最大排酸量比五肽胃泌素平均多1.26(95%CI:0.98~1.54)mEq/h；回归分析显示，五肽胃泌素的最大排酸量是加大组织胺的90％(95%CI:88%~93%)。研究设计正确应用配对设计当实验对象的同质性欠佳时，采用配对设计可以提高处理组间的可比性和均衡性；配对设计的成败取决于配对的条件，只有当两组观察值间的相关大于0时，配对才是成功的，且能提高检验效能；当采用左右配对设计时，实验因素的效应必须是局部的，不可以通过神经、体液等途径影响对侧；采用自身前后配对设计时，应考虑到环境、气候或疾病的自然进展等引起的效应改变；配对设计的资料结合相关或回归分析，有时能得到更丰富的结论。研究设计研究设计(4)：区组设计随机区组设计(randomizedblockdesign)

总体同质性差，部分同质性好，区组控制，区组内随机是配对设计的扩展同质性较好时，可以同时考虑两个因素的分析(不考虑交互作用)。研究设计随机区组设计区组内同质、随机TreatmentATreatmentBTreatmentCB1B2B3B4RandomizedblockdesignPutintohomogeneousgroupsRandomlyassignexperimentalunitstotreatments研究设计单向区组控制示意区组处理水平1水平2水平3水平4123456研究设计配伍组设计例1

将人的血滤液放置不同时间，测定其血糖浓度。放置时间分4种(0,45,90,135分钟)，取八个健康人的血液，各分成4份，按配伍组设计，结果见下表。受试者编号放置时间合计0459013519595898336229594888436131061059790398498979590380510298978838561121121019441971051039788393895929080357合计8087967546973055平均10199.594.387.1－标准差6.326.74.684.52

研究设计配伍组设计的方差分析变异来源SSdfMSFPtime943.63314.578.490.000block806.27115.228.740.000Residual84.16214.007Total18343159.16

两两比较结果：放置时间,min04590135血糖浓度,mg%101.099.594.387.1研究设计血滤液的放置时间与血糖浓度的关系 lg(103-Y)=0.282021+0.006881*Time

085血糖浓度，mg%放置时间，分45901359095100105 lg(103-Y)=0.282021+0.006881*Time研究设计结论：人血滤液中的血糖浓度在放置0～135分钟期间，随时间的延长而下降，起初下降不明显，而后逐渐加快，成指数下降。研究设计配伍组设计例2在不同室温下测定家兔的血糖浓度。室温分7组，用4个不同种属的家兔各7只，按配伍组设计。分析室温对家兔血糖的影响。家兔种属室温

(℃)510152025303511301108282110120140212013011083100140160315014010011012012016041201007482100110130研究设计配伍组的方差分析两两比较结果：室温

35 5 30 10 25 15 20血糖浓度

147.5130.0122.5120.0107.591.5089.25变异来源SSdfMSFP

室温10530.214361755.0357119.120.0000

种属2758.39293919.4642910.020.0004Residual1652.35711891.79762Total14940.964327553.36905研究设计配伍组设计例2

家兔的血糖浓度随室温(℃)的变化510152025303580100120140160室温(℃)血糖浓度Y=166.8929－7.732143t

＋0.2064286t2研究设计配伍组设计例2结论：室温由5℃升至15℃，家兔的血糖浓度迅速下降，在15℃～20℃期间到达最低，估计最低点在18.73℃；由20℃至30℃阶段，血糖浓度又逐渐上升，并接近5℃～10℃时的水平；从30℃升至35℃期间，继续加快上升，而在35℃时，超过5℃时的水平。研究设计正确应用随机区组设计配伍组设计是配对设计的扩展，在个体同质性较差时，采用配伍设计可以提高各处理组间的可比性和均衡性；同一区组内的个体应达到同质；当处理因素是温度、时间、浓度、剂量、pH值等连续性指标时，结合回归分析可以提取更丰富的信息。此时处理组应在4组以上；实际上配伍设计是两因素多水平的试验，由于每种组合只作一次试验，故不能分析交互作用；采用配伍设计时，要尽可能使观察值不缺失，虽然有估计缺失值的统计方法，但缺失时信息的损失是较大的，缺失后的信息是无法弥补的。研究设计常用的研究设计(5)拉丁方设计(Latinsquaredesign)

