风险管理工具与应用教材课件

风险管理工具与应用风险管理工具与应用1方法与工具本部分的目的对风险管理方法与工具进行指导通过提供关键原理给出一些在工具理论方面帮助给出所使用方法的一些例子方法与工具本部分的目的2风险管理工具使用恰当的工具!没有一个工具是“放之四海而皆准”!风险管理工具使用恰当的工具!3导言本附录目的在于,提供一些业界与药政可能用于质量风险管理主要工具概述,和参考的一个总体轮廓这些参考是包括辅助获得某一特定工具的更多知识和细节其并不是一个完整的工具列表重要的是要知道没有一个或一套工具可以应用于每一个质量风险管理程序的具体情况导言4管理质量风险起作用的项目系统风险(设施与人)例如,界面,操作风险,环境,设备,IT,设计要素体系风险(组织)例如,质量体系,控制,测量,药政符合性过程风险例如,工艺操作与质量参数产品风险(安全性与有效性)例如,质量属性:按照规格标准测量的数据管理质量风险起作用的项目5选择任务的正确工具:一个例子一个使用方法/工具的帮助普通详细系统风险(设施与人)体系风险(组织)工艺风险产品风险(安全/有效)风险排列与过滤XXX失效模式及影响分析XX灾害分析与关键控制点XX过程流程图X流程图XX统计工具X检查表XX选择任务的正确工具:一个例子一个使用方法/工具的帮助普通详细6在质量风险管理过程中,不总是需要使用正式的风险管理工具,然而在一些正确的情形,其可能非常有效在质量风险管理过程中,7综述:一些风险管理工具…支持统计学的工具控制图实验设计(DOE)常规控制图概率风险评估(PRA)工序能力分析用统计方法得到的结果不可能比你的数据更好综述:一些风险管理工具…支持统计学的工具用统计方法得到的结果8方法与工具的结论提供一个总体综述与一些主要工具的参考可以在业界与药政部门使用的质量风险管理中其不是一个无遗漏的列表没有一个或一套工具可以应用到每一个使用质量风险管理程序的情况方法与工具的结论提供一个总体综述与一些主要工具的参考9识别质量风险的方法或是工具1、工作危害分析（JHA）2、安全检查表分析（SCL）3、预危险性分析（PHA)4、故障假设分析（WI）5、故障假设分析/安全检查表分析(WI/SCL)6、危险与可操作性分析（HAZOP）7、失效模式与效应分析(FMEA)8、故障树分析(FTA)9、事件树分析(ETA)10、危险指数法

10识别质量风险的方法或是工具1、工作危害分析（JHA）10101,工作危害分析法（JHA）的分析步骤：1）把正常的工艺分解为几个主要步骤，即首先做什么、其次做什么等等，

2）用2~4个词说明每个步骤，只说做什么，不说如何做；

3）和现场工作者分解步骤

4）识别每一步骤的可能存在的质量风险；

5）识别现有的质量风险控制措施；比如连锁等

6）进行风险评估；

7）建议正确的工艺步骤

111,工作危害分析法（JHA）的分析步骤：1）把正常的工艺分解11安全检查表分析（SCL），2、来源于安全风险分析的方法。

安全检查表分析是基于经验的方法，是分析人员列出一些项目，识别与一般工艺设备和操作有关的已知类型的风险、设计缺陷以及事故隐患，查出各层次的风险因素，然后确定检查项目，以提问的方式把检查项目按系统的组成顺序编制成表，以便进行检查或评审。安全检查分析表分析可用于对物质、设备或操作规程的分析。

SCL分析法的步骤：

1，建立检查表，2、分析者依据现场观察、阅读系统文件、与操作人员交谈、以及个人的理解，通过回答SCL检查表所列的问题，发现系统的设计和操作等各个方面与标准、规定不符的地方，记下差异。

3、分析差异，提出改正措施建议。安全检查表分析（SCL），2、来源于安全风险分析的方法。

12预危险性分析（PHA）---常用于回顾偏差等分析步骤：

1）、收集设备或系统或工艺的有关资料，以及其他可靠的资料（如任何相同或相似的设备，或者即使工业过程不同但使用相同的设备和物料），知道过程所包含的主要化学物品、反应、工艺参数；主要设备的类型（如容器、反应器、换热器等）

