肾癌与甘乐能课件

肾癌的干扰素治疗 内容 肾癌的生物治疗 肾癌的干扰素治疗 干扰素治疗联合靶向治疗 内容 肾癌的生物治疗 肾癌的干扰素治疗 干扰素治疗联合靶向治疗 肾癌治疗现状 p外科手术仍是肾癌的主要治疗方法，也是有望达到 治愈的惟一方法。 p放、化疗、激素治疗因不敏感，临床应用逐渐减少 。 p近20多年来生物治疗成为肾癌术后及晚期肾癌重要 的辅助治疗方法。 p 生物治疗：通过调动宿主的天然防卫机制或 给予 机体某些物质，而获得抗肿瘤效应。始于80年代初 期，其标志是1982年Oldham提出的生物反应调节 剂（Biological Response Modifier）即BRM理论 肾癌的生物治疗（Biotherapy） 肾癌生物治疗的主要途径 p细胞因子治疗 p过继性免疫治疗 p靶向治疗 p肿瘤疫苗 p干细胞移植 p基因治疗 v 细胞因子是由免疫细胞（淋巴细胞、单核-巨噬细胞）和相关细胞 （纤维母细胞、内皮细胞等）产生的一类调节细胞功能的高活性 多功能蛋白质多肽。通过自分泌及/或旁分泌方式完成细胞自身功 能，参加复杂的细胞-细胞调节网络，调节细胞的生长分化和免疫 功能。 细胞因子（Cytokine）治疗 v 干扰素（Interferon, IFN ） vv 白细胞介素（白细胞介素（Interleukin, ILInterleukin, IL） vv 肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis FactorTumor Necrosis Factor，TNFTNF） 目前研究最多、与肿瘤密切相关的细胞因子 vv 其他尚有：集落刺激因子、转换生长因子其他尚有：集落刺激因子、转换生长因子 内容 肾癌的生物治疗 肾癌的干扰素治疗 干扰素治疗联合靶向治疗 v 前提：肾癌的发病率在增加、除早期肾癌，整个预后无明 显改观。肾癌是化疗抗拒性肿瘤，90年代83个期临床试 验4093例回顾性研究，总有效率仅6%。 v 干扰素是肾癌生物治疗的重要手段，大量试验表明干扰素 治疗最高有效率可达29%，平均治疗有效率：1015， 中位生存期13个月，失败原因是产生中和抗体。 肾癌的干扰素治疗 干扰素的生物学效应 p参与免疫调节 p抗细胞增殖 p抗新血管形成 p抑制肿瘤基因表达 p调节细胞分化 p与细胞因子相互作用 p抗病毒作用 干扰素的分类与分型 p根据细胞来源及抗原性不同主要分为三类： pAlpha () 干扰素 （白细胞分泌） pBeta () 干扰素 （纤维母细胞分泌） pGamma () 干扰素 （T-淋巴细胞分泌） p根据氨基酸组成的不同，分为-1b、 - 2a、 - 2b等不 同的亚型 pIFN的生物活性及抗肿瘤活性最强，临床应用最多，研究最广 泛，并获得了确切的临床疗效。 干扰素的抗肿瘤作用 pp 转移转移性肾癌性肾癌 pp局部进展性肾癌根治性切除术的预防应用局部进展性肾癌根治性切除术的预防应用 干扰素治疗肾癌指征 pp 通常经皮下或肌肉全身应用通常经皮下或肌肉全身应用 pp 单独应用单独应用 pp 联合应用联合应用 和其他细胞因子如和其他细胞因子如ILIL 2 2 联用联用 和化学药物如长春新碱，和化学药物如长春新碱，5-5-氟脲嘧啶，氟脲嘧啶，1313顺式维甲酸顺式维甲酸 （13 13 CRACRA）联用联用 干扰素治疗肾癌的应用方式 干扰素治疗的剂量 q 根据期临床试验结果，美国NCI推荐的标准剂量为 每天5-10MIU/m2，按正常人体体表面积计算，IFN-用 量为9-18MIU/d，皮下或肌肉注射，每周3次或隔日1次 。大多数学者建议治疗持续时间至少3个月。为增加患 者对干扰素的耐受能力，可采用阶梯式递增疗法，即开 始时用低剂量2周，以后改为治疗剂量。 马建辉马建辉, ,鲍震美鲍震美. .干扰素治疗肾癌干扰素治疗肾癌. .中华临床外科杂志中华临床外科杂志 2003 2003年年6 6月第月第2424期期. . 干扰素治疗肾癌推荐方案 中华医学会泌尿外科学分会中华医学会泌尿外科学分会 肾癌诊断治疗指南肾癌诊断治疗指南 3MIU/d, 每周3次共1 周 (The 1st week) 6MIU/d, 每周3次 共1周 (The 2nd week) 9MIU/d, 每周3次, 共8-10周 (The 3rd12th week) p持续至少三个月，有六个月、一年、二年、甚 至更长，有作者甚至强调，为延缓肿瘤复发和 延长患者寿命，有必要延长IFN治疗时间，甚至 到终身。 