核苷酸代谢详解

1、第十章 核苷酸代谢metabolism of nucleotide第1页1.为何核苷酸不属于营养必需物质？2.举例说明核苷酸在体内生理功效。3.为何嘌呤核苷酸从头合成需要精细调整？怎样调整？4.补救合成意义5.依据核苷酸合成代谢过程怎样设计抗癌药？6.怎样治疗痛风？7.嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸代谢比较8.脱氧核糖核苷酸怎样生成？第2页核酸分类及分布 90 % 以上分布于细胞核，其余分布于核外如线粒体，叶绿体等。 分布于胞核、胞液(deoxyribonucleic acid，DNA)(ribonucleic acid，RNA)脱氧核糖核酸 核糖核酸携带遗传信息，决定细胞和个体基因型（genotyp

2、e）。参加细胞内遗传信息表示。一些病毒RNA也可作为遗传信息载体。第3页CCAAGC5端3端核酸：磷酸二酯键第4页核酸基本组成单位是: 核苷酸碱基（base）：嘌呤碱 / 嘧啶碱戊糖（ribose）：核糖 / 脱氧核糖磷酸（phosphate）第5页核苷酸： AMP, GMP, UMP, CMP脱氧核苷酸： dAMP, dGMP, dTMP, dCMP 磷酸酯键核苷酸（nucleotide）第6页 糖苷键11核苷（nucleoside）戊糖1位碳原子与嘌呤碱9位氮原子连接 与嘧啶碱1位氮原子连接第7页碱基第8页核酸化学组成单核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、肠核苷酸酶碱基戊糖核苷酶食物核蛋白蛋白质核酸

3、（RNA及DNA）胃酸核苷酸消化与吸收：第9页 “核酸是人体细胞中关键物质，补充外源核酸，就能延年益寿，乃至“长寿不老” ；补充DNA，则细胞生长加紧，人体机能就充满活力”。 “我们所研究出生命核酸采取更为科学提取方法，直接从动物脏器中提取。DNA含量高，纯度高，与人体同源性高。加上产品是口服液，更易被人体肠胃所吸收和利用。” 核酸广告 第10页第11页为何说核酸是营养之首？ 假如没有核酸，各种营养物如糖、脂肪、蛋白质都难以吸收与利用。因为核酸充分才能生成更多酶来催化代谢，才能生成更多能量来开启营养物质吸收与利用。比如，人体需要大量蛋白质，在吸收时靠胰液酶降解蛋白质为氨基酸才能被吸收。而核酸则

4、指导并参加胰液中消化酶合成，使蛋白质降解吸收才能进行。蛋白质降解为氨基酸吸收后，也要依赖核酸指导与参加才能合成机体所需要各种蛋白质。第12页 吃核酸类保健品有用吗？ 核苷酸不属于营养必需物质。第13页多磷酸核苷酸：NDP，NTP环化核苷酸: cAMP ，cGMPAMPADPATPcAMP体内主要游离核苷酸及其衍生物含核苷酸生物活性物质 : NAD+、NADP+、CoA-SH、FAD 等都含有 AMP第14页尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)AMP第15页FMN和FAD分子结构第16页辅酶A分子结构第17页核苷酸生物学功效：1、作为核酸合成原料2、体内能量利用形式3、参加代谢和生理调整4、组成辅

5、酶5、活化中间代谢产物第18页1）从头合成路径（de novo synthesis） 肝脏（主要器官）2）补救合成路径（salvage pathway） 脑、骨髓 核苷酸合成代谢路径：第19页8.1 嘌呤核苷酸代谢NNNHNOH2NR5PGMPNNNNNH2R5PAMP 嘌呤核苷酸结构第20页1）从头合成路径a. 定义：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸路径。 1、嘌呤核苷酸合成代谢 肝是体内从头合成嘌呤核苷酸主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成路径。细胞定位:胞浆合成部位第21页b. 嘌呤碱合成元素起源甘氨中间坐；3