2）、识别可能导致不希望的后果的主要风险和质量事故的情况。

3）分析这些风险的可能原因及导致事故的可能后果。通常并不需找出所有的原因以判断事故的可能性；

4）然后分析每种事故所造成的后果，这些后果表示可能事故的最坏的结果。

5）进行风险评估。

6）建议消除或减少风险控制措施。

分析表格预危险性分析（PHA）---常用于回顾偏差等13一些工具的简单解释失效模式与影响分析(FMEA)打破庞大复杂的过程成为容易处理的步骤故障模式,影响及危害度分析(FMECA)失效模式与影响分析并结合严重性,概率与危害程度的可检测性故障树(FTA)故障模式的树与逻辑操作结合危害分析与关键控制点(HACCP)对于危害系统,前瞻,及预防性的方法危害与可操作分析(HAZOP)头脑风暴技术一些工具的简单解释失效模式与影响分析(FMEA)14一些工具的简单解释初步危害分析(PHA)风险事件发生的可能性风险排序与过滤用每一个风险的因素对风险进行比较以及区分先后次序一些工具的简单解释初步危害分析(PHA)15基本风险管理简易方法I.1:基本风险管理简易方法流程图检查表过程流程图因果关系图(石川/鱼骨图)这些可能会对辨识风险有帮助基本风险管理简易方法I.1:基本风险管理简易方法16流程图用图表现一个过程在选择步骤断开开始活动活动判断结果活动流程图用图表现一个过程开始活动活动判断结果活动17检查表失控工艺调查常用问题是否是否使用了不同测量精度的仪器或方法?是否是否不同的方法由不同人使用?是否是否环境影响了工艺?例如,温度湿度是否是否定期的因素影响了工艺?例如,工具磨损是否是否在此时工艺涉及到没有经过培训的人员?是否工艺输入是否有变更?例如,原料,资料是否是否人员疲劳影响到工艺?呈现有效信息,清晰格式可能完成一个简单的列表检查表失控工艺调查呈现有效信息,清晰格式18检查表法用表格的方式列出系统具有的风险或危害通常根据已有的经验或知识制定可以用来进行具体问题的分析一般通过具体现场察看，文件查阅，员工面谈等形式得出具体答案使用人员需要接受相应培训，并清晰了解具体问题意义的人员使用使用过程是了解风险，认识风险，得出控制措施的过程使用方便，使用过程中可以不需要风险专家的介入19检查表法用表格的方式列出系统具有的风险或危害1919采用检查表法识别供应商风险检查表通常作为供应商审计或走访的常用工具通过检查表识别供应商风险，形成供应商许可的结论检查表作为沟通供应商风险的记录采用检查表法识别供应商风险检查表通常作为供应商审计或走访的常20采用检查表法识别供应商风险采用检查表法识别供应商风险21检查表法示例一固体制剂的风险1，熟悉引入产品特性，工艺2，建立风险评估小组，包括生产，工艺，法规，质量，技术等不同领域人员3，各领域人员检查表识别各自区域内的风险4，根据所识别风险，制定具体纠偏行动5，将所识别风险在各自领域内沟通22检查表法示例一固体制剂的风险1，熟悉引入产品特性，工艺2222采用检查表法评估引入一固体制剂的风险生产区域具体操作风险采用检查表法评估引入一固体制剂的风险生产区域具体操作风险23过程流程图在单元操作的基础上显示显示其是如何互相关联的潜在的使用区域/输出提供一个清晰,简单并可视表述所涉及的步骤简单易懂,说明并系统地分析复杂的工艺过程与相关联的风险使用一些其它工具之前不可缺少过程流程图24过程图DispensingBlendingFluidizedBedDryerCoatingTablettingPackaging

MagnesiumStearateGranulationSieving

SievingAirAirScale过程图DispensingBlendingFluidize25因果关系图(石川/鱼骨图)Measurement

SystemPeopleMaterialsEnvironmentEquipmentMethodsProblem

statement因果关系图(石川/鱼骨图)Measurement

Syste26因果关系图(石川/鱼骨图)将多种可能原因联接到一个单一结果建立辨识并组织可能的原因主干:描述结果主枝:对应主要原因小枝:对应更详细的因素因果关系图(石川/鱼骨图)将多种可能原因联接到一个单一结果27因果关系图(石川/鱼骨图)如何实施?定义并同意对问题的准确说明(作为鱼骨的“头”),考虑每一个点是什么原因造成的将其加入到“鱼骨图”对每一条线追踪到根本原因考虑将拥挤的“骨”分开考虑潜在根本原因及需进一步调查因果关系图(石川/鱼骨图)如何实施?28因果关系图(石川/鱼骨图)因果关系图(石川/鱼骨图)29片剂硬度因果关系图TabletHardnessDryingMillingGranulationRawMaterialsCompressingCoatingPlantFactorsOperatorTemp/RHPrecompressingMainCompressingFeederSpeedPressSpeedPunchPenetrationDepthSprayRatePanSpeedGunDistanceTemperatureAtomizingAirPressureRedryingTemperatureMillingTimeTempRHAirFlowShockCycleMillSpeedScreenSizePorosityDrugSubstanceP.S.ProcessConditionsLODHPMCMethoxylHydroxylP.S.LODOtherSyloidLactoseCoatingWaterBinderTempSprayRateSprayPatternP.S.ScrapeDownChopperSpeedMixerSpeedEndpointPowerTimeAgeToolingOperatorTrainingAnalyticalMethodSamplingOtherFeedFrame片剂硬度因果关系图TabletHardnessDryingM30失效模式与影响分析(FMEA)(见IEC-60812)对潜在过程失效模式进行评价可能对结果,和/或,产品性能影响一旦失效模式建立起来,减少风险可以用于排除,减轻或控制潜在失效FMEA取决于对过程的理解汇总重要的失效模式,造成这些失效的因素以及这些失效的影响如何实施?将巨大复杂的过程分解成容易处理的步失效模式与影响分析(FMEA)(见IEC-60812)31潜在应用区域风险优先划分风险控制活动效果监控设备与设施分析制造工艺来辨识高风险步骤或关键参数潜在应用区域32如何实施?1.建立一个小组2.辨识已知与潜在失效模式:开发已知问题目录,以及头脑风暴其它潜在的……例如:产品不符合规格标准工艺不符合要求的收率故障设备软件问题在任何时候,新辨识的失效模式都应当加入如何实施?33如何实施?3.严重性,可能性与可检测性的特性相等水平数在一些时候非常有用一些人偏爱3,4,5,6或10水平然而偶数水平要避开中间点使用不同的刻度直线:1,2,3,4,指数:1,2,4,8对数:1,10,100,1000虚构数:1,3,7,10与不同的刻度相乘能区分结果Theaimistocomeupwithamethodofprioritising如何实施?Theaimistocomeupwit34如何实施?4.定义措施5.重新制订排行6.定义剩余风险7.进行一个简短的汇总范围从评估与控制得到的数据(例如,辨识出的失效模式数量)无措施条件下可接受风险水平,即残留风险(例如,风险优先数<50)推荐措施,责任与日期(如果可能,包括批准)实施失效模式与影响分析的责任人如何实施?35FMEA:风险量化:严重性10DangerouslyHighFailurecouldleadtodeathorpermanentinjurytothecustomer.Financial:>$1,000,0009ExtremelyhighFailurecouldleadtoinjurytothecustomer.Failurewouldcreatenon-compliancewithregisteredspecifications.Failurelikelytoleadtorecall.Financial:$1,000,0008VeryHighFailurecouldleadtoadversereactionforcustomer.FailurewouldcreatenoncompliancewithGMPregulationsorproductregistrations.Failurepossibletoleadtorecall.Financial:$500,0007HighFailureleadstocustomerperceptionofsafetyissue.Failurerendersindividualunit(s)unusable.Failurecausesahighdegreeofcustomerdissatisfaction.RecallforbusinessreasonspossiblebutAuthorityrequiredrecallunlikely.Financial:$100,0006ModerateFailurecausesahighdegreeofcustomerdissatisfactionandnumerouscomplaints.Failureunlikelytoleadtorecall.Financial:$50,0005LowFailurelikelytocauseisolatedcustomercomplaints.Financial:$10,0004VeryLowFailurerelatestonon-dosageformissues(likeminorpackagingproblems)andcanbeeasilyovercomebythecustomer.Financial:$5,0003MinorFailurecouldbenoticedbythecustomerbutisunlikelytobeperceivedassignificantenoughtowarrantacomplaint.2VeryMinorFailurenotreadilyapparenttothecustomer.Financial:<$1,0001NoneFailurewouldnotbenoticeabletothecustomer.Financial:noneFMEA:风险量化:严重性10DangerouslyHig36FMEA:风险量化:概率10VeryHigh:FailureisalmostinevitableMorethanoneoccurrenceperdayoraprobabilityofmorethanthreeoccurrencesin10units(Cpk<0.33or<1σ).9

