DVT抗凝问题

深静脉血栓的流行病学与防治,基本概念,深静脉血栓形成（DVT)是血液在深静脉内不正常凝结引起的回流障碍性疾病，多发生于下肢；血栓脱落可以引起肺动脉栓塞（PE)两者合称为静脉血栓栓塞症（VTE)后果主要是PE和血栓后综合征（PTS）PE的栓子99%是血栓性的，因此临床上所说的PE即指PTE。严重者可导致死亡和生活质量下降。,VTE的发生率,据统计，VTE的发病率在血管疾病中仅次于急性冠脉综合症和脑卒中，是第三大常见的血管疾病。英国“百姓健康之家委员会”报道：英国每年约有25000人死于可预防的住院获得性VTE，该数字超过英国每年死于乳腺癌、获得性免疫缺陷综合症和交通事故人数的总和。,我国DVT的临床流行病学研究,上海交通大学医学院附属第九医院血管外科回顾分析1983年9月至2007年4月经下肢深静脉造影证实为DVT的患者资料显示：本组DVT患者年龄构成特点，男性发病高峰为50-59岁，女性为40-49岁,黄新天等，中华普通外科杂志2009年1月第24卷第1期,DVT患者血栓分布情况,本组2742例下肢DVT患者（患肢2821条）中，患肢为左下肢者1812例，占66.08%（1812/2742)，右下肢者851例，占31.04（851/2742），双下肢患者79例，占2.88%（79/2742).,黄新天等，中华普通外科杂志2009年1月第24卷第1期,DVT患者危险因素分析,76.29%,（%）,12.18%,8.42%,3.11%,年龄、手术、严重创伤是本组患者中主要的危险因素,黄新天等，中华普通外科杂志2009年1月第24卷第1期,DVT易患因素,7.产后8.口服避孕药9.血型10.人种11.中心静脉插管12.肠炎 13.系统性红斑狼疮14.其他,1.年龄2.制动3.静脉血栓史4.恶性肿瘤5.手术6.创伤,1.年龄,深静脉血栓(DVT)可见于任何年龄者，但统计显示随年龄增大，发病率逐步增高，80岁人群的发病率是30岁人群的30余倍。年龄对深静脉血栓发病的影响是多方面的，年龄增加，DVT的易患因素也随之增加。实验表明，老年人血液中的凝血因子活性较高，小腿肌肉的泵作用减弱使血液在比目鱼肌静脉丛和静脉瓣袋内淤滞较重，因此DVT的发病率较年轻人高。,2.制动,临床上常能见到长期卧床的病人容易患DVT，尸体解剖发现卧床07d的病人DVT的发病率为15%，而卧床212周者，DVT的发病率达79%94%。卒中病人中，下肢麻痹者，DVT发病率为53%，无下肢麻痹者，DVT发病率只有7%。在长途坐车或坐飞机旅行的人群中，DVT的发病率也较高。小腿肌肉的泵作用对下肢静脉的回流起着重要的作用，制动后静脉血回流明显减慢，从而增加了DVT发病的风险。,3.静脉血栓史,有23%26%的急性DVT病人既往有过静脉血栓病史，且这些新形成的血栓往往来自原来病变的静脉。研究发现，复发的DVT病人血液常呈高凝状态。,4.恶性肿瘤,统计发现，19%30%的DVT病人合并有恶性肿瘤。恶性肿瘤患者，因癌细胞释放促凝血物质，提高血液凝血因子活性，同时，肿瘤病人血液中纤维蛋白原的浓度和血小板计数往往高于正常，而抗凝物质如抗凝血酶、蛋白质C和蛋白S低于正常。,此外，肿瘤患者进行化疗时，也可因化疗药物对血管内皮细胞的损伤、诱导高凝状态、抑制纤溶活性、导致肿瘤细胞坏死等因素发生静脉血栓形成。临床上常见的肺癌、泌尿生殖系统和胃肠道恶性肿瘤易发生DVT。有时，DVT可以作为恶性肿瘤的信使，当无明显诱因下发生DVT时，应警惕可能患有恶性肿瘤。,5.手术,手术后DVT高发病率显示手术是DVT重要的易患因素，病人的年龄、手术种类、创伤大小、手术时间及术后卧床时问等都影响DVT的发生。其中手术类型尤为重要，普外科手术术后DVT的发病率在19%左右，神经外科手术在24%左右，而股骨骨折、髋关节成形术、膝关节成形术则分别高达48%、52%和62%。,手术中用核素扫描已能发现约有半数病人在下肢有125I标记的纤维蛋白原沉积，其余的在术后35d均能发现纤维蛋白原沉积，但这并不表明DVT术后马上发生。有统计显示，腹部手术后有25%的病人在出院后6周内发生DVT。手术引发DVT的原因包括围手术期的制动，大量止血药物的使用，术中术后体内凝血、抗凝及溶栓系统的异常，以及静脉血管的损伤等。,6. 创伤,创伤死亡的尸体解剖发现6265%的死者有DVT发生。由于创伤可能导致下肢骨折、脊髓损伤、静脉血管损伤及需要手术治疗等，使创伤病人容易发生DVT。另外，机体创伤后血液处于高凝状态，也促使血栓形成。,7.产后,产后深静脉血栓发生率较高，而国内妊娠期DVT病人较为少见。产后DVT的发生与血液呈高凝状态密切相关。产后子宫内胎盘剥离能在短期内迅速止血，不致发产后大出血，除子宫本身收缩外，与血液高凝状态直接相关。妊娠时胎盘产生大量雌激素，足月时达最高峰，体内雌三醇的量可增加到非孕时的1000倍，雌激素促进肝脏产生各种凝血因子，同时妊娠末期体内纤维蛋白原大量增加，加重高凝状态，有可能导致DVT发生。,8. 口服避孕药,早在20世纪60年代有报道口服避孕药易引发DVT。现己发现，患DVT的育龄妇女中有1/4与服用避孕药有关，调查还发现，育龄妇女停用避孕药后DVT引发的肺栓塞明显降低。