肝癌诊疗现状_0623

原发发性肝细细胞癌(HCC)的诊疗现诊疗现 状 内容概要 1. 流行病学 2. 诊断 3. 肿瘤分期 4. 治疗现状 肝癌流行病学现状 肝癌:全球第六位最常见恶性肿瘤 肝癌是第三位最常见肿瘤相关性死亡原因1 HCC是成年人最常见的肝脏原发性恶性肿瘤2 1. Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74108 2. Pons-Renedo F, Llovet JM. Med Gen Med 2003;5:11 最常见恶性肿瘤1 世界范围内肝癌的发病率: 存在地区差异 每100,000人口的发发病率* 南亚亚中部 北欧 南美洲 澳大利亚亚/新西兰兰 北非 西亚亚 中美洲 北美 东东欧 西欧 南非 加勒比海地区 南欧 西非 世界 东南亚 东非 中非 东亚 0510152025303540 男性 女性 地区 *标标准化年龄龄 世界上不同地区的肝癌发发病率 (2002) GLOBOCAN 2002 database. Available at http:/www-dep.iarc.fr/ 中国为HCC高发地区 Global Cancer Statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55;74-108 2002年全球新发病 例 626,162 中国病例占55， 约344,000 男性高发于女性 (2.67 : 1) HCC的危险因素: 地域差异 20% 50-70% 70% 70% 10-20% 10-20% 10-20% 10% 丙肝 亚洲/非洲* *日本除外 Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:190717 酒精 其他 乙肝 日本 欧洲/北美 所有地区 肝癌的诊断及分期 HCC的诊断 常见的HCC诊断性检查: 超声 其它放射学检查 CT MRI 胸部X线片 活检 肿瘤标记物 血清AFP检测 体格检查与病史 肝功能检测 肿瘤 HCC的CT检测图像 CT = computed tomography电子计算机断层摄影法 ; MRI = magnetic resonance imaging(核)磁共振影 像学; AFP = alfa-胎儿球蛋白 早期诊断率低，确诊时多数已达到中晚期1。 早期诊断率低、预后不良 疾病分期总总生存率% 1年2年3年 中期806550 晚期29168 2个随机研究中未经治疗的HCC患者的自然生存时间（n102）2-4 1. Llovet JM. Gatroenterology 2005;40:22535 2. Llovet JM. Hepatology 1999;29:627 3. Bruix J, et al. Hepatology 1998;27:157883 4. Castells A, et al. Gastroenterology 1995;109:91722 5. Cancer Facts 40:22535 2. Marrero JA, et al. Hepatology 2005;41:70716 常见HCC分期系统: 概述 分期系统统瘤体数量 肿肿瘤 大小 侵袭袭血管组织组织 学分级级肝脏脏功能*肿肿瘤转转移 肿肿瘤症 状 TNM1 Okuda2 JISS3 CLIP4 BCLC5 CUPI6 1. AJCC Cancer Staging Manual 6th Edition. 2002; 2. Schafer DF, Sorrell MF. Lancet 1999;353:12537; 3. Makuuchi M, Kokudo N. World J Gastroenterol 2006;12:8289; 4. CLIP. Hepatology 1998;28:7515; 5. Llovet JM, et al. Semin Liver Dis 1999;19:32938; 6. Leung T, et al. Cancer 2002;94:17609 TNM =肿瘤-区域淋巴结-转移tumornodemetastases; JISS =日本综合分期系统 Japanese Integrated Staging System; CLIP = 意大利肝癌评分系统Cancer of the Liver Italian Program; BCLC = 巴塞罗那临床分期; CUPI = 香港中文大学预后指数Chinese University Prognostic Index 巴塞罗那临床肝癌分期与治疗策略 (BCLC) 极早期 (0) 早期(A) PS 0 中期(B) PS 0 晚期(C) PS 1-2 终终末期(D) 肝移植 化疗栓塞新药治疗手术切除PEI/RF 系统治疗 治愈性疗法 (30%)随机对照试验 (50%) 