暴发性1型糖尿病的发病机制

暴发性1型糖尿病的发病机制

1糖化血红蛋白水平暴发性1型糖尿病（t1kg，f1m50）是最近发现的1kg，由于疾病进展迅速，因此得名。临床特征包括:多有前驱症状类似普通感冒或胃肠道不适,后高血糖症状持续4天左右,很少超过1周,进而迅速出现高血糖和酮症酸中毒,如治疗不适当或及时,严重者可致死亡。糖化血红蛋白水平一般正常,C-肽的水平较低,不易测到。多不能检测到目前所知的针对胰岛β细胞成分抗体,少数存在抗谷氨酸脱羧酶抗体,但滴度很低。血清胰酶水平多升高。发病有时与怀孕状态相关,可导致死胎。这种疾病黄种人尤其日本人群中报道较多,具体发病机制尚待阐明,可能在患者双亲的遗传背景基础上,人类白细胞抗原基因和病毒相互作用有关,导致β细胞迅速破坏。因具体机制未明,尚未单独分类。据美国糖尿病协会和世界卫生组织,1糖尿病患者进一步分为两类:自身免疫性(1A型)和特发性(1B型)两型。爆发性1型糖尿病因归属1B型糖尿病。这与1A型糖尿病形成鲜明对比,后者进展缓慢,即从自身抗体的初现到到酮症酸中毒要经历数年时间。临床医生如果忽视这一特点或误诊,则预后较差。图为暴发性1型糖尿病与1A型糖尿病的基本过程差异。2儿童fttd发生率低目前,尚未有准确统计,患病情况尚不清楚,黄种人的发病率高于白种人,根据现有的报道以日本人的发病率最高,为15%～20%,中国人、韩国人及菲律宾人也有陆续报道,发病年龄从1至80岁不等,发病平均年龄是39.1±15.7年。约14(8.7%)是在20岁以下,超过90%的患者20岁以上。儿童也会发病,但很少。1A型糖尿病则青春期最常见。男性与女性患病比例几乎相同,但女性患者往往发病年龄较小,为35.1±15.8岁,而男性为42.8±14.8年。在女性中,FT1DM有时与怀孕相关,13～49岁女性妊娠相关的病例占21%的暴发性T3DM患者。虽然近年各地区患病率有所增加,但可能仅仅是对此病的认识加深,真正发病率或患病率有待进一步观察。此外,存在季节性变化,据在日本全国疾病调查,FT1DM常在5月份发病,为一般月份的两倍。3易感或保护性基因型与环境因素的关系具体机制不明,推测总体上与遗传易感性及环境因素如病毒感染有关,HLA分子可能与病毒相互作用,由此导致自身免疫的发生,胰岛β细胞迅速破坏,胰岛素分泌绝对缺乏。此类糖尿病由Imagawa等日本学者首先报道,有关遗传易感性的分析多基于日本人群。日本人类白细胞抗原中,易感性或保护性基因型与其他人种如高加索人基因型之间有些差异,易感基因型例如HLA-DR4-DQ4和DR9-DQ3;保护基因型DR2-DQ1,高加索人HLA-DR4-DQ1为易感基因型和DR3-DQ2为保护基因型。HLA-DR4-DQ4单倍型常见于日本人,但在高加索地区罕见的。中国及亚洲其他地区尚无特别基因型报道。环境因素中,许多病毒,肠道病毒(柯萨奇病毒,埃可病毒等)和疱疹病毒似乎与暴发性糖尿病有关。有研究发现,暴发性糖尿病IgA抗体滴度显着高于1A型糖尿病患者,肠病毒感染往往出现在此病之前。病毒可以影响到内分泌和外分泌胰腺组织。有些病例与妊娠有关,这可能与人类白细胞抗原的特质有关。此类患者HLAⅡ类抗原单倍型与其他非妊娠糖尿病患者存在差异。4胰腺长期健康状况FT1DM患者胰腺中胰岛β细胞细胞明显减少,几乎没有剩余的细胞残存。而在1A型糖尿病,细胞数量虽减少,但某些细胞仍然存在。相对于1A型糖尿病,FT1DM患者胰高血糖素细胞也显着减少。胰岛淋巴细胞和/或其他免疫细胞浸润极少见,而1A型糖尿病则较明显。此外,FT1DM患者常有可能因淋巴细胞浸润引起胰腺的外分泌功能改变,血清酶水平增加,但尸体解剖或活检很少发现胰腺水肿或大量淋巴细胞浸润的证据,腹部CT扫描等影像学也未显示明显胰腺肿胀等急性胰腺炎特征,因而,胰腺炎尚存争议。