避孕药易引发DVT的原因可能与凝血因子变异有关，使凝血因子降低了C蛋白的抗凝作用。,避孕药中雌激素的剂量越大，越容易引起DVT。雌激素还用于治疗男性前列腺肥大和女性更年期综合征，以及哺乳妇女的退乳。这些人中DVT的发病率也较高。雌激素有升高血液粘滞度、提高血液纤维蛋白原、血浆凝血囚子和的浓度、增加血小板的粘附性和聚集作用，因此容易形成血栓。,9.血型,已发现血型与DVT存在一定的关系，A型血的人最容易患DVT，相对而言O型血患DVT的风险最小，其原因尚不完全清楚，现发现不同血型的人血管内皮细胞表面的某些结构不同，O型血内皮细胞表面的vWF明显减少。,10.人种,DVT在欧洲的发病率较亚洲高得多，虽然种族差异可能导致机体凝血、抗凝系统的不同，但生活习惯及饮食结构的不同，同样也可能影响DVT的发生，调查发现美洲黑人DVT的发病率较同一种族的非洲黑人要高。,11.中心静脉插管,临床上中心静脉插管越来越多，使得DVT的发生率也相应增高。尤其在上肢DVT的病人中有65%与中心静脉插管有关。静脉插管不仅损伤血管壁，同时在静脉插管的表面也容易形成血栓。导管的种类对DVT的发生有很大的影响，聚四氟乙烯（PTFE）导管或表面涂有肝素的导管发生DVT的机会较其他导管小。导管的口径、静脉穿刺次数、放置时间及所灌注的药物均会影响DVT的发生,12.肠炎,临床上常有报道肠炎病人合并肺栓塞。肠炎引起DVT的原因不清楚，只是发现这些病人血液中血小板计数、凝血因、含量及纤维蛋白原浓度明显升高。肠炎引发的DVT部位常不典型，如颅内静脉窦血栓等。,13.系统性红斑狼疮,系统性红斑狼疮（SLE）病人常合并动静脉血栓形成、反复流产、血小板减少症及神经系统疾病等。这可能与活动期休内狼疮性抗凝血酶抗体及抗心肌磷脂抗体较高有关。其他一些自身免疫病者也有类似情况。研究发现，系统性红斑狼疮病人中抗凝血酶抗体含量高的发生静脉源性肺栓塞的机会是对照组的6倍，而抗心肌磷脂抗体较高的是对照组的2倍。,14.其他,抗凝血酶III缺乏的患者，发生DVT的风险更高。有研究显示，深静脉血栓形成的患者中，抗凝血酶III缺乏的检出率非常高。抗凝血酶缺乏越来越被重视。有些人群先天抗凝血酶III缺乏或水平低下，外伤、手术、肾病综合症等等因素也可导致抗凝血酶III水平低下。,返回,深静脉血栓形成病因,经典的Virchow理论认为，血管壁损伤、血流淤滞和血液高凝状态是引起静脉血栓的三个主要因素，任何外界的危险因素最终都通过这3个中的一个或多个因素引发血栓形成。血管内凝血是形成血栓的主要步骤,内皮损伤诱发血栓形成示意图,凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带,胶原,组织因子,凝血酶IIa,血小板激活,凝血酶原II,ADP,TXA2,凝血瀑布,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板聚集,凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集,Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428,血栓的分类,动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝血因子为主，指南中也不推荐抗血小板治疗。附壁血栓：（心房心室中）血栓较大比较复杂未形成血栓时危险度低，以预防为主，治疗以抗血小板为主已形成血栓时危险度高，治疗以抗凝血因子为主要措施,瀑布学说,1964年提出凝血瀑布反应(coagulation cascade)学说内、外源性凝血途径(intrinsic 、extrinsic coagulation pathway)；共同途径（common coagulation pathway)。 第一阶段：凝血活酶(thromboplastins)生成第二阶段：凝血酶(thrombin)生成第三阶段：纤维蛋白(fibrin)生成。凝血酶在凝血机制中起到中心作用,内源凝血系统,外源凝血系统,表面接触,（胶原，血小板凝聚）,XI XIa,Ca2+ +,VIII,XII XIIa,IX IXa,+,Ca2+ +,PF3,血小板凝聚并释放,X,Xa,PF3,+,V、Ca2+,+,凝血活酶,III,组织因子,VII+ Ca2+蛋白质部分,X,Xa,+,V、Ca2+,+,磷脂,第一阶段,Ca2+,凝血活酶,凝血酶原（II ）,凝血酶（IIa）,第二阶段,第三阶段,XIII,纤维蛋白原(I),纤维蛋白单体(Ia),可溶纤维性蛋白,不溶纤维性蛋白,XIII a,凝块（血栓）,IIa因子（凝血酶）在凝血机制中的作用,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板激活,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,组织因子,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48,凝血酶概述,凝血酶：（英语：Thrombin）是一种“胰蛋白酶样”丝氨酸蛋白酶蛋白质，在人体中被F2基因所编码。