Oneoccurrenceeverythreetofourdaysoraprobabilityofthreeoccurrencesin10units(Cpk~0.33or~1σ).8High:RepeatedfailuresOneoccurrenceperweekoraprobabilityof5occurrencesin100units(Cpk~0.67or~2σ).7

Oneoccurrenceeverymonthoroneoccurrencein100units(Cpk~0.83~2.5σ).6Moderate:OccasionalFailuresOneoccurrenceeverythreemonthsorthreeoccurrencesin1,000units(Cpk~1.00or~3σ).5

Oneoccurrenceeverysixmonthstooneyearoroneoccurrencein10,000units(Cpk~1.17or~3.5σ).4

Oneoccurrenceperyearorsixoccurrencesin100,000units(Cpk~1.33or~4σ).3Low:RelativelyfewFailuresOneoccurrenceeveryonetothreeyearsorsixoccurrencesin10,000,000units(Cpk~1.67or~5σ).2

Oneoccurrenceeverythreetofiveyearsor2occurrencesin1,000,000,000units(Cpk~2.00OR~6σ).1Remote:FailureisunlikelyOneoccurrenceingreaterthanfiveyearsorlessthantwooccurrencesin1,000,000,000units(Cpk>2.00OR>6σ).FMEA:风险量化:概率10VeryHigh:Failu37FMEA:风险量化:可检测性10AbsoluteUncertaintyTheproductisnotinspectedorthedefectcausedbythefailureisnotdetectable.9VeryRemoteProductissampled,inspected,andreleasedbasedonAcceptableQualityLevel(AQL)samplingplans.8RemoteProductisacceptedbasedonnodefectsinasample.7VeryLowProductis100%manuallyinspectedintheprocess.6LowProductis100%manuallyinspectedusinggo/no-goorothermistake-proofinggauges.5ModerateSomeStatisticalProcessControl(SPC)isusedintheprocessandproductisfinalinspectedoff-line.4ModeratelyHighSPCisusedandthereisimmediatereactiontoout-of-controlconditions.3HighAneffectiveSPCprogramisinplacewithprocesscapabilities(Cpk)greaterthan1.33.2VeryHighAllproductis100%automaticallyinspected.1AlmostCertainThedefectisobviousandthereis100%automaticinspectionwithregularcalibrationandpreventivemaintenanceoftheinspectionequipment.FMEA:风险量化:可检测性10AbsoluteUncer38严重性/概率/可检测性(SPD)严重性(S)概率(S)可检测性(D)1设计中对成品效能影响可以忽略从未发生并且也不可能发生总可以在产品到达客户前检测到缺陷3合理的期盼,患者/使用者将体验不方便如不能打开包装高度信心,检测到大于99%的随机与系统误差4合理的期盼,患者/使用者将体验暂时的不方便但不需要药物干涉,如注射疼痛,微烧低容量生产:从未出现但可能或在类似产品中出现过一次大容量生产:在2年出现过一次检测到大于95%的系统误差少许偶然性检测到随机误差小于95%6合理的期盼,缺陷将给患者/使用者造成非永久的药物条件,需要药物干涉,如感染,需要抗生素低容量生产:5年内出现1次大容量生产:每年出现一次以上8合理的期盼,缺陷将给患者/使用者造成永久伤害,如瘫痪,昏低容量生产:5年内出现1次大容量生产:每年出现一次以上没有信心,可以检测到随机或小误差<95%10合理的期盼,缺陷导致患者/使用者死亡出现频率:每批,瓶/事件>1%实际上在到达用户之前不能检测到失败严重性/概率/可检测性(SPD)严重性(S)概率(S)可检测39FMEA-干燥工艺严重性(S)与最终产品功能失效相关涉及到医疗部门概率(P)使用历史数据相同工艺产品可检测性方法学验证研究历史数据FMEA-干燥工艺严重性(S)40FMEA-干燥工艺严重性(S)概率(P)可检测性(D)10死亡每日多于1次不可能检测9↓每3-4日1次微小8永久伤害每周1次非常小7↓每月1次小6暂时每3个月1次伤害低5↓每半年-一年1次中4报告/不满意每年1次中高3↓每1-3年1次高2通知/没有报告每3-5年1次非常高1↓每5年少于1次实际上肯定FMEA-干燥工艺严重性(S)概率(P)可检测性(D)10死41失效模式与影响分析(FMEA)干燥工艺RPN:风险优先数=S×P×D过程潜在失效模式潜在原因SPDPRN1设置污染操作着长衣不整洁设备没有充分清洗2开始干燥污染空气入口过滤器损坏产品降解温度计损坏3维持温度长时间干燥供应空气量不稳定高干燥失重计时器损坏低干燥失重高结露点干燥失重不均匀温度分布不均匀失效模式与影响分析(FMEA)过程潜在失效模式潜在原因SPD42失效模式与影响分析(FMEA)干燥工艺存在控制:对中间体的干燥失重控制与干燥后控制降解产品RPN:风险优先数=S×P×D过程潜在失效模式潜在原因SPDPRN1设置污染操作着长衣不整洁258120设备没有充分清洗7281122开始干燥污染空气入口过滤器损坏736126产品降解温度计损坏733633维持温度长时间干燥供应空气量不稳定24540高干燥失重计时器损坏2228低干燥失重高结露点33327干燥失重不均匀温度分布不均匀35345失效模式与影响分析(FMEA)过程潜在失效模式潜在原因SPD43失效模式与影响分析(FMEA)干燥工艺当RPN大于100时采取措施RPN:风险优先数=S×P×D当严重性大于5采取措施采取措施后剩余关键参数;需要