干扰素治疗肾癌的周期 IFN治疗肾癌的疗效 Source:干扰素治疗肾癌 马建辉 鲍镇美,中华泌尿外科杂志2003 年6 月第24 卷第6 期 Chin J Urol ,J une 2003 ,Vol. 24 ,No. 6 干扰素单一治疗进展性肾癌 研究研究 病例数病例数 干扰素治疗方案干扰素治疗方案 完全缓解完全缓解+ +部分缓解部分缓解 Quesada 41 20 MIU/mQuesada 41 20 MIU/m 2 2 /day IM /day IM rIFNrIFN- - 27% 27% 15 15 2 MIU/m2 MIU/m 2 2 /day IM /day IM rIFNrIFN- - 0% 0% Muss 46 30-50 MIU/mMuss 46 30-50 MIU/m 2 2 5x/wk q3wk IV rIFN-5x/wk q3wk IV rIFN- -2b 7%-2b 7% 51 51 2-10 MIU/m2-10 MIU/m 2 2 3x/wk SC rIFN-3x/wk SC rIFN- -2b 10%-2b 10% UmedaUmeda 108 3-36 MIU/m 108 3-36 MIU/m 2 2 /day IM /day IM rIFNrIFN- - 14% 14% 45 45 6 6-10 MIU/m-10 MIU/m 2 2 /day/day 3-5x/wk IM rIFN-3-5x/wk IM rIFN- -2b 18%-2b 18% LevensLevens 15 10 MIU/day SC rIFN- 15 10 MIU/day SC rIFN- -2b 27%-2b 27% Bono 61 3 MIU/mBono 61 3 MIU/m 2 2 3x/wk SC rIFN-3x/wk SC rIFN- -2b 13%-2b 13% CreaganCreagan 87 20MIU/m 87 20MIU/m 2 2 3x/wk IM 3x/wk IM rIFNrIFN- - 13%(OR at 6 mos.) 13%(OR at 6 mos.) MinasianMinasian 159 50MIU/m 159 50MIU/m 2 2 3x/wk IM or 3-36 MIU/m3x/wk IM or 3-36 MIU/m 2 2 /day SC /day SC rIFNrIFN- - 10% 10% 干扰素和白介素2联合治疗进展性肾癌 研究研究 治疗方案治疗方案 疗效疗效 持续时间持续时间 SznolSznol (14) (14) rIFNrIFN: 3MIU: 3MIU/m/m 2 2 /q8h IV; 1/2/21% 6+ /q8h IV; 1/2/21% 6+，6+6+， 6+6+ rIL-2: 0.4-1.2mg/mrIL-2: 0.4-1.2mg/m 2 2 q8h IV; q8h IV; ( (病人数病人数.) .) CR/PR/Overall ( % ) ( CR/PR/Overall ( % ) ( 月月) ) Bergmann (36)Bergmann (36) rIFNrIFN: 10MIU: 10MIU/m/m 2 2 SC; 2/7/30% NA SC; 2/7/30% NA rIL-2: 18rIL-2: 18MIUMIU/m/m 2 2 IV on IV on alternating days; alternating days; Atkins(99)Atkins(99) rIFNrIFN: 3MIU: 3MIU/m/m 2 2 ; 0/3/11% 7-26+; 0/3/11% 7-26+ rIL-2: 0.8mg/m rIL-2: 0.8mg/m 2 2 q8h IV q8h IV OR rIL-2 1.33mg/ m OR rIL-2 1.33mg/ m 2 2 q8h IV 4/8/17% q8h IV 4/8/17% 大剂量白介素大剂量白介素 进展性肾癌的IFN和IL-2联合治疗 研究研究 治疗方案治疗方案 疗效疗效 持续时间持续时间 I Ilsonlson (34) (34) rIFNrIFN: 5MIU: 5MIU/m/m 2 2 /d /d 4 4x/wk SC; 1/3/12% 5-16+x/wk SC; 1/3/12% 5-16+ rIL-2: 3rIL-2: 3MIUMIU/m/m 2 2 /d /d 4 4x/wk CIV; (3 ongoing)x/wk CIV; (3 ongoing) CR=complete response; PR=partial response; CIV =CR=complete response; PR=partial response; CIV = continuous IV infusion continuous IV infusion 低剂量白介素低剂量白介素 ( (病人数病人数) ) CR/PR/Overall ( % ) ( CR/PR/Overall ( % ) ( 月月 ) ) Lipton (39)Lipton (39) rIFNrIFN: 3-12MIU: 3-12MIU/m/m 2 2 /d /d IM; 6/7/33% 5-35+IM; 6/7/33% 5-35+ rIL-2: 1-2rIL-2: 1-2MIUMIU/m/m 2 2 /d CIV; (5 ongoing) /d CIV; (5 ongoing) FiglinFiglin (30) (30) rIFNrIFN: 6MIU: 6MIU/m/m 2 2 2x/wk SC or IM; 0/9/30% 5-23+ 2x/wk SC or IM; 0/9/30% 5-23+ rIL-2: 2rIL-2: 2MIUMIU/m/m 2 2 / / 4 4x/wk CIV; (median=12+) x/wk CIV; (median=12+) DutcherDutcher (47) (47) rIFNrIFN: 5MIU: 5MIU/m/m 2 2 /dose /dose 3 3x/wk SC; 2/6/17% 1-49+x/wk SC; 2/6/17% 1-49+ rIL-2: 5rIL-2: 5MIUMIU/m/m 2 2 /d /d 5 5x/wk SC; (median=12+) x/wk SC; (median=12+) Atzpodien(152)Atzpodien(152) rIFNrIFN: 6MIU: 6MIU/m/m 2 2 /3x/wk SC; 9/29/25% 2-39+ /3x/wk SC; 9/29/25% 2-39+ rIL-2: 20rIL-2: 20MIUMIU/m/m 2 2 /3x/wk SC(weeks 1 (median=9-16+) /3x/wk SC(weeks 1 (median=9-16+) 5 5MIUMIU/m/m 2 2 3x/wk SC(weeks 2,3,5,6); 3x/wk SC(weeks 2,3,5,6); Negrier(140)Negrier(140) rIFNrIFN: 6MIU: 6MIU/m/m 2 2 /d /d 3 3x/wk SC; 1/25/19% NAx/wk SC; 1/25/19% NA rIL-2: 18rIL-2: 18MIUMIU/m/m 2 2 /d CIV; /d CIV; 治疗药物治疗药物 剂量剂量 给药时间给药时间 干扰素干扰素 6 6 10 10 6 6 IU/m IU/m 2 2 day 1 W. 1. 4. day 1 W. 1. 4. day1. 3. 5. W. 2. 3. 5. 6.day1. 3. 5. W. 2. 3. 5. 6. rILrIL 2 2 20 20 10 10 6 6 IU/m IU/m2 2 day3-5 W. 1. 4. day3-5 W. 1. 4. 5 5 10 10 6 6 IU/mIU/m2 2 day1. 3. 5. W. 2. 3. 5. 6. day1. 3. 5. W. 2. 3. 5. 6. 治疗治疗8 8周重复一次，平均接受周重复一次，平均接受2- 4 2- 4 治疗周期治疗周期 进展性肾癌的联合治疗（J.Afzpodien 1995） 效果效果 例数例数 中位有效期中位有效期 CRCR（肿瘤消失，持续肿瘤消失，持续4 4周）周） 9 9（6%6%） 16 16个月个月 PR PR （病灶病灶50%50%，无新病灶，无新病灶） 29 29（19%19%） 9 9个月个月 SD SD （稳定至少稳定至少8 8周）周） 5555（36%36%） PD PD （病灶病灶 25% 25%） 59 59（39%39%） 152例肾癌疗效分析 病变部位病变部位 治疗反应（病人数）治疗反应（病人数） CR PR SD PD CR PR SD PD 合计合计 肺肺 9 24 36 29 98 9 24 36 29 98 肝肝 - 3 13 12 28 - 3 13 12 28 局部复发局部复发 - 1 7 8 16 - 1 7 8 16 淋巴结淋巴结 2 9 13 18 42 2 9 13 18 42 骨骨 1 6 10 13 30 1 6 10 13 30 其它其它 1 4 10 9 24 1 4 10 9 24 合计合计 （病人数）（病人数） 9 29 55 59 152 9 29 55 59 152 （%） 6 19 36 39 6 19 36 39 * * 所有病人疗前均为所有病人疗前均为PD; PD; 无无1 1例有效病人在治疗中在缓解前有病情进展例有效病人在治疗中在缓解前有病情进展 病变部位与治疗反应 （J.Afzpodien et al 2002） 治疗药物治疗药物 剂量剂量 给药时间给药时间 干扰素干扰素 5 5 10 10 6 6 IU/m IU/m 2 2 QD day 1 W. 1. 4. QD day 1 W. 1. 4. day1. 3. 5. W. 2. 3. 5. 6.day1. 3. 5. W. 2. 3. 5. 6. rILrIL 2 2 10 10 10 10 6 6 IU/m IU/m2 2 Bid Bid day3-5 W. 1. 4. day3-5 W. 1. 4. 5 5 10 10 6 6 IU/mIU/m2 2 QD QD day1. 3. 5. W. 2. 3. 5. 6. day1. 3. 5. W. 2. 3. 5. 6. 