在凝血作用第一级级联反应中，凝血酶原（凝血因子）被蛋白水解性切除以生成凝血酶，级联反应最终阻止了血液的继续流失。凝血酶转而作为一种丝氨酸蛋白酶以使可溶性的纤维蛋白原转变为不溶性的纤维蛋白，同时催化其他许多与凝血相关的反应。通常在人体内以凝血酶原（因子II）的形式存在于正常人体，当其被Xa复合物（凝血活酶）激活后，即形成凝血酶（因子IIa）。,II,IIa,Xa复合物(凝血活酶）,凝血酶原,凝血酶,凝血酶在血栓形成过程中起到关键作用,凝血酶的激活是内、外源性凝血途径的共同途径和必经途径，没有凝血酶的激活就不会有血栓形成。凝血酶激活纤维蛋白原，形成纤维蛋白网状结构，“网罗”住血小板、红细胞、白细胞等血液物质，形成血栓。凝血酶是凝血过程中的“放大器”，可以进一步激活血小板，凝血因子V、VIII及XI因子，生成更多的凝血酶，进一步加剧凝血过程。,美国胸科医师协会提出DVT危险等级,极高危组：40岁病人行大手术，同时伴有已知的DVT病史、癌症或血液高凝状态，膝关节或骸关节置换术后，髋关节骨折术后，较大的创伤，脊髓束的损伤。高危组：60岁的病人行中型手术，伴或不伴有临床危险因素；40岁的病人行大型手术，伴或不伴有临床危险因素；中危组：40岁60岁的病人行非复杂性手术，没有临床危险因素；40岁的病人行大手术，没有临床危险因素；低危组：40岁的病人行非复杂性手术，没有临床危险因素。,DVT的物理预防措施,针对诸多与DVT 形成的相关危险因素，采用针对性预防干预措施。物理方法简单易行，卧床病人的按时翻身、按摩或挤捏肢体、抬高肢体等从被动运动尽早过渡到主动运动如早期下床活动等。这些措施有利于静脉回流，但实际操作很难及时、规范化地完成。,DVT的机械和药物预防措施,目前预防DVT 的方法主要分为机械性预防和药物性预防。机械性预防方法主要包括压力梯度长袜（GCS）、间歇充气加压装置（IPC）和静脉足泵（VFP）等；药物性预防主要包括普通肝素（ UFH）、低分子肝素（LMWH）或维生素K 拮抗剂（VKA）、直接凝血酶抑制剂阿加曲班等,绝大多数情况下外科手术患者并不存在抗凝治疗的禁忌证。如果病人确实存在抗凝治疗的绝对禁忌证，则应选择机械方法预防DVT的发生。,DVT 机械预防方法,早期频繁活动对有DVT 风险的病人来讲非常重要，但是很多外科手术患者常无法进行早期充分的活动。机械预防方法可以增加静脉血流和（或）减少腿部静脉血流的淤滞。目前已证实，机械预防方法对骨科、产科、神经科、脊髓损伤和普外科病人有效，可以减少DVT 的发生。机械预防方法最突出的优点是不增加出血的风险，对于存在高出血风险的病人具有很大优势。压力梯度长袜是目前世界应用较为广泛的预防DVT 的产品。,穿有阶梯差的弹力袜，对预防深静脉血栓有一定得作用，由于其方法简单、安全，适用于有轻度血栓倾向的病人，或配合其他预防措施，提高预防的有效性。采用多腔的充气加压, 使整个下肢处于梯度加压的状态( 小腿所受压力大于大腿部) , 并能产生一种类似“挤奶”的波动作用,从而促进下肢血液循环, 预防凝血因子的聚集及对血管内膜的黏附, 增加血流速度, 降低静脉血栓的发生率。,药物预防,LMWH 和UFH LMWH 和UFH 是临床最常用的预防DVT 发生的药物，已有多项研究证实其有效性。多项研究显示，在多发创伤和骨科大手术等具有发生DVT 高度风险的病人中，LMWH 预防DVT 疗效优于UFH。在行人工髋关节置换和膝关节置换手术的骨科病人中，大量的研究证明LMWH 比UFH 更有效。 目前缺乏UFH 与LWMH 对于此类DVT 高风险病人预防疗效比较的、大样本随机临床对照研究的结论。,药物预防,阿加曲班：是合成的直接凝血酶抑制剂，不需通过其他物质介导，可直接可逆地与凝血酶活性部位结合，从而使凝血酶失活，阻断凝血酶的作用，阻断凝血过程，预防血栓形成。该药起效快，半衰期短，安全性比较高。在抗凝血酶缺乏以及HIT、HITTS的患者中作为首选抗凝用药。阿加曲班10mg，用250ml生理盐水稀释后静滴2小时，每天两次可有效预防DVT形成。,药物预防,华法林抗凝治疗： 停用LMWH或UFH后应用双香豆素类继续抗凝治疗以防止复发，华法令是最常用的药物，一般第1、2天华法令的平均维持剂量为5 mgd，这样INR可在45 d内达到2030。 应用华法令(23)d后即应检测INR，之后根据INR调整华法令的剂量。第1周应至少测3次INR（用药前、用药第3天，用药第7天），之后4周应每周1次，之后1个月每2周1次 ，根据INR值增减华法令的用量。,极高危组病人,采用置入临时性下腔静脉滤过器预防致命性肺动脉栓塞的发生越来越多的被医师和病人选择。一但肺动脉栓塞发生的危险性解除或者降低后，可转为高危组病人的预防。,2.高危组病人,机械性预防：1.弹力袜 2.间歇气体压迫装置药物预防：1.肝素 2.低分子肝素 3.阿加曲班,3. 