双向的区组设计行区组控制，列区组控制方内随机

研究设计拉丁方设计:双向区组，双向的误差控制

行区组列区组ABCDEBCDEACDEABDEABCEABCD研究设计拉丁方的随机化

(1、4行交换2、4列交换)试验日期受试者甲乙丙丁戊1DBAEC2BEDCA3CAEDB4ADCBE5ECBAD研究设计拉丁方设计为研究5种防护服对脉搏的影响，考虑到处理的水平数为5，决定用5名受试者，在5个不同日期继续试验。试验按拉丁方设计。试验日期受试者甲乙丙丁戊1D133.4B98.0A114.0E110.8C110.62B144.4E132.8D113.2C119.2A115.23C143.0A123.0E115.8D118.0B103.84A129.8D104.0C114.8B116.2E100.65E142.8C120.0B105.8A110.6D109.8研究设计拉丁方设计资料的方差分析变异来源SSdfMSFP处理间218.0257454.50641.240.3445个体间2853.67334713.418316.270.0001日期间508.07354127.01842.900.0684残差526.14081243.8451总变异4105.913324171.0797结论：五种防护服对脉搏的影响是相同的(P=0.3445)。

研究设计Fisher在Rothamste农场进行的拉丁方试验。研究设计纪念Fisher的

拉丁方窗户。研究设计家兔被注射某种药物后疱疹之大小(cm2)

动物编号注射顺序Total1234561B7.5C6.7A7.9D6.1F7.3E6.97.12E8.5D8.2B8.1C9.9A8.7F8.38.63C7.3F7.3E6.8A7.4B6.0D7.77.14A7.4E7.7C6.4F5.8D7.1B6.46.85F6.4B6.2D8.1E8.5C6.4A7.17.16D5.9A8.2F7.7B7.5E8.5C7.37.5Total7.27.47.57.57.37.37.4研究设计拉丁方试验资料的方差分析变异来源SSdfMSFP行间12.833352.56673.910.0124列间0.563350.11270.170.9701处理间3.833350.76671.170.3592残差13.1400200.6565总30.3600350.8674研究设计希腊拉丁方设计――三向区组，三向的区组控制行因素列因素IIIIIIIVV1ABCDE2BCDEA3CDEAB4DEABC5EA

BCD研究设计正确应用拉丁方、希腊拉丁方设计(1)拉丁方设计是双向的区组化技术，可以安排三个因素(水平数相同)的试验；希腊-拉丁方设计是三向的区组化技术，可以安排四个因素(水平数相同)的试验；同一区组内的受试对象必须在区组因素上同质；区组设计(包括拉丁方、希腊拉丁方设计)资料不可分析交互作用，如需分析交互作用，则每个试验单元必须重复；研究设计正确应用拉丁方、希腊拉丁方设计(2)采用区组设计尽可能不要有数据缺失；在使用区组化技术时，如果区组的个体数少于处理组数时，可以选用不完全设计技术。采用区组化设计技术时，由于所需样本含量较少，由此，要求观察指标的个体变异不太大(相对于处理效应)。如不能满足这个要求，则每个试验单元必须重复，增加样本含量，降低抽样误差。研究设计常用的研究设计(6)交叉设计(cross-overdesign)

重复的拉丁方设计交叉设计示意：准备阶段 时期1 清洗期 时期2(runin) 处理A (washout) 处理B准备阶段 时期1 清洗期 时期2(runin) 处理B (washout) 处理A研究设计2×2交叉设计