6、、9谷酰胺；2、8一碳团；头顶二氧碳；天冬一边站。第22页嘌呤环记忆记住这么一段情景剧：1天，遇见一位28佳人（甲），6探（碳）无应，气死吾肝，服用39胃泰加骨鲜汤。将1天联想为1号位来自天冬氨酸，28佳人联想为2、8号位来自甲酸（或10N-甲酰基四氢叶酸），6探联想为6号位来自二氧化碳，气死吾肝联想成7、4、5号位来自甘氨酸，39胃泰加骨鲜汤联想为3、9号位来自谷氨酰胺N。第23页C.过程1. 在PRPP基础上逐步合成嘌呤环，首先合成IMP2. 再由IMP AMP和GMP 第24页第25页IMP生成反应过程磷酸戊糖路径第26页 甲酰基 CO2 谷氨酰胺 甲酰基 甘氨酸 谷氨酰胺 天冬氨酸第2

7、7页IMP生成总反应过程第28页腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶2、AMP和GMP生成第29页AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶第30页嘌呤核苷酸相互转变IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+ NADP+NH3第31页R-5-PATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（PRPP）甘氨酸，谷氨酰胺，一碳单位，二氧化碳、天冬氨酸IMP AMP GMPH2N-1-R-5-P谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶c. 过程IMP合成AMP和GMP生成第32页d.

8、从头合成调整：反馈调整和交叉调整R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP+_IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_+第33页2） 嘌呤核苷酸补救合成路径a. 定义：利用体内游离嘌呤或嘌呤核苷，经过简单反应过程，合成嘌呤核苷酸，称为补救合成（或重新利用）路径。b. 参加补救合成酶： 腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT） 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT） 腺苷激酶（adenosine kinase）第34页 腺嘌呤+PRPPAMP+PPiAPRT腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPA

9、MP鸟嘌呤+PRPPHGPRTGMP+PPi 次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRTc. 合成过程第35页d. 补救合成生理意义节约从头合成时能量和一些氨基酸消耗。体内一些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。Lesch-Nyhan综合症（Lesch-Nyhan syndrome）： 也称为自毁容貌症，是因为次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)遗传缺点引发。第36页强制性自残，在2-3岁时，患儿开始咬自己手指和嘴唇， 智力缺点和高尿酸血症是又一特征。-罕见性染色体X连锁遗传病第37页3） 嘌呤核苷酸抗代谢物竞争性抑制嘌呤类似物氨基酸类似物叶酸类似物6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮

10、杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等NNNNOHHNNNNHSH次黄嘌呤(I)6-巯基嘌呤(6MP)第38页氨基酸类似物：氮杂丝氨酸 (AS) 是 Gln类似物.第39页叶酸类似物：氨蝶呤 (AP)和甲氨蝶呤 (MTX)MTX第40页甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）=甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6

11、-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX第41页第42页核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶碱基1-磷酸核糖2、嘌呤核苷酸分解代谢第43页嘌呤碱最终代谢产物AMPGMP I（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）NNNNOHHHOOH尿酸黄嘌呤氧化酶*痛风症黄嘌呤氧化酶第44页痛风病是人体内嘌呤代谢障碍，尿酸合成增加或排出降低，造成高尿酸血症。血尿酸浓度过高时，尿酸以钠盐形式沉积在关节、软骨和肾脏中，引发组织异物炎性反应。 第45页痛 风病因因为嘌呤代谢紊乱所致。原发性属遗传性疾病，可因为酶缺点造成;继发性可由肾脏病、血液病及药品等各种原因引发。临床表现高尿酸血症及由此而引发痛风性急性关节炎重复发作、

12、痛风石沉积、痛风石性慢性关节炎和关节畸形，常累及肾脏。第46页本病以关节红肿、热痛、重复发作、关节活动不灵活为主要临床表现，属于中医学痹证范围。痛风即内经痛痹血证论：痛风、身体不仁、四肢疼痛、今名痛风、古曰痹证“第47页痛风症治疗:竞争性抑制抑制尿酸生成降低嘌呤核苷酸合成第48页160400肉汁195猪脑233牛肝363凤尾鱼3.2蜂蜜295沙丁鱼95.0猪肝80.0猪肾70.0猪肺48.0猪肉2531母鸡27.0羊肉40.0牛肉0.4鸡蛋1.4牛奶1.9果酱1.9橙0.9苹果0.9梨0.5葡萄0.1杏子33.4花生16.4栗子8.4核桃27.0大豆18.1大米6.1小米2.3面粉嘌呤含量食物