中危组病人,在术后活动的基础上可以视自身情况增加机械性预防，如果不适合机械性预防，可在没有抗凝禁忌症前提下选择药物抗凝。,4 .低危组的病人,术后有效的活动即可降低发病率。,深静脉血栓预防指南指南解读（ACCP,2008）,1.0推荐总则2.0 普通外科手术、血管外科手术、妇产科手术和泌尿外科手术3.0 骨科手术4.0 神经外科5.0 创伤、脊髓损伤和烧伤6.0 癌症患者7.0 危重监护8.0 长途旅行,1.0推荐总则,1.4.3 我们推荐,机械性预防血栓方法主要应用于出血高风险的患者(1C级)或作为抗凝剂预防血栓的辅助方法(2A级)。我们推荐使用机械性装置必须谨慎,以确保正确和最佳的使用(1C级)。1.4.4 我们推荐,对于任何患者,都反对单独使用阿司匹林来预防血栓(1A级)。 1.4.5.1 对于每一种抗血栓药物,我们推荐,临床医师必须考虑生产厂家的剂量使用指南(1C级)。 1.4.5.2 我们推荐,在决定低分子量肝素、合成戊糖(fondaparinux)、凝血酶直接抑制剂阿加曲班和其他抗血栓药物等由肾脏清除的药物剂量时,特别是对老年患者和有出血高风险的患者,应考虑其对肾功能的损害(1C级)。 1.5.1 我们推荐,对于接受神经轴麻醉（腰麻及硬膜外麻醉）或镇痛患者,使用抗凝剂预防时要特别小心(1C级)。,2.0 普通外科手术、血管外科手术、妇产科手术和泌尿外科手术,2.1 普通外科手术2.2 血管外科手术 2.3 妇产科手术 2.4 泌尿外科手术 2.5 腹腔镜外科手术,返回,2.1 普通外科手术,2.1.1 接受小手术、年龄小于40岁和无其他危险因素的低危普通外科患者,我们推荐,除早期和坚持活动外,不需特殊的预防(1C级)。2.1.2 对于中度危险的普通外科患者,即年龄在4060岁,而且接受非大型手术,或者有其他危险因素的患者,以及对于年龄在40岁以下、接受大手术而且无其他危险因素的患者,我们推荐,低剂量普通肝素5000 U,每天2次,或低分子量肝素3400 U,每天1次(1A级)。,2.1 普通外科手术,2.1.3 对于接受非大型手术而且年龄大于60岁或者有其他危险因素,以及对于接受大型手术而且年龄大于40岁或有其他危险因素的更高危险普外科患者,我们推荐,低剂量普通肝素5000 U,每日3次,或低分子量肝素3400 U,每天1次(1A级)。 2.1.4 对于有多种危险因素的高危普通外科手术患者,我们推荐,药物方法(如低剂量普通肝素5000 U,每天3次,或低分子量肝素3400 U/天)和弹力袜或间歇气囊压迫装置联合应用(1C级)。,2.1 普通外科手术,2.1.5 对于出血高危的普通外科手术患者,我们推荐,一开始即使用机械预防方法,至少直至出血危险降低(1A级)。 2.1.6 对于某些高危的普通外科患者,包括接受较大肿瘤手术的患者,我们建议,出院后低分子量肝素预防治疗(2A级)。,2.2 血管外科手术,2.2.1 对于接受血管外科手术而又无其他血栓栓塞危险因素的患者,我们建议,临床医师不要常规进行血栓预防治疗(2B级)。 2.2.2 对于接受血管大手术又有其他血栓栓塞危险因素的患者,我们推荐,应用低剂量普通肝素或低分子量肝素预防(1C级)。,2.3 妇产科手术,2.3.1 对于手术时间小于30分钟的良性疾病的妇产科患者,我们推荐,除了早期和坚持活动,不需要特别预防(1C级)。 2.3.2 对于接受腹腔镜手术又有其他血栓栓塞危险因素的患者,我们推荐,以下一种或几种方法:低剂量普通肝素、低分子量肝素、弹力袜及间歇气囊压迫装置等(1C级)。 2.3.3 我们推荐,对所有妇产科大手术患者进行血栓预防(1A级)。,2.3 妇产科手术,2.3.4 对于接受良性疾病大手术的妇产科患者,如果没有其他血栓栓塞危险因素,我们推荐低剂量普通肝素,5000 U,每天2次(1A级)。其他替代方法包括每天1次的低分子量肝素,3400 U/天(1C级),或手术前开始应用间歇气囊压迫装置直至术后患者能行走时(1B级)。,2.3 妇产科手术,2.3.5 对于接受较大的恶性肿瘤手术患者和有其他血栓栓塞危险因素的患者,我们推荐,常规应用普通肝素5000 U,每天3次(1A级),或大剂量低分子量肝素(3400 U/天)(1A级)。其他方法包括单独使用间歇气囊压迫装置直至出院(1A级),或应用低剂量肝素或低分子量肝素联合间歇气囊压迫装置或弹力袜(1C级)。,2.3 妇产科手术,2.3.6 对于妇产科大手术患者,建议预防持续至患者出院(1C级)。对于接受癌症手术,年龄大于60岁,或者既往有静脉血栓栓塞史等特别高危的患者,我们建议,持续预防直至出院后24周(2C级)。,2.4 泌尿外科手术,2.4.1 对于接受经尿道或其他低危泌尿外科手术的患者,我们推荐,除早期和坚持活动外,不需特别的预防(1C级)。 2.4.2 对于接受较大的开放性泌尿外科手术患者,我们推荐,低剂量普通肝素,23次/天(1A),其他方法包括间歇气囊压迫装置和或弹力袜(1B级),或低分子量肝素(1C级)。 2.4.3 对于有活动性出血或有出血高风险的泌尿外科患者,我们推荐,使用间歇气囊压迫装置和(或)弹力袜机械性预防方法,至少直至出血危险降低(1C级)。 