进一步控制过程潜在原因PRN推荐措施SPDPRN1设置操作着长衣不整洁120使用长手套与护目镜32848设备没有充分清洗112变更清洗程序724562开始干燥空气入口过滤器损坏126变更维护周期72684温度计损坏63变更校验周期723423维持温度供应空气量不稳定40-24540计时器损坏8-2228高结露点27-33327温度分布不均匀45-35345失效模式与影响分析(FMEA)过程潜在原因PRN推荐措施SP44失效模式与影响分析(FMEA)•分析制粒工艺步骤因为仅几个参数可以调整并且许多问题出现在手动操作中严重性(后果):3：高预计对质量造成显著影响(不合格)2：中预计对质量造成小影响(不合格)1：小预计对产品质量可能造成小影响(质量合格)概率4:经常失效预期经常发生3:反复失效可能偶然发生2:偶然失效预期很小发生1:不可能失效不可能发生可检测性3:可能不能检测到可以忽略故障或失效,不可能检测到(至今没有技术来解决)2:偶然不能检测到失效可能被遗漏(手工控制,用统计控制日常工作)1:可以检测故障可以并能检测到(即:使用统计工具)失效模式与影响分析(FMEA)严重性(后果):45风险评估风险减轻步骤事件失效模式影响严重性S概率P检查性D风险因子SPD措施减轻风险策略严重性S概率P检查性D风险因子SPD风险减轻意见湿筛干燥湿度降解不合格2418实施2个温度测量11117不符合标准自动中断温度检测在批记录中制粒干燥水分降解不合格2316引入在先线近红外21124直接测量引入中间体控制分析22142直接测量，耗时排放空气湿度测量21242非直接测量，不具体制粒节点时间溶出不合格3319减少人员变动33190操作者知识，依赖能力消耗，现在自动方法不可能制粒能源消耗溶出不合格3216尝试得到优化节点事件32160依赖节点事件与物料性质预混混合时间含量均匀度不合格32318测量中间体含量均匀度321612影响效率预混制粒加水速度溶出度与崩解度不合格33327分析（筛分），使用剂量泵321621得到适当细的颗粒预混制粒加水方式溶出度与崩解度不合格3113安装喷淋喷管11112得到适当细的颗粒制粒辅料质量所有参数必须重新进行评估34336批准内部物理参数标准（即密度、可溶度、可湿性）122432合同供应商制粒原料药质量所有参数必须重新进行评估34336批准内部物理参数标准（即密度、可溶度、可湿性）122432合同供应商综述控制后风险最大平均最小36控制后风险最大平均最小93217410310失效模式与影响分析（FMDA）风险评估风险减轻步骤事件失效模式影响严重性S概率P检查性D风46失效模式与影响分析(FMEA)风险评估步骤事件失效模式影响严重性S概率P检查性D风险因子SPD制粒干燥水分降解不合格2316风险减轻措施减轻风险策略严重性S概率P检查性D风险因子SPD风险减轻意见引入在先线近红外21124直接测量引入中间体控制分析22142直接测量，耗时排放空气湿度测量21242非直接测量，不具体失效模式与影响分析(FMEA)风险评估步骤事件失效模式影响严47失效模式与影响分析(FMEA)•准备风险概况严重性/后果I可以忽略II临界III重大IV灾难概率A时常发生B中等C偶然D罕见E不太可能F非常不可能失效模式与影响分析(FMEA)严重性/后果概率48失效模式与影响分析(FMEA)•准备风险概况:概率类别排行概率A经常每周一次或更多B中每月一次C偶然每年一次D少见每10年一次（即整个体系生命周期一次）E不太可能每100年一次（即整个现场生命周期一次）F非常不可能每1000年一次或更少（即整个工厂生命周期一次）失效模式与影响分析(FMEA)类别排行概率A经常每周一次49失效模式与影响分析(FMEA)•风险评价•准备风险概况:后果分类排行后果IV灾难性患者灾难，不可恢复的副作用有效性中断，永久储存GMP现场关闭/药物短缺，撤回产品，或失去上市许可等商务损失：>20,000,000欧元印象：严重损害国际市场员工/邻居灾难，不可逆转地离开环境现场外长时间损害III重大患者可恢复的副作用有效性中断<12周GMP召回，工艺中断，不能得到新产品批准商务损失：1,000到20,000,000欧元印象：损害，国内市场员工/邻居严重损伤，影响现场外部环境可逆，短时间损害外部失效模式与影响分析(FMEA)分类排行后果患者灾难，不可恢复50失效模式与影响分析(FMEA)•风险评价•准备风险概况:后果分类排行后果II边缘患者没有副作用，但患者能察觉到缺陷有效性中断<4周GMP问题，调查报告，市场投诉等商务损失：100,000-1,000,000欧元局部范围员工/邻居小伤害，对内部有影响环境仅影响现场内部I可忽略患者可没有副作用有效性中断<2周GMP可以整改，偏差报告等商务损失：<100,000欧元没有影响员工/邻居没有影响环境没有影响失效模式与影响分析(FMEA)分类排行后果患者没有副作用，但51失效模式与影响分析(FMEA)风险评价:风险概况对于高风险，其不能接受，有限采取减少风险措施概率非常不可能F不可能E稀少D偶然C中等B经常A后果灾难（IV）重大（III）边缘（II）可忽略（I）可接受风险保护水平低风险高风险失效模式与影响分析(FMEA)概率非常不可能不可能稀少偶然中52失效模式与影响分析(FMEA)如何实施?3.汇总(风险评价)•额定后果影响,并a)定性的,或b)定量的评估原因的概率•基于这些结果风险概况完成•在该档案中该风险与风险保护水平相比较,其用来决定定义的后果接受的概率•用来帮助又原因推导结果的行动!失效模式与影响分析(FMEA)53失效模式与影响分析(FMEA)•设施,设备与公共设施的质量风险管理评估现存的压缩空气系统•老方法:有60个“风险”需要必须解决•开始风险管理方法:•共16个人分4个小组•讨论出153潜在风险•34案例超出行动限制•30纠正措施必须实施(-50%)•在检查后审核风险管理方法•是否你考虑了该危害?•是:给出并解释理由•是,但是开始讨论是/否的判断•非:回到开始风险评估失效模式与影响分析(FMEA)54失效模式与影响分析(FMEA)经验•容易应用•前瞻性的工具•操作者使用的良好工具•可以用来变识验证的关键步骤•比故障树方法更客观•覆盖微小的风险失效模式与影响分析(FMEA)55失效模式与影响分析(FMEA)经验•限制•可能耗费时间与资源•必须遵守减轻计划•没有一个好的工具来分析复杂的体系•不能分析混合的失效影响•合并全部可能的因素需要全面的系统不同构成的特性与性能的知识•成功的完成需要专门知识，经验与良好的团队技能•处理冗余数据可能很困难失效模式与影响分析(FMEA)56FMEA失败模式影响分析针对某一生产环节，设备功能等进行分析可以将生产环节，设备功能逐步细分进行分析分析每一细节的潜在失败风险根据经验，知识等已有信息确定风险大小采取预防改进措施FMEA失败模式影响分析针对某一生产环节，设备功能等进行分5758通过风险评估确定水泡眼包装线验证项目