研究高剂量(A)和低剂量(B)的阿司匹林对病人胃出血的影响，将16例病人随机分为两组，一组用药顺序为AB，另一组用药顺序为BA，每个病人用药某剂量阿司匹林一周，休息一周后，再给予另一剂量的阿司匹林一周。试验结果如下。次序患者编号时期12AB15.13.8BA22.93.9AB30.61.0AB44.83.1BA51.62.3AB64.44.9BA74.05.8BA81.60.8AB92.31.3BA104.14.7BA113.20.9BA122.34.0AB134.92.3AB146.84.5BA153.43.6AB166.12.2研究设计各组均数A: 3.8125±1.9252B: 2.8875±1.1876

AB顺序: 3.6313±1.8561BA顺序: 3.0688±1.3999第一阶段: 3.6313±1.7122第二阶段: 3.0688±1.5726研究设计2×2交叉试验设计的方差分析变异来源SSdfMSFPIntersubjects顺序2.531312.53130.620.4454个体(顺序)57.4688144.10494.040.0067Intrasubjects处理6.845016.84506.740.0212时期2.531312.53132.490.1368残差14.2238141.0160总变异83.6000312.6968研究设计3×3交叉设计为比较两种药物formoterol和salbutamol及安慰剂治疗哮喘病的作用，三种药物分别记为：F、S、P、在两个拉丁方上安排6种次序组。30个病人随机地分为6个次序组，每个病人按指定的次序组在三个时期安排处理，每个时期间隔都有清洗阶段，以清除前一处理的影响。FSPSPFPFSFPSSFPPSF研究设计3×3交叉试验结果次序患者编号时期123FPS1128001600220014310016001400192300150022002530001700260028310021002800SFP32100320010001216002300160018160014008002431003200100027280031002000PSF5900190029007150026002000151200220027002224002600380030190027002800次序患者编号时期123FSP135003200290010340028002200172300220017002123001300140023300024001800SPF422001100260082800200028001624001700340062200250024009220032003300PFS1380014001000209501320148026170026002400311400250022002310018002400研究设计3×3交叉试验结果3种处理3个时期6种顺序A:2677.3637.31:2255.0769.3FSP

:2266.7609.1B:1708.3646.52:2190.7648.9SPF

:2426.7695.4C:2252.7534.53:2192.7763.1PFS

:1803.3693.1FPS

:2273.3736.3SFP

:2053.3856.8PSF:2453.3611.6研究设计3×3交叉试验方差分析表SourceSSdfMSFPsequence3512651.005702530.20

1.010.4346sequence|subject16730666.7024697111.113.760.0000treat11612610.3325806305.1731.320.0000period191190.62295595.310.520.6000Carryovereffect813227.222406613.612.190.1214Residual10011608.3354185400.15

Total46340605.6089520680.96

FSP2677.33332252.66671708.3333研究设计4×4交叉试验单中心随机双盲双模拟交叉口服给药4阶段试验。所有受试者随机分为4组，每组6名受试者，每名受试者参加4个阶段服药，每阶段至少间隔7天，每一受试者随机分4阶段服用以下任一种试验用药，每一服药阶段观察24小时以获得血药浓度曲线。A:进口罗格列酮4mg片剂B:国产罗格列酮4mg片剂C:进口罗格列酮2mg片剂D:国产罗格列酮2mg片剂