2.4.4 对于有多种危险因素患者,我们推荐,联用间歇气囊压迫装置和(或)弹力袜加低剂量肝素或低分子量肝素(1C级)。,2.5 腹腔镜外科手术,2.5.1 我们推荐除积极活动外不需常规的血栓预防(1A级)。2.5.2 对于有其他血栓栓塞危险因素接受腹腔镜手术患者,我们推荐,以下一种或几种方法:低剂量普通肝素、低分子量肝素、弹力袜及间歇气囊压迫装置(1C级)。,返回,3.0 骨科手术,3.1 选择性髋关节成形术3.2 选择性膝关节成形术3.3 膝关节镜手术3.4 髋关节手术3.5 骨科大手术的其他预防要点3.6 选择性脊柱手术3.7 单独下肢损伤,3.1 选择性髋关节成形术,3.1.1 对于选择性髋关节成形术患者,我们推荐常规应用以下三种方法之一: 低分子量肝素(通常高风险剂量),手术前12小时或手术后1224小时开始应用,或手术后46小时应用通常高风险剂量的一半,第2天增至通常高风险剂量; 戊糖(fondaparinux,2.5 mg,术后68小时开始); 维生素K拮抗剂,术前或手术当晚(INR目标为2.5,范围为2.33.0)(1A级）,基本考虑和选择:我们没有推荐戊糖优于低分子量肝素或维生素K拮抗剂,或低分子量肝素优于维生素K拮抗剂,是因为我们相对较少注重静脉血栓的预防,而更注重减少出血性并发症。,3.1 选择性髋关节成形术,3.1.2 对于选择性髋关节成形术患者,我们推荐不单独使用阿司匹林、右旋糖苷、低剂量普通肝素、弹力袜、间歇气囊压迫装置或足部静脉泵进行预防(1A级)。,3.2 选择性膝关节成形术,3.2.1 对于选择性膝关节成形术患者,我们推荐常规应用低分子量肝素(通常高风险剂量)、戊糖、维生素K拮抗剂(INR目标为 2.5,范围为2.33.0)(1A级)。 基本考虑和选择:我们没有推荐戊糖优于低分子量肝素或维生素K拮抗剂,或低分子量肝素优于维生素K拮抗剂,是因为我们相对较少注重静脉血栓的预防,而更注重减少出血性并发症。 3.2.2 较好地使用间歇气囊压迫装置可替代抗凝剂预防(1B级)。3.2.3 我们推荐反对单独使用下列一种血栓预防方法:阿司匹林(1A级);低剂量普通肝素(1A级);或足部静脉泵进行预防(1B级)。,3.3 膝关节镜手术,3.3.1 我们建议除早期活动外不需常规行血栓预防(2B级)。 3.3.2 对于接受膝关节镜手术,有静脉血栓栓塞危险因素或手术时间延长,手术复杂等风险高于一般的患者,我们建议采用低分子量肝素预防血栓(2B级)。,3.4 髋关节手术,3.4.1 对于髋关节手术患者,我们推荐常规应用戊糖(1A级)、通常高风险剂量低分子量肝素(1C+级)、维生素K拮抗剂(INR目标为2.5,范围为2.33.0)(2B级)或低剂量普通肝素(1B级)。 3.4.2 我们推荐不单独使用阿司匹林(1A级)。 3.4.3 如果手术可能推迟,我们推荐在入院至手术期间开始应用低剂量普通肝素或低分子量肝素(1C级)。 3.4.4 如果抗凝药预防血栓因为出血高风险而有禁忌时,我们推荐机械性预防方法(1C+级)。,3.5 骨科大手术的其他预防要点,3.5.1 对于骨科大手术,我们推荐药物预防的开始时间应在权衡特殊药物疗效和出血的基础上进行(1A级)。对于低分子量肝素,因术前或术后开始应用的时间差别极小,两种方法皆可接受(1A级)。3.5.2 对于出院时无症状的骨科大手术患者,我们推荐不必常规进行超声检查(1A级)。,3.5 骨科大手术的其他预防要点,3.5.3.1 我们推荐接受全髋关节置换术、全膝关节成形术或髋关节骨折修复术患者使用以下药物预防血栓至少10天:戊糖(2.5 mg/天)、高风险剂量低分子量肝素、或维生素K拮抗剂(INR目标为2.5,范围为2.33.0)(1A级)。3.5.3.2 对于接受全髋关节置换术、髋关节骨折修复术患者,我们推荐血栓预防时间延长至术后2835天(1A级)。对于全髋关节置换术患者推荐使用低分子量肝素(1A级)、维生素K拮抗剂(1A级)、戊糖(1C+级);髋关节骨折修复术推荐使用戊糖(1A级)、低分子量肝素(1C+级)、维生素K拮抗剂(1C+级)。,3.6 选择性脊柱手术,3.6.1 对于无其他危险因素的脊柱手术患者,我们推荐除了早期和坚持活动,不常规进行血栓预防(1C级)。 3.6.2 对于有其他危险因素的脊柱手术患者如年龄大,恶性疾病、神经系统功能不全、有血栓栓塞性疾病史、或前路径手术,我们推荐采用一些血栓预防措施(1B级)。,3.6 选择性脊柱手术,3.6.3 对于有其他危险因素的患者,我们推荐下列预防措施:术后单独应用低剂量普通肝素(1C+级);术后单独应用低分子量肝素(1B级);围手术期单独应用间歇气囊压迫装置(1B级),其他方法包括围手术期单独使用弹力袜(2B级)或围手术期联合应用弹力袜和间歇气囊压迫装置(2C级);对于有多种血栓栓塞危险因素的患者,我们推荐使用低剂量普通肝素或低分子量肝素加弹力袜和(或)间歇气囊压迫装置(1C+级)。,3.7 单独下肢损伤,我们建议单独下肢损伤的患者,不进行常规血栓预防(2A级)。,4.0 神经外科,4.0.1 我们推荐对接受神经外科大手术患者常规进行血栓预防(1A级)。