用户需求：1个完整水泡眼中有1粒药片

可能风险部分成型的泡罩没有泡罩形成片子损坏在水泡眼中存在多个片子空水泡眼其他产品混入58通过风险评估确定水泡眼包装线验证项目

用户需求：1个完整5859潜在风险SSeverityOOccurrence改善行动DDetectabilityRPNRiskProfileNumber部分成型的泡罩51SOP-装机流程照相系统315没有泡罩形成51SOP-装机流程照相系统315片子损坏58照相系统280>1药片58照相系统280空水泡眼58照相系统140其他产品混入94照相系统272案例分析:水泡眼包装线（FMEA）

风险评估，改善及改善后风险59潜在风险SO改善行动DRPN部分成型的泡罩51SOP-装5960案例分析:水泡眼包装线（FMEA）确认计划潜在风险改善行动确认计划部分成型的泡罩SOP-装机流程照相系统试机没有泡罩形成SOP-装机流程照相系统试机片子损坏照相系统OQ>1药片照相系统OQ空水泡眼照相系统试机其他产品照相系统OQ60案例分析:水泡眼包装线（FMEA）潜在风险改善行动确60风险优先数

=风险x频率x可发现性0<RPN<70记录试机的合理性试机测试结果70<RPN<100专门的确认试验100<RPN不可接受，需要重新改善或设计加入严重性>=9专门的确认试验风险优先数=风险x频率x可发现性0<RPN<61昨天的总结工具的概述简易工具系统工具昨天的总结工具的概述62失效模式影响与严重性分析(FMECA)风险管理工具与应用教材课件63失效模式影响与严重性分析(FMECA)•延伸成为一个对结果的严重程度的调查,它们各自发生的可能性以及它们的可检测性•应该建立产品或工艺规范•辨识在哪里应该有另外的预防措施以使风险最小化潜在应用领域•制造工艺相关的故障以及风险失效模式影响与严重性分析(FMECA)64故障树分析(FTA)风险管理工具与应用教材课件65故障树分析(FTA)•假设产品或过程中功能性故障的方法•辨识所有潜在认为预防非常重要的假设故障或问题根本原因•一次一个地评价系统(或分系统)故障•通过辨识原因链可以合并多个原因故障树分析(FTA)66故障树分析(FTA)结果用故障树模式图形表现出来在树的每一个水平,用逻辑操作(与,或,等)来描述故障合并模式故障树分析(FTA)67故障树分析(FTA)•基本符号:基本流程故障在方框中表示其是前一个故障结果用可以造成故障原因的下一级故障连接用两个过多个故障相连接,其必须是联合作用才能造成上述故障故障树分析(FTA)故障在方框中表示其是前一个故障结果用可以68故障树分析(FTA)•基本符号:终点与连接根本原因(=基本故障)(例如,零件故障,软件错误,人错误)如果需要,需要用更多时间或资料进一步分析的故障转入与转出事件故障树分析(FTA)根本原因(=基本故障)如果需要,需要用更69故障树分析(FTA)•附加符号排外或门:如果仅仅输入一个故障发生条件,故障就发生优先与门:如果以一定顺序输入发生条件,故障发生投票或门:如果输入“m”或多个非“n”的发生故障,故障发生故障树分析(FTA)排外或门:优先与门:投票或门:70故障树分析(FTA)潜在的应用领域•建立达到故障根本原因的途径•调查投诉或偏差以便全面地理解它们的根本原因•确保所预期改善将会完全解决该问题,并且不会导致别的问题发生•评价多个因素如何影响一个给定问题故障树分析(FTA)71故障树分析(FTA)•调查实验室故障故障树分析(FTA)72故障树分析(FTA)故障树分析(FTA)73故障树分析(FTA)经验•作为回顾性工具比较好•视觉关注:帮助显示连接•限制•仅仅相当于输入•消耗时间与资源(需要FMEA作为补充)•需要熟练的领导来关注什么事情真正重要•需要大量的信息•很难遇见人的错误•一个系统可能有很多潜在故障树•一些比其它更有用•需要评估贡献故障树分析(FTA)74失效模式与影响分析(FMEA)故障树分析(FTA)故障树分析(FTA)•假设一个产品功能失效•辨识功能失效根本原因•从上至下失效模式与影响分析(FMEA)•假设一个部件失效•辨识功能失效作为组分失效的结果•从下至上失效模式与影响分析(FMEA)故障树分析(FTA)失效模式与75灾害分析与关键控制点(HACCP)灾害分析与关键控制点76风险管理工具与应用教材课件77灾害分析与关键控制点(HACCP)如何实施?实施过程灾害分析:辨识每一步过程的预防性措施2.决定关键控制点(CCP)3.建立目标水平与关键限度（CL）4.建立监测关键控制点的系统5.如果关键控制点失去控制,建立采取的纠正措施6.建立对HACCP工作效力的核实程序7.建立所有程序的文件并保持记录灾害分析与关键控制点(HACCP)78灾害分析与关键控制点(HACCP)潜在应用领域•对与物理,化学和生物灾害(包括微生物污染)有关风险的辨识及管理•工艺被充分理解来支持关键控制点(关键参数/变量)辨识时其有用•在制造过程中关键点的设施监控灾害分析与关键控制点(HACCP)79灾害分析与关键控制点(HACCP)灾害分析与关键控制点(HACCP)80灾害分析与关键控制点(HACCP)•分析一个片剂的工艺步骤因为一个系统的,前瞻的,与预防性的风险评估方法可以协助调整机器参数自动机器没有恒定操作控制质量灾害关键控制点(CCP)目标水平临界限度注释影响外观的规格标准速度400'000<400'000固定调整参数影响硬度的规格标准压力15kN13-18kN相关于片重，片厚调整功能影响含量的规格标准重量差异200mg180-220mg+/-10%灾害分析与关键控制点(HACCP)质量灾害关键控制点目标水平81灾害分析与关键控制点(HACCP)意见监测关键控制点系统如果关键控制点失控，可能的纠正措施保存记录固定调整参数用设备（自身控制）<含量均一度超出范围联机批记录相关于片重，片厚调整功能用设备（自身控制）自动出片联机批记录+/-10%中间控制重量拒绝（100%重量控制）在批记录中分析数据压力自动出片联机批记录灾害分析与关键控制点(HACCP)意见监测关键控制点系统如果82关键步骤HACCP–变更评估定义或再次定义CCP和CQA风险危害分析定义或再次定义所影响CQA的CPP定义或再次定义CL和纠偏行动定义或再次定义流程和文件化流程审核流程并文件化预测试验证变更控制程序关键步骤HACCP–变更评估定义或再次定义CCP和83HACCP–变更评估某辅料运输商变化HACCP–变更评估某辅料运输商变化84HACCP–变更评估风险危害分析：由于之前做过HACCP，我们已知浓度必须是Xmg/L，温度必须控制在T<20°C以下，一旦温度超过20度，产品会沉淀，需要再次加工搅拌5小时，而且影响收率。