13、名称嘌呤含量食物名称嘌呤含量食物名称一些食物嘌呤含量 (毫克嘌呤/100克食物) 20.0菜花14.5青菜叶10.3芹菜8.0胡萝卜5.6土豆23.0菠菜5.0白菜4.7青葱4.2番茄3.3黄瓜2.8南瓜1.4洋葱第49页8. 2嘧啶核苷酸代谢HN=O=ONR5PNNH2=NRPCMPOHN=O=ONdR5PCH3UMPdTMP5嘧啶核苷酸结构第50页从头合成路径补救合成路径1、嘧啶核苷酸合成代谢主要是肝细胞胞液合成部位嘧啶核苷酸从头合成比嘌呤核苷酸简单合成原料谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸 第51页b. 嘧啶合成元素起源:CCCNCN天冬氨酸谷氨酰胺CO2第52页嘧啶环记忆记住“三姑哀叹四天”这

14、句话就行了。这句话中“三姑”联想到三号位来自谷氨酰胺，“哀叹”联想到二号位来自二氧化碳，“四天”联想到其余四个来自天冬氨酸。第53页c. 合成过程尿嘧啶核苷酸合成谷氨酰胺 + HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+PiH2N-C-O-P-OH=OO=O-谷氨酸 + 氨基甲酰磷酸第54页CPS-ICPS-II肝细胞线粒体中氨N-乙酰谷氨酸胞液（全部细胞）谷氨酰胺无分布氮源变构激活剂功效尿素合成嘧啶合成氨基甲酰磷酸合成酶(CPS) I、II 区分第55页第56页 CTP合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+PiNNH2=

15、ONR5PPPCTPR5PHN=O=ONUMP第57页dTMP或TMP生成UDP脱氧核苷酸还原酶dUDPOOHN=NdR5PHN=O=ONdR5PCH3TMP合成酶N5,N10-甲烯FH4FH2dUMP脱氧胸苷一磷酸dTMPCTPCDPdCDPdCMP第58页从头合成调整-ATP + CO2+ 谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP + 5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-哺乳动物细菌第59页2）嘧啶核苷酸补救合成嘧啶 + PRPP磷酸嘧啶核苷 + PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷 + ATP尿苷激酶UMP +ADP胸腺嘧啶核苷 + ATP胸苷激酶TMP

16、+ADP第60页小结：第61页嘧啶类似物HN=O=CH3ONHN=ONOF胸腺嘧啶5-氟尿嘧啶(5-FU)3) 嘧啶核苷酸抗代谢物第62页一些改变了核糖结构核苷类似物第63页作用:第64页嘧啶碱核苷磷酸化酶1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷 核苷酸酶PPi2、嘧啶核苷酸分解代谢第65页胞嘧啶NH3尿嘧啶二氢尿嘧啶H2OCO2+NH3H2N-CH2-CH2-COOH-丙氨酸胸腺嘧啶-脲基异丁酸H2N-CH2-CH-COOHCH3-氨基异丁酸H2O第66页胞嘧啶NH3尿嘧啶二氢尿嘧啶 H2OCO2 + NH3-丙氨酸胸腺嘧啶-脲基异丁酸-氨基异丁酸H2O丙二酸单酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸单酰

17、CoA琥珀酰CoATAC糖异生第67页嘌呤分解代谢 嘧啶分解代谢 部位 肝脏、小肠及肾脏 肝脏 原料 腺嘌呤/鸟嘌呤 胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶 产物尿酸 (uric acid) NH3、CO2、-丙氨酸、 -氨基异丁酸 代谢特点 不开环，环上取代基改变 开环 嘌呤和嘧啶分解代谢区分第68页8.3 脱氧核糖核苷酸生成在核苷二磷酸水平上进行（N代表A、G、U、C等碱基）第69页dNDP + ATP 激酶dNTP + ADP二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH + H+核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）脱氧核苷酸生成第70页嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸合成原料天冬氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、CO2、一碳单位，5-磷酸核糖