4.0.2 对于接受颅内神经外科手术的患者,我们推荐间歇气囊压迫装置或联合弹力袜(1A级)。4.0.3 其他可以替代上述措施的预防方法有低剂量普通肝素(2B级)或术后低分子量肝素(2A级)。4.0.4 对于高危的神经外科手术患者,我们建议联合应用机械预防如弹力袜和(或)间歇气囊压迫装置和药物预防(低剂量普通肝素或低分子量肝素)(2B级)。,5.0 创伤、脊髓损伤和烧伤,5.1 创伤5.2 急性脊髓损伤5.3 烧伤,5.1 创伤,5.1.1 我们推荐所有创伤患者如果有至少一种静脉血栓栓塞危险因素,尽可能接受血栓预防(1A级)。5.1.2 对于无明显禁忌,使用是安全的患者,我们推荐尽早使用低分子量肝素预防(1A级)。5.1.3 如果低分子量肝素预防延缓或因为活动性出血,或出血高风险有禁忌时,我们推荐单独使用弹力袜或间歇气囊压迫装置的机械预防方法(1B级)。,5.1 创伤,5.1.4 静脉血栓栓塞的高风险患者(如脊髓损伤,下肢或骨盆骨折,较大的头部外伤,股静脉留置导管)和未接受预防或预防不太满意患者,我们推荐进行多普勒超声筛查(1C级)。 5.1.5 对于创伤患者,我们推荐不使用下腔静脉滤器作为主要的预防措施(1C级)。5.1.6 我们推荐持续血栓预防直至出院,包括住院患者恢复期(1C+级)。我们建议行走有明显障碍的患者出院后,持续应用低分子量肝素或维生素K拮抗剂(INR目标为2.5,范围为2.33.0)(2C级)。,5.2 急性脊髓损伤,5.2.1 我们推荐所有急性脊髓损伤的患者进行血栓预防(1A级)。 5.2.2 我们推荐反对将低剂量普通肝素、弹力袜和(或)间歇气囊压迫装置作为单独的预防措施(1A级)。 5.2.3 对于急性脊髓损伤的患者,我们推荐一旦主要的出血已明显制止,即开始应用低分子量肝素(1B级)。我们建议联合应用间歇气囊压迫装置和低剂量普通肝素(2B级)或低分子量肝素(2C级)替代低剂量普通肝素。,5.2 急性脊髓损伤,5.2.4 损伤早期当抗凝药有禁忌时,我们推荐使用弹力袜和或间歇气囊压迫装置(1C+级)。5.2.5 我们推荐反对将下腔静脉滤器作为肺栓塞的主要预防措施(1C级)。5.2.6 在急性脊髓损伤的恢复期,我们推荐持续应用低分子量肝素预防或转为口服维生素K拮抗剂(INR目标为2.5,范围为2.33.0)(1C级)。,5.3 烧伤,5.3.1 对于有以下一种或更多种其他静脉血栓栓塞危险因素的烧伤患者,如年龄大,病态肥胖,大面积或下肢烧伤,合并下肢创伤,股静脉插管,和(或)制动延长,我们推荐,尽可能时进行血栓预防(1C+级)。5.3.2 如果无禁忌,只要考虑使用是安全时,我们推荐,尽早开始使用低剂量普通肝素或低分子量肝素(1C级)。,6.0 癌症患者,6.1 癌症手术患者在目前危险状况适宜的情况下,我们推荐,进行预防(1A级),措施可参考相关的手术部分。 6.2 住院的癌症患者如果因急性疾病需卧床,在他们目前危险状况适宜的情况下,我们推荐,进行预防(1A级),措施可参考相关的疾病部分。 6.3 我们建议,不要对癌症患者应用常规的预防措施来预防因长期静脉插管导致的血栓(2B级)。特别是,我们建议,不使用低分子量肝素(2B级),也反对固定剂量的华法林(1B级)。,7.0 危重监护,7.1 我们推荐,一旦进入危重监护室,所有患者应接受静脉血栓栓塞风险评估。相应地,大多数患者应接受血栓预防(1A级)。7.2 对于出血高风险的患者,我们推荐使用弹力袜和(或)间歇气囊压迫装置的机械预防方法,直至出血危险降低(1C+级)。7.3 中度静脉血栓栓塞风险的ICU患者(疾病或术后患者),我们推荐使用低剂量普通肝素或低分子量肝素预防(1A级)。7.4 对于更高风险的患者如较大的创伤或骨科手术,我们推荐应用低分子量肝素预防(1A级),8.0 长途旅行,8.1 对于长途旅行者(例如飞行时间大于6小时),我们推荐以下的一般措施:避免穿下肢或腰部过紧的衣服；避免脱水;经常进行小腿肌肉伸展活动(1C级)。8.2对于有其他静脉血栓栓塞风险的长途旅行者,我们推荐上述措施:如果考虑积极预防,因为可预知静脉血栓形成风险增大,我们建议穿戴适中、踝压在2030 mmHg的膝下弹力袜(2B级),或在启程前单独使用一次预防剂量的低分子量肝素(2B级)。 8.3 我们推荐反对使用阿司匹林预防旅途引起的静脉血栓栓塞症(1B级),2012年7月中国最新权威DVT指南发布,2012年7月，中华医学会外科学分会血管外科学组在中华外科杂志上发表了其最新更新的第2版深静脉血栓形成的诊断和治疗指南，这是继2008年第一版之后的首次更新。,中华普通外科杂志2008年3月第23卷第3期中华外科杂志2012年7月第50卷第7期,2012年版新增部分内容DVT继发危险因素,2008年指南,2012年指南,中华普通外科杂志2008年3月第23卷第3期中华外科杂志2012年7月第50卷第7期,2012中国DVT指南深静脉血栓形成诊断流程,中华外科杂志2012年7月第50卷第7期,2012中国DVT指南首选多普勒超声检查,阻抗体积描记测定血浆D-二聚体测定彩色多普勒超声探查放射性核素血管扫描检查螺旋CT静脉造影静脉造影（金标准）,血浆D-二聚体测定多普勒超声检查（首选）螺旋CT静脉成像MRI静脉成像静脉造影,血浆D-二聚体测定、多普勒超声、静脉造影仍是DVT检查的最主要检查方法，但是最新指南将多普勒超声检查定为了DVT检查的首选。