定义或再次定义CCP和CQA：很明显温度是一个CPP1.从供应商到工厂的运输温度.2.收货区的温度.3.仓库4.从仓库到生产区域.收率可以作为一个CQAHACCP–变更评估风险危害分析：85HACCP–变更评估定义或再次定义所影响CQA的CPP识别到本次变更中影响CQA的CPP为运输至工厂的温度

定义或再次定义CL和纠偏行动没有变化定义或再次定义流程和文件化流程与原流程没有变化HACCP–变更评估定义或再次定义所影响CQA的CPP定86预测试进行1次运输，判定是否供应商具备一定的运输条件验证连续进行多批次的运输确认该供应商能够持续提供运输条件变更控制程序进入变更控制程序（GMP部分）审核流程并文件化根据验证结果，审核目前控制流程预测试验证变更控制程序审核流程并文件化87灾害分析与关键控制点(HACCP)经验•好处•交叉功能小组协同工作•使用与确认及验证非常相似的原理•关键控制点与关键工艺参数相似•该模式限制•必须与其它工具(例如,失效模式与影响分析,统计工具)相结合•对复杂过程效果不佳•假定你了解工艺•很多关键控制点应当关注风险控制活动•可能需要使用其它模式老对风险进行定量灾害分析与关键控制点(HACCP)88U.S.FoodandDrugAdministration.1996.Medicaldevices;currentgoodmanufacturingpracticesfinalrule;Qualitysystemregulation.21CFRParts808,812,and820.Rockville,MD.U.S.FoodandDrugAdministration.1996.TheQualitySystemRegulation.CenterforDevicesandRadiologicalHealth.Rockville,MD.U.S.FoodandDrugAdministration.1996.Guidanceforindustry:Manufacture,Processing,orHoldingofActivePharmaceuticalIngredients.Rockville,MD.Vincent,D.andEvans,K.2000.Criticalfactorswhichaffectconductingeffectiveprocessvalidation:OneFDAInvestigator’sView.J.ValidationTech.Vol.6(2).Pag.552-563.HACCPHACCP89演讲完毕，谢谢观看！演讲完毕，谢谢观看！90风险管理工具与应用风险管理工具与应用91方法与工具本部分的目的对风险管理方法与工具进行指导通过提供关键原理给出一些在工具理论方面帮助给出所使用方法的一些例子方法与工具本部分的目的92风险管理工具使用恰当的工具!没有一个工具是“放之四海而皆准”!风险管理工具使用恰当的工具!93导言本附录目的在于,提供一些业界与药政可能用于质量风险管理主要工具概述,和参考的一个总体轮廓这些参考是包括辅助获得某一特定工具的更多知识和细节其并不是一个完整的工具列表重要的是要知道没有一个或一套工具可以应用于每一个质量风险管理程序的具体情况导言94管理质量风险起作用的项目系统风险(设施与人)例如,界面,操作风险,环境,设备,IT,设计要素体系风险(组织)例如,质量体系,控制,测量,药政符合性过程风险例如,工艺操作与质量参数产品风险(安全性与有效性)例如,质量属性:按照规格标准测量的数据管理质量风险起作用的项目95选择任务的正确工具:一个例子一个使用方法/工具的帮助普通详细系统风险(设施与人)体系风险(组织)工艺风险产品风险(安全/有效)风险排列与过滤XXX失效模式及影响分析XX灾害分析与关键控制点XX过程流程图X流程图XX统计工具X检查表XX选择任务的正确工具:一个例子一个使用方法/工具的帮助普通详细96在质量风险管理过程中,不总是需要使用正式的风险管理工具,然而在一些正确的情形,其可能非常有效在质量风险管理过程中,97综述:一些风险管理工具…支持统计学的工具控制图实验设计(DOE)常规控制图概率风险评估(PRA)工序能力分析用统计方法得到的结果不可能比你的数据更好综述:一些风险管理工具…支持统计学的工具用统计方法得到的结果98方法与工具的结论提供一个总体综述与一些主要工具的参考可以在业界与药政部门使用的质量风险管理中其不是一个无遗漏的列表没有一个或一套工具可以应用到每一个使用质量风险管理程序的情况方法与工具的结论提供一个总体综述与一些主要工具的参考99识别质量风险的方法或是工具1、工作危害分析（JHA）2、安全检查表分析（SCL）3、预危险性分析（PHA)4、故障假设分析（WI）5、故障假设分析/安全检查表分析(WI/SCL)6、危险与可操作性分析（HAZOP）7、失效模式与效应分析(FMEA)8、故障树分析(FTA)9、事件树分析(ETA)10、危险指数法