可能的机制为:一方面,此病炎症导致胰腺外分泌酶漏出或分泌增加;另方面,微环境紊乱,血液浓缩,肾小球滤过率降低,致胰酶清除减少。5妊娠合并心脏病放置情况发病前常有前驱症状,迅即出现高血糖症状,如口渴,多尿,多饮或体重减轻,此段时间不超过7天,平均14±43.1天,远比1A型糖尿病短得多(36.4±25.1天)。最常见症状是口渴,占93.7%。前驱症状中,感冒症状占71.7%,腹部症状占72.5%。感冒症状中,发热最常见占60.0%,其次喉咙痛占25.2%,咳嗽占12.0%。腹部症状中,最常见的有恶心,呕吐占65.4%,其次上腹部疼痛占39.2%,下腹痛占11.0%。部分出现意识障碍,从轻微嗜睡到深度昏迷等,约占一半(45.2%)病例。心肺骤停可发生在24小时内,心电图显示T波倒置,房颤等变化,可导致伤亡。有些病例与妊娠有关,发病大部分在孕晚期或才分娩后,胎儿预后极差。其特点为:腹部症状较轻,糖化血红蛋白(HbA1c)水平及动脉pH值较低。表为基于一项日本的调查:FT1DM与1A型糖尿病的区别,见表1。6糖化血红蛋白及胰腺外分泌血清酶FT1DM血糖水平从16至117mmol/L不等,平均44±20mmol/L。发病时往往出现使酮症酸中毒,约90%患者血气pH值低于7.35,但糖化血红蛋白水平仍接近正常,从4.7%至8.4%(6.4±0.9%)。而1A型糖尿病在出现在酮症酸中毒时,糖化血红蛋白水平均升高。胰腺外分泌血清酶(胰淀粉酶,弹性酶-1和脂肪酶)多升高。这些酶水平在酮症酸中毒控制后恢复正常。血清电解质、钠、氯含量明显减少,钾增加。这种电解质紊乱较1A型糖尿病重。血清谷草转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)水平升高,原因不明。空腹及胰高血糖素刺激后,C肽水平均显着降低。胰岛β细胞成分抗体:胰岛细胞抗体、抗-GAD抗体、胰岛素自身抗体及Ia-2抗体(胰岛相关抗原2)一般检测不到,少数出现抗谷氨酸脱羧酶(GAD)抗体,但滴度很低。肠道病毒(柯萨奇病毒,echoviruses等)和疱疹病毒常能检测到。7血糖及输注后血糖b(1)高血糖症状出现7天内,很快发生糖尿病酮症或酮症酸中毒,尿和/或血清酮体阳性或升高。(2)初诊时,血糖水平16.0mmol/L或288mg/dL,且糖化血红蛋白<8.5%。(3)尿C肽基础值<0.3ng/ml(<0.10nmol/L),且胰高血糖素刺激后,尿C肽值<0.5ng/mL(<0.17nmol/L)。其他上述生化异常做为参考:(1)发病前有些前驱症状如感冒样症状或腹泻。(2)胰岛细胞抗体、抗-GAD抗体、胰岛素自身抗体及Ia-2抗体(胰岛相关抗原2)一般检测不到。(3)易感基因型例如HLA-DR4-DQ4和DR9-DQ3。(4)胰腺外分泌血清酶(胰淀粉酶,弹性酶-1和脂肪酶)升高。8患者的血糖调整当高度怀疑时治疗必须立即开始,否则,疾病将迅速恶化,24时内有效治疗十分关键。如酮症酸中毒出现,应该立即开始静脉输注生理盐水和胰岛素,治疗原则与1A型糖尿病出现酮症酸中毒相同:补液,纠正水电解质和酸碱失衡,静脉胰岛素补充,防止感染和其他并发症。具体治疗因个体化。一旦酮症酸中毒纠正,急性期已过,改用多次注射胰岛素方案:使用每日一次,或每日两次注射长效胰岛素类似物或中效胰岛素,加上3次速效胰岛素类似物或常规胰岛素,如条件许可,便携式泵需要控制血糖。但这种患者因缺乏胰岛素分泌能力,血糖会波动很大,十分难以稳定,需要精心管理。胰腺外分泌血清酶(胰淀粉酶,弹性酶-1和脂肪酶)升高一般需2～3周恢复正常,无需特殊处理。9慢性终点事件就其本质上,属于自身免疫性导致的β迅速细胞破坏,胰岛素分泌绝对缺乏,进而发展为这种特殊类型的脆性1型糖尿病。此外,这类糖尿病在病毒感染或前驱症状出现前,有无经历过短暂的“蜜月期