门门脉转转移,N1,M1 伴随疾病 有无 3 个瘤体 3cm 上升 正常 单单个HCC,70%的患者在5年内出现复发 辅助疗法尚未被证实 早期HCC的治疗: 肝脏移植 作者,年份n 1年生存率 (%)5年生存率(%) Mazzaferro et al, 1996488474 Bismuth et al, 1999458274 Llovet et al, 1999878469 Jonas et al, 20011209071 Llovet JM, et al. J Gastroenterol 2005;40:22535 肝脏移植: 回顾性研究中患者的生存率 肝移植的局限性 肝源不足 适于年轻且无其他重大疾病的患者 适用于不能接受外科手术切除的患者（如肝硬化） 移植后排斥反应、移植后复发、病毒再感染是潜在问题 早期HCC治疗：经皮消融 用于不适合手术的早期患者 化学或加热消融使肿瘤细胞坏死 PEI （经皮无水酒精注射）被广泛应用 对于ChildPugh A且单一病灶3cm的患者疗效最好 （5年生存率达4050） 射频频消融（RFA）：对于病灶2cm的患者，其疾病控 制率和生存率比PEI更好，不过并发症较多 Llovet JM, et al. J Gastroenterol 2005;40:22535 Bruix J, Hepatology 2005;42:1208-36 晚期HCC治疗：动脉栓塞/化疗栓塞 Adapted from Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:190717 Copyright 2003, reproduced with permission from Elsevier 试验患者人数 随机效应模型的优势比(95%置信区间) Lin et al, 199863 GETCH, 199596 Bruix et al, 199880 Pelletier et al, 199873 Lo et al, 200279 Llovet et al, 2002112 总计503 异质性 p=0.14 0.010.10.51210100 有利于治疗组有利于对照组 p=0.017 meta 分析显示TACE治疗总体显示生存获益1 介入治疗的现状：局限性 仅适用于不能切除的非转移性HCC患者 大肝癌难以彻底清除，需要反复多次治疗 不适宜肝功能失代偿者 可伴严重并发症 TACE后复发及转移率较高 栓塞不全、侧支循环建立 TACE后VEGF上调、新生血管增生 1.Liou TCet a1Pulmonary metastasis hepatocellular carcinoma associated with transarterial chemoembolization J Hepatology1995，23：563568 2. Sergio A, et al. Am J Gastroenterol 2007;23:563-568 抗血管生成药物可能 减少介入后的复发和转移率 晚期 HCC的治疗: 全身单药化疗 作者, 年份 试验类试验类型治疗药疗药物n PR (%) CR (%)生存期 Sciarrino et al, 1985 回顾顾性试验试验阿霉素109911年13% Tan et al, 1986 II期试验试验表柔比星132302.75个月 Hochster et al, 1985 II期试验试验表柔比星18170ND Pohl et al, 2001 回顾顾性试验试验表柔比星447216.2个月* Yin et al, 2005 II期试验试验氟尿嘧啶嘧啶261506个月 Okada et al, 1993 II期试验试验顺铂顺铂28150ND PR = 部分应答; CR = 完全应答 晚期HCC的治疗:全身单药化疗 作者, 年份 试验类试验类型治疗药疗药物n PR (%) CR (%)生存期 P值值差异 Lai et al, 1988 随机临临床试试 验验 阿霉素 Vs 60N/AN/A10.6周0.036 未进进行治疗疗46N/AN/A7.5周 Yeo et al, 2005 III期随机临临床 试验试验 阿霉素 vs 氟尿嘧啶嘧啶 9410.5027.2周0.83 9420.9034.8周 Choi et al, 1998 随机临临床试试 验验 阿霉素 vs 2061714.4周ND 5-FU, 甲氨喋呤, 环环磷 酰酰胺+ 长长春新碱 19N/AN/A6.5周 PIAF = 顺铂, 阿霉素, 5-氟尿嘧啶(5-FU)与干扰素- (IFN-) 晚期HCC的治疗: 全身联合化疗 作者,年份试验类试验类 型治疗药疗药 物n PR (%) CR (%) 中位生存期 Morstyn et al, 1983 II期试验试验阿霉素 + 链唑链唑 霉素23903个月 Falkson et al, 1999 