100识别质量风险的方法或是工具1、工作危害分析（JHA）101001,工作危害分析法（JHA）的分析步骤：1）把正常的工艺分解为几个主要步骤，即首先做什么、其次做什么等等，

2）用2~4个词说明每个步骤，只说做什么，不说如何做；

3）和现场工作者分解步骤

4）识别每一步骤的可能存在的质量风险；

5）识别现有的质量风险控制措施；比如连锁等

6）进行风险评估；

7）建议正确的工艺步骤

1011,工作危害分析法（JHA）的分析步骤：1）把正常的工艺分解101安全检查表分析（SCL），2、来源于安全风险分析的方法。

安全检查表分析是基于经验的方法，是分析人员列出一些项目，识别与一般工艺设备和操作有关的已知类型的风险、设计缺陷以及事故隐患，查出各层次的风险因素，然后确定检查项目，以提问的方式把检查项目按系统的组成顺序编制成表，以便进行检查或评审。安全检查分析表分析可用于对物质、设备或操作规程的分析。

SCL分析法的步骤：

1，建立检查表，2、分析者依据现场观察、阅读系统文件、与操作人员交谈、以及个人的理解，通过回答SCL检查表所列的问题，发现系统的设计和操作等各个方面与标准、规定不符的地方，记下差异。

3、分析差异，提出改正措施建议。安全检查表分析（SCL），2、来源于安全风险分析的方法。

102预危险性分析（PHA）---常用于回顾偏差等分析步骤：

1）、收集设备或系统或工艺的有关资料，以及其他可靠的资料（如任何相同或相似的设备，或者即使工业过程不同但使用相同的设备和物料），知道过程所包含的主要化学物品、反应、工艺参数；主要设备的类型（如容器、反应器、换热器等）

2）、识别可能导致不希望的后果的主要风险和质量事故的情况。

3）分析这些风险的可能原因及导致事故的可能后果。通常并不需找出所有的原因以判断事故的可能性；

4）然后分析每种事故所造成的后果，这些后果表示可能事故的最坏的结果。

5）进行风险评估。

6）建议消除或减少风险控制措施。

分析表格预危险性分析（PHA）---常用于回顾偏差等103一些工具的简单解释失效模式与影响分析(FMEA)打破庞大复杂的过程成为容易处理的步骤故障模式,影响及危害度分析(FMECA)失效模式与影响分析并结合严重性,概率与危害程度的可检测性故障树(FTA)故障模式的树与逻辑操作结合危害分析与关键控制点(HACCP)对于危害系统,前瞻,及预防性的方法危害与可操作分析(HAZOP)头脑风暴技术一些工具的简单解释失效模式与影响分析(FMEA)104一些工具的简单解释初步危害分析(PHA)风险事件发生的可能性风险排序与过滤用每一个风险的因素对风险进行比较以及区分先后次序一些工具的简单解释初步危害分析(PHA)105基本风险管理简易方法I.1:基本风险管理简易方法流程图检查表过程流程图因果关系图(石川/鱼骨图)这些可能会对辨识风险有帮助基本风险管理简易方法I.1:基本风险管理简易方法106流程图用图表现一个过程在选择步骤断开开始活动活动判断结果活动流程图用图表现一个过程开始活动活动判断结果活动107检查表失控工艺调查常用问题是否是否使用了不同测量精度的仪器或方法?是否是否不同的方法由不同人使用?是否是否环境影响了工艺?例如,温度湿度是否是否定期的因素影响了工艺?例如,工具磨损是否是否在此时工艺涉及到没有经过培训的人员?是否工艺输入是否有变更?例如,原料,资料是否是否人员疲劳影响到工艺?呈现有效信息,清晰格式可能完成一个简单的列表检查表失控工艺调查呈现有效信息,清晰格式108检查表法用表格的方式列出系统具有的风险或危害通常根据已有的经验或知识制定可以用来进行具体问题的分析一般通过具体现场察看，文件查阅，员工面谈等形式得出具体答案使用人员需要接受相应培训，并清晰了解具体问题意义的人员使用使用过程是了解风险，认识风险，得出控制措施的过程使用方便，使用过程中可以不需要风险专家的介入109检查表法用表格的方式列出系统具有的风险或危害19109采用检查表法识别供应商风险检查表通常作为供应商审计或走访的常用工具通过检查表识别供应商风险，形成供应商许可的结论检查表作为沟通供应商风险的记录采用检查表法识别供应商风险检查表通常作为供应商审计或走访的常110采用检查表法识别供应商风险采用检查表法识别供应商风险111检查表法示例一固体制剂的风险1，熟悉引入产品特性，工艺2，建立风险评估小组，包括生产，工艺，法规，质量，技术等不同领域人员3，各领域人员检查表识别各自区域内的风险4，根据所识别风险，制定具体纠偏行动5，将所识别风险在各自领域内沟通112检查表法示例一固体制剂的风险1，熟悉引入产品特性，工艺22112采用检查表法评估引入一固体制剂的风险生产区域具体操作风险采用检查表法评估引入一固体制剂的风险生产区域具体操作风险113过程流程图在单元操作的基础上显示显示其是如何互相关联的潜在的使用区域/输出提供一个清晰,简单并可视表述所涉及的步骤简单易懂,说明并系统地分析复杂的工艺过程与相关联的风险使用一些其它工具之前不可缺少过程流程图114过程图DispensingBlendingFluidizedBedDryerCoatingTablettingPackaging