,中华普通外科杂志2008年3月第23卷第3期中华外科杂志2012年7月第50卷第7期,2008年指南,2012年指南,2012中国DVT指南抗凝是DVT治疗的基石,中华普通外科杂志2008年3月第23卷第3期中华外科杂志2012年7月第50卷第7期,2012中国DVT指南DVT患者需长期抗凝治疗,2008年指南,2012年指南,中华普通外科杂志2008年3月第23卷第3期中华外科杂志2012年7月第50卷第7期,DVT的长期治疗DVT患者需长期抗凝治疗以防止出现（15%50%）有症状的血栓发展和/或复发性静脉血栓事件。,长期治疗DVT患者需长期抗凝等治疗以防止血栓蔓延和（或）血栓复发。,延长抗凝治疗时限显著降低VTE复发率,N Engl J Med 1999; 340:901-907,双盲随机研究，纳入原发性VTE的患者327例，比较抗凝治疗3个月和延长抗凝至12个月的疗效。,2012中国DVT指南直接II因子抑制剂纳入,2012年,抗凝治疗药物推荐,2008年,普通肝素低分子肝素维生素K拮抗剂直接Xa因子抑制剂间接Xa因子抑制剂直接II因子抑制剂,普通肝素低分子肝素维生素K拮抗剂,中华普通外科杂志2008年3月第23卷第3期中华外科杂志2012年7月第50卷第7期,诺保思泰阿加曲班注射液,四、治疗（一）早期治疗（）直接II因子抑制剂（如阿加曲班）相对分子量低，能进入血栓内部，对血栓内凝血酶的抑制能力强于普通肝素，IT和存在IT风险的患者更适合使用。,中华外科杂志2012年7月第50卷第7期,2012中国DVT指南直接II因子抑制剂纳入,肝素的局限性非肠道使用频繁监测肝素诱导的血小板减少(症)风险增加(HIT)骨质疏松口服抗凝剂 (如华法林) 存在重要缺陷需要频繁的监测，代价昂贵需要花费数天时间达到有效剂量，数周时间才能达到稳定剂量与众多的药物和食物产生相互作用在有效剂量水平可能并发显著性出血 (INR相关),Ansell et al., Chest 2004; Hirsh et al., Chest 2004,传统抗凝药物的局限性,常用抗凝药物抗凝机制,三大抗凝体系,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,接触性血栓途径,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,组织因子,Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,组织因子途径抑制物,抗凝血酶III,蛋白C/蛋白S,正常人体凝血抗凝是动态平衡的,凝血抗凝-血栓抗凝凝血-出血,抗凝,当体内的凝血功能大于抗凝功能时，就有血栓形成的趋向，就需要抗凝药物来加强抗凝的作用抗凝的药物作用点： 1.加强体内抗凝系统的作用，如肝素、低分子肝素 2.阻断凝血因子的作用，如阿加曲班、华法令等,肝素类、戊糖及阿加曲班抗凝作用位点,VIIa,Va,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,激活,激活,激活,激活,激活,Mackman N. NATURE.2008; 451: 914-918,组织因子,普通肝素低分子肝素,阿加曲班,磺达肝癸钠,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,肝素类抗凝药物抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,接触性血栓途径,XIIa,激活,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素,组织因子,抗凝血酶III,分子量5400以上才具有抗IIa活性,Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175Canales JF, et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8(1):15-25,肝素必须与AT及IIa分子结合才能发挥抗IIa作用, 为分子链长度依赖性,Xa,AT,肝素分子链,IIa,AT,肝素分子链,抗IIa示意图,抗Xa示意图,肝素只与AT分子结合即可发挥抗Xa作用,不依赖分子链长度,抗IIa活性随分子量增加而升高,各类肝素分子量,抗IIa活性与肝素分子量相关,抗Xa活性1 IU/ml 时的抗IIa活性,Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 955962,肝素类抗凝药物、戊糖及阿加曲班抗凝特性,抗凝药物,代表药物,抗凝特性,普通肝素,普通肝素,有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素,法安明(达肝素)依诺肝素那曲肝素,抗Xa大于抗IIa活性,戊糖,磺达肝癸钠,只有抗Xa活性,阿加曲班,诺保思泰,有较强的抗IIa活性,Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,华法令的抗凝作用位点,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,组织因子,华法令,蛋白C/蛋白S,抑 制,抑 制,华法令的作用特点,华法令的抗栓作用有赖于凝血酶原（因子II）的明显下降，而凝血酶原的半衰期为72小时，因此，口服华法令真正起作用是在三天之后。