研究设计4×4交叉试验根据随机号码表分派给每位受试者如下4种服药次序之中的一种：

sequence：1ADBC2BACD3CBDA4DCAB

研究设计各因素各水平的均数标准差4种处理4个时期4种顺序A:7.6220.1451:7.1940.400ADBC:7.2630.389B:7.5780.1442:7.2810.405BACD:7.2080.380C:6.8530.1123:7.2240.445CBDA:7.1900.455D:6.8310.1604:7.1860.391DCAB:7.2240.419研究设计4×4交叉试验方差分析表SourceSSdfMSFPSequence0.0692730.023092.260.0892Subject(Sequence)0.96107200.048054.710.0001Period0.1352030.045074.420.0068Group0.0107410.010741.050.3086Dose7.1128817.11288697.270.0001Group*Dose0.0031510.003150.310.5802Error0.67326660.01020研究设计交互作用示意6.57.07.58.0研究设计两两比较结果：A(进口4mg)B(国产4mg)C(进口2mg)D(国产2mg)7.6227.5786.8536.831结论：无论是低浓度还是高浓度，进口罗格列酮与国产罗格列酮的24小时血药浓度曲线下面积相同。研究设计交叉设计是成组设计与自身配对设计的综合运用，其适用范围与自身配对设计相同；两个处理因素必须没有蓄积作用(延滞作用)，两次处理间应有足够长的间歇期以洗脱延滞效应。间歇期的长短视处理因素的半衰期而定，一般至少为5～6个半衰期；其次要考虑生物作用的特点，如阿司匹林的半衰期为0.5小时，但它对血小板的影响需一周左右才会消失，故间歇期一般需10天左右。正确应用交叉设计研究设计临床上适用于目前尚无特殊治疗而病情缓慢的慢性病患者的对症治疗(如稳定型高血压的降压效果，血糖的控制，类风湿关节炎的镇痛效果)。不适宜有自愈倾向，或病程较短的疾病的治疗研究。在药代动力学研究中被指定为标准方法之一。常用于生物等效性(bioequivalence)或临床等效性(clinicalequivalence)试验。正确应用交叉设计研究设计正确应用交叉设计其他交叉设计：ABABABABABBABAABBABAAB研究设计裂区设计裂区设计是将几个区组设计、或拉丁方设计组合起来进行试验的一种设计方法。研究设计裂区设计例1(区组的组合)为研究抗氰药物对心脏的副作用，用雄性小白鼠15只(5个区组，每组3只)作试验。每个配伍组的3只小白鼠分别接受一种抗氰药物：PAPP: 对氨基苯丙酮Co2-EDTA: 乙二胺四乙酸二钴Na2S2O3： 硫代硫酸钠用微量输液器以0.031ml/min的速度从小白鼠尾静脉连续输药，并分别于用药前、用药后20、40、60分钟记录一次心电图，观察小白鼠心电图PRc间期(msec)。研究设计小白鼠连续给药1小时内的心电图PRc间期(msec)药

物因素A观察时间因素B区组12345PAPP036.835.234.834.834.02030.036.629.236.035.64034.033.231.632.032.46038.742.643.136.135.0Co2-EDTA031.736.631.241.039.32032.632.433.235.238.74038.947.445.446.142.56037.438.837.852.150.8Na2S2O3030.635.833.233.837.02047.052.946.448.249.84055.647.057.469.969.46033.233.933.234.836.5研究设计小白鼠连续给药1小时内的心电图PRc间期(msec)药物时间Total0204060PAPP35.133.532.639.135.1Co2-EDTA36.034.444.143.439.5Na2S2O334.148.959.934.344.3Total35.138.945.538.939.6研究设计各处理组各时间点均数示意Co2-EDTAPAPPNa2S2O3time020406030405060PRc间期(msec)研究设计裂区设计的方差分析变异来源SSvMSFP一级单位A846.1702423.08520.300.0007Block205.156451.2892.460.1296Block|A166.756820.845二级单位B849.3793283.12618.440.0000B|A1979.6606329.94321.490.0000Residual552.6963615.353Total4599.8175977.963研究设计两两比较的结果：PAPP:402006032.6(12)33.5(11)35.1⑦39.1⑤Co2-EDTA:020406034.4⑩36.0⑥44.1③43.4④Na2S2O3:060204034.1⑨34.3⑧48.9②59.9①研究设计两两比较的结果：0分钟

Co2-EDTAPAPPNa2S2O3

34.1⑨35.1⑦36.0⑥20分钟

PAPPCo2-EDTANa2S2O333.5(11)34.4⑩48.9②40分钟

PAPPCo2-