MagnesiumStearateGranulationSieving

SievingAirAirScale过程图DispensingBlendingFluidize115因果关系图(石川/鱼骨图)Measurement

SystemPeopleMaterialsEnvironmentEquipmentMethodsProblem

statement因果关系图(石川/鱼骨图)Measurement

Syste116因果关系图(石川/鱼骨图)将多种可能原因联接到一个单一结果建立辨识并组织可能的原因主干:描述结果主枝:对应主要原因小枝:对应更详细的因素因果关系图(石川/鱼骨图)将多种可能原因联接到一个单一结果117因果关系图(石川/鱼骨图)如何实施?定义并同意对问题的准确说明(作为鱼骨的“头”),考虑每一个点是什么原因造成的将其加入到“鱼骨图”对每一条线追踪到根本原因考虑将拥挤的“骨”分开考虑潜在根本原因及需进一步调查因果关系图(石川/鱼骨图)如何实施?118因果关系图(石川/鱼骨图)因果关系图(石川/鱼骨图)119片剂硬度因果关系图TabletHardnessDryingMillingGranulationRawMaterialsCompressingCoatingPlantFactorsOperatorTemp/RHPrecompressingMainCompressingFeederSpeedPressSpeedPunchPenetrationDepthSprayRatePanSpeedGunDistanceTemperatureAtomizingAirPressureRedryingTemperatureMillingTimeTempRHAirFlowShockCycleMillSpeedScreenSizePorosityDrugSubstanceP.S.ProcessConditionsLODHPMCMethoxylHydroxylP.S.LODOtherSyloidLactoseCoatingWaterBinderTempSprayRateSprayPatternP.S.ScrapeDownChopperSpeedMixerSpeedEndpointPowerTimeAgeToolingOperatorTrainingAnalyticalMethodSamplingOtherFeedFrame片剂硬度因果关系图TabletHardnessDryingM120失效模式与影响分析(FMEA)(见IEC-60812)对潜在过程失效模式进行评价可能对结果,和/或,产品性能影响一旦失效模式建立起来,减少风险可以用于排除,减轻或控制潜在失效FMEA取决于对过程的理解汇总重要的失效模式,造成这些失效的因素以及这些失效的影响如何实施?将巨大复杂的过程分解成容易处理的步失效模式与影响分析(FMEA)(见IEC-60812)121潜在应用区域风险优先划分风险控制活动效果监控设备与设施分析制造工艺来辨识高风险步骤或关键参数潜在应用区域122如何实施?1.建立一个小组2.辨识已知与潜在失效模式:开发已知问题目录,以及头脑风暴其它潜在的……例如:产品不符合规格标准工艺不符合要求的收率故障设备软件问题在任何时候,新辨识的失效模式都应当加入如何实施?123如何实施?3.严重性,可能性与可检测性的特性相等水平数在一些时候非常有用一些人偏爱3,4,5,6或10水平然而偶数水平要避开中间点使用不同的刻度直线:1,2,3,4,指数:1,2,4,8对数:1,10,100,1000虚构数:1,3,7,10与不同的刻度相乘能区分结果Theaimistocomeupwithamethodofprioritising如何实施?Theaimistocomeupwit124如何实施?4.定义措施5.重新制订排行6.定义剩余风险7.进行一个简短的汇总范围从评估与控制得到的数据(例如,辨识出的失效模式数量)无措施条件下可接受风险水平,即残留风险(例如,风险优先数<50)推荐措施,责任与日期(如果可能,包括批准)实施失效模式与影响分析的责任人如何实施?125FMEA:风险量化:严重性10DangerouslyHighFailurecouldleadtodeathorpermanentinjurytothecustomer.Financial:>$1,000,0009ExtremelyhighFailurecouldleadtoinjurytothecustomer.Failurewouldcreatenon-compliancewithregisteredspecifications.Failurelikelytoleadtorecall.Financial:$1,000,0008VeryHighFailurecouldleadtoadversereactionforcustomer.FailurewouldcreatenoncompliancewithGMPregulationsorproductregistrations.Failurepossibletoleadtorecall.Financial:$500,0007HighFailureleadstocustomerperceptionofsafetyissue.Failurerendersindividualunit(s)unusable.Failurecausesahighdegreeofcustomerdissatisfaction.RecallforbusinessreasonspossiblebutAuthorityrequiredrecallunlikely.Financial:$100,0006ModerateFailurecausesahighdegreeofcustomerdissatisfactionandnumerouscomplaints.Failureunlikelytoleadtorecall.Financial:$50,0005LowFailurelikelytocauseisolatedcustomercomplaints.Financial:$10,0004VeryLowFailurerelatestonon-dosageformissues(likeminorpackagingproblems)andcanbeeasilyovercomebythecustomer.Financial:$5,0003MinorFailurecouldbenoticedbythecustomerbutisunlikelytobeperceivedassignificantenoughtowarrantacomplaint.2VeryMinorFailurenotreadilyapparenttothecustomer.Financial:<$1,0001NoneFailurewouldnotbenoticeabletothecustomer.Financial:noneFMEA:风险量化:严重性10Dangerous