华法令抑制VII因子和蛋白C的合成，而VII因子和蛋白C的半衰期为6-8小时，应用华法令后VII因子和蛋白C很快下降，此时测定的PT（INR）主要反映血浆因子VII的水平，不能反映体内真实的抗栓水平。华法令不能加快已经合成的因子II（凝血酶原）的清除，主要抑制新的因子II（凝血酶原）生成。因此，高的初始剂量反而会因为抗凝系统蛋白C和蛋白S的合成减少和迅速清除而导致用药初始阶段呈现高凝状态，甚至出现皮肤坏死等并发症。急性抗栓应首先使用低分子肝素或阿加曲班，两者交叉至少4日后才可停用肝素类或阿加曲班（最好维持INR）与治疗范围内两日以上，以便停肝素或阿加曲班后华法令能达到有效抗栓水平。,华法令的使用,治疗目标值:INR2.0-3.0之间最好初始剂量：一般建议为3mg/天次，大于75岁老年人和出血的高危患者，应从2-2.5mg开始，每天一次口服，目标INR可以维持在1.6-2.5。不推荐更大的起始剂量和初始冲击量，否则可能使蛋白C活性下降，造成一过性高凝状态，甚至导致皮肤坏死等血栓合并症。,华法令的监测,用药前常规监测INR第三天必须测定INR，如果此时INR在1.5以下，应该增加0.5mg/d;如果INR在1.5以上，可以暂时不增加剂量，等待7天后测定的结果；如果INR与基础水平比较变化不大，可以增加1mg/d。注意：起始剂量2mg过小，会增加达标需要的时间和测定INR的次数。应该根据INR值确定下次服用的华法令剂量，第1周至少查3次INR，1周后改为每周一次，直到第4周。INR达到目标值并稳定后（连续两次在治疗的目标范围），每4周查一次INR。记住，剂量调整一定要跟进INR值，每次增减的量为0.5-1mg/d。,使用华法令的注意事项,影响INR的因素很多，旅行、膳食、环境、身体状况、患其他疾病和用药都会使INR发生变化，因此为保证用药的安全和有效，必须对病人的生活和用药提出指导意见，保持相对稳定的生活和饮食习惯。某些药物也可影响华法令的药代动力学。有：1.广谱抗生素；2.抗血小板药物如阿司匹林；3.水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等；4.水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等；5.巴比妥类、苯妥英钠、卡马西平、利福平等；6.口服避孕药物食物对华法令的影响：食物中VK的摄入和吸收的波动影响华法令的疗效。因此服药期间，应嘱患者保持饮食的相对平衡，尤其是富含VK的绿色蔬菜的摄入量保持相对平衡。使用华法令应该严格掌握适应症，排除可能的禁忌症，多数情况应停用阿司匹林。了解病人年龄、身体状况、患病史、治疗和用药史，生活习惯，尤其是否有血液病和出血史以及潜在的危险因素如未控制的高血压、既往脑外伤或者脑出血病史、近期活动性溃疡等。用药前应常规检查血常规、尿和便常规潜血，必要时继续拧其他相关检查，如脑CT检查和胃镜检查等。医生在没有掌握用法之前最好不要使用，尤其是不具备监测INR条件的地方不要使用华法令抗凝。固定小剂量不监测使用华法令，国外的研究证明这种方法抗凝效果差，但是出血风险并不会降低。,外源性凝血途径,Xa因子与IIa因子是凝血系统的共同途径,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832,组织因子,Xa因子和IIa因子是凝血系统的共同途径和必经之路，因此对于Xa因子和IIa因子（凝血酶）的抑制作用大小，可在一定程度上反应抗凝药物的抗凝效果。,如何找到安全有效阻断凝血途径的药物,肝素有抗IIa活性的作用，但是肝素可以导致血小板减少，导致血小板减少综合征（HIT和HITTS）的发生，且发生率较高。临床使用需要检测很多指标，使用不方便。低分子肝素相对安全，但是抗IIa作用弱，主要是抗Xa的作用，且需要依赖ATIII的作用。IIa是两类凝血途径的最终共同节点，安全有效的抗IIa药物才是抗凝的最好选择。,Eriksson et al., J Thromb Haemost 2006;Kubitza et al., J Clin Pharmacol 2006,理想的抗凝药应具有：,主要抗血栓药物,抗凝（血酶）药物间接凝血酶抑制剂：肝素、低分子肝素直接凝血酶抑制剂：阿加曲班（诺保思泰）比伐卢定和水蛙素Xa因子抑制剂：利伐沙班、磺达肝癸钠维生素K拮抗剂：华法林抗血小板药物环氧化酶抑