5 5Fu 1000mgFu 1000mg/m/m2 2 iv iv day 1 W 5-8day 1 W 5-8 用药方案用药方案 13年进展性肾癌干扰素治疗总结 or VCR 0.1-0.15mg/Kg or VCR 0.1-0.15mg/Kg iviv W 1, W8 W 1, W8 6mg/m 6mg/m 2 2 or 13 CRA 35mgor 13 CRA 35mg/m/m2 2 /day /day po po W 1-8W 1-8 疗效疗效 病例数病例数 % % CR 37 8.4CR 37 8.4 PR 89 20.1 PR 89 20.1 SD 157SD 157 38.4 38.4 PD 160PD 160 36.1 36.1 总数总数 443 100 443 100 443例治疗反应 流感样症状流感样症状 发烧发烧 （7171） 神经系统反应神经系统反应 嗜睡嗜睡 （1111） 疲乏（疲乏（6666） 精神紊乱（精神紊乱（1010） 寒战（寒战（5151） 定向障碍，抑制定向障碍，抑制 厌食（厌食（4242） 心血管反应心血管反应 低血压（低血压（6 6） 心动过速（心动过速（3 3） 胃肠道反应胃肠道反应 恶心恶心 （4242） 血液系统反应 血液系统反应 白细胞，粒细胞降低白细胞，粒细胞降低 腹泻（腹泻（2121） 肝肾功能影响肝肾功能影响 转氨酶转氨酶 （1010） 腹痛腹痛 （3 3） 皮肤反应皮肤反应 皮疹，皮痒皮疹，皮痒 常规剂量发生率低，轻，可耐受，停药症状消失。 干扰素治疗不良反应（%） 内容 肾癌的生物治疗 肾癌的干扰素治疗 干扰素治疗联合靶向治疗 索拉非尼联合不同剂量干扰素治疗mRCC -前瞻性随机II 期临床试验 (Randomized prospective phase II trial of two schedules of sorafenib daily and interferon2a (IFN) in metastatic renal cell carcinoma, RAPSODY) RAPSODY Phase II Sorafenib + IFN 试验设计 1 终点: PFS 2 终点: 总体应答 (RECIST), TTP, 安全性, OS Adapted from Bracarda S et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL. Arm A Sorafenib + IFN 9 MU tiw Arm B Sorafenib + IFN 3 MU tiw 入组条件 透明细胞癌 未接受过系统治疗 有可测量病灶 ECOG PS 02 无脑转移 N = 100 1:1 Sorafenib 400 mg bid RAPSODY Phase II Sorafenib + IFN 患者特征 Characteristics Arm A (n=49/51) Arm B (n=48/49) Median age, yrs (range)62 (34-76)64.5 (38-81) ECOG PS (or KPS), % 0 (100)5977 1 (90-80)3323 2 (70-60)60 Not available2 No. of metastatic sites, % 12335 24542 33119 Not available24.2 MSKCC risk factor classification, % 0 (favorable)3133 1-2 (intermediate)6354 3 (poor)64 Not available28 RAPSODY Phase II Sorafenib + IFN: 应答率 Response Arm A n=47 (%) Arm B n=48 (%)合 (%)95% CI CR2430-6.7 PR26353121.2-39.7 SD343535 PD382532 Adapted from Bracarda S et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL. RAPSODY Phase II Sorafenib + IFN: 3 级药物相关毒副反应 Drug-Related Side Effects (Grades 3) Arm A (Sorafenib + IFN 9 MU tiw) (%) Arm B (Sorafenib + IFN 3 MU fiw) (%) 疲乏153 厌食82 手足皮肤反应146 皮疹62 脱发2 口炎62 腹泻35 白细胞减少35 中性粒细胞减少23 贫血2- 血小板减少3- 低磷血症1514 淀粉酶增加53 脂肪酶增加52 Adapted from Bracarda S et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL. RAPSODY Phase II