II期试验试验阿霉素+氯氯苯吩嗪嗪28007周 Ikeda et al, 2005 II期试验试验5-FU,盐盐酸米托蒽 醌醌+ 顺铂顺铂 5127011.6个月 Kim et al, 2006II期试验试验表柔比星, 顺铂顺铂 , 优优 福定与甲酰酰四氢氢叶 酸 5317024.6周 Tanaka et al, 2007 II期试验试验经经碘化油乳化的表 柔比星 205012.4个月 UFT = 尿嘧啶 内科治疗现状：问题 对化疗药物具有普遍耐药性 随机对照试验中，尚没有化疗方案显示出生存受益 大量的毒性反应限制了细胞毒性化疗方案的使用 最常用的试验药物是阿霉素 1.Lai cancer （1988）62：479 -一项随机对照试验中，阿霉素治疗组25%的患者出现致死性并发症1 迫切需要有效治疗晚期HCC的药物 HCC 的靶向治疗：分子病理学 肝癌形成中的多种机制1 肝硬化后的组织损伤 1种或多种肿瘤基因或肿瘤抑制基因发生突变 细胞信号通路异常，包括2 血管原性信号通路 Wnt/-catenin通路 PI3K/AKT/mTOR通路 Raf/MEK/ERK通路 这些信号通路提供了分子靶向治疗的理论依据 AKT =蛋白激酶B protein kinase B PI3K =磷酸肌醇3激酶phosphoinositide 3-kinase ERK =细胞外信号调节激酶extracellular signal-regulated kinase MEK =胞外促细胞分裂激酶 mitogen-extracellular kinase mTOR =哺乳类动物的雷帕霉素靶蛋白 mammalian target of rapamycin 1. Marotta F, et al. Clin Ther 2004;155:18799 2. Avila MA, et al. Oncogene 2006;25:386684 HCC发病机理中的多重分子信号通路 细胞膜 c-MYCc-JUN Wnt受体 BcL-XL BAD ERK1/2 MEK1/2 -catenin GSK3 GBP DSH HBx Akt mTO R Raf PKC NF-B Ras NF-B PLC SH C GrB 2 GE F PI3K PTEN p53 存活 转录/翻译 -catenin HBx RTK: FGFR EGFR IGF-IR c-MET 受体 Adapted from Avila MA, et al. Oncogene 2006;25:386684 细胞增殖与存活的信号通路: Raf/MEK/ERK 细胞膜 c-MYCc-JUN Wnt受体 BcL-XL BAD ERK1/2 MEK1/2 - catenin GSK3 GBP DSH Akt mTO R Raf PKC NF-B Ras NF-B PLC PI3K PTEN p53 存活 转录/翻译 - catenin 1. Feitelson MA, et al. Surg Clin N Am 2004;84:33954 2. Thorgeirsson S, Grisham JW. Nat Genet 2002;31:33946 3. Wiesenauer CA, et al. J Am Coll Surg 2004;198:41021 4. Hwang YH, et al. Hepatol Res 2004;29:11321 RTK: FGFR EGFR IGF-IR c-MET 受体r SH C GrB 2 GE F HBx xx x x 作用部位 埃罗替尼 吉非替尼 拉帕替尼 RAD001 多吉美 舒尼替尼 x x x x x x 在HCC中, 许多促血管生成因子过度分泌，包括： 血管内皮生长因子 (VEGF) 血小板衍生生长因子(PDGF) 胎盘生长因子 转化生长因子与 基本的成纤维细胞生长因子(FGF) 表皮生长因子(EGF) 肝细胞生长因子 血管生成素 白介素(IL)-4, IL-8 HCC与血管发生 Semela D, Dufour J-F. J Hepatol 2004;41:86480 HCC治疗中的分子靶向药物: 概述 资料来源: Trial Trove, ClinicalT (NCI), Evaluate Pharma, IMS Knowledge Link, Espicom, IDdB3, BioPharm Insight, MedTrack 抗血管原性靶向作用抗增殖靶向作用 药药物名称VEGFVEGFRPDGFREGFRRafmTOR 贝贝伐单单抗 BMS- 582664 西地尼布 埃罗罗替尼 吉非替尼 拉帕替尼 RAD001 多吉美 舒尼替尼 沙立度胺 TSU-68 新型分子靶向药物治疗HCC的进展 酪氨酸激酶抑制剂和抗增生药物 -索拉非尼 RAF抑制剂/VEGF 抑制剂 (TKI) III- 阳性 -西奥骨化醇 维生素D 样抗增生 III-