人g-csf的功能及生物学效应

人g-csf的功能及生物学效应

战舰刺激因子（g-csf）是多酚链的细胞生长因子，可以促进血干、血祖细胞的生长、分化和成熟。重组人G-CSF(rhG-CSF)具有与天然G-CSF相同的生物活性和氨基酸序列,是由植入人G-CSF基因的大肠杆菌通过重组DNA技术制造。20世纪80年代,rhG-CSF开始用于临床,近年来随着细胞生物学、分子生物学、循证医学、移植技术的高速发展及临床应用经验的积累,rhG-CSF已不仅局限于治疗肿瘤放化疗后的粒细胞减少,在造血干细胞移植、急性白血病治疗、器官移植免疫调节等方面也发挥了重要作用。1e.coli中表达的rhen-csf人类G-CSF是一个由带有O联糖链的174个氨基酸组成的相对分子质量为19000糖蛋白,G-CSF的编码基因位于17q21-22,长约23kb,含有5个外显子和4个内含子。在E.coli中表达的rhG-CSF无糖基,但其功能与天然G-CSF无明显差别。其生物学效应是通过与效应细胞表面G-CSF受体结合而产生作用的。rhG-CSF可作用于粒系祖细胞促进其增殖、分化,促进骨髓中中性粒细胞和干祖细胞向外周血中释放;缩短中性粒细胞成熟时间,增强成熟粒细胞趋化性、吞噬作用;促进中性粒细胞释放花生四烯酸、髓过氧化物酶及白细胞碱性磷酸酶,介导中性粒细胞超氧阴离子的产生及抗体依赖的细胞杀伤活性作用。2rhg-csf的临床应用2.1为配合性输注rhp-csf大多数化疗药物的剂量与疗效成正比,但加大剂量会造成骨髓抑制、继发感染等并发症。有报道肿瘤患者给予rhG-CSF可缩短化疗所致的骨髓抑制时间,患者白细胞恢复至正常的时间明显缩短;此外,有资料显示若与化疗同时给予rhG-CSF,可增加药物剂量强度,提高疗效。2.2细胞增殖时间rhG-CSF需要通过与G-CSF受体(GR)结合才能发挥其生物学效应。GR存在于各阶段的粒细胞表面且数量随粒细胞成熟程度的升高而增加。rhG-CSF可使髓系白血病细胞进入细胞增殖周期,对大剂量化疗更敏感,而且化疗结束后给予可缩短骨髓抑制时间;虽然对于rhG-CSF促进粒细胞恢复的同时是否引起白血病复发这一问题仍存在争议,但现阶段的研究并未发现rhG-CSF对白血病细胞的再生有促进作用。2.3移植动员剂的制备rhG-CSF单用或联合化疗动员造血干细胞可用于异体及自体造血干细胞移植。自体造血干细胞移植通常选择化疗联合rhG-CSF,化疗后白细胞计数低于1.0×109/L时用rhG-CSF剂量为5μg·kg-1·d-1,白细胞计数达(6.0~10.0)×109/L时采集2次;异体造血干细胞移植动员剂为rhG-CSF,剂量为10μg·kg-1·d-1,用药1周后采集2~3次。值得一提的是rhG-CSF易引起急剧的粒系造血增生和大量粒细胞释放入血,诱发心、肺、脑梗死,应用时要加强监测。2.4对特殊患者的治疗再生障碍性贫血是由物理、化学、生物或不明因素造成骨髓造血干细胞和骨髓微环境严重受损,而使骨髓造血功能减低或衰竭的疾病。临床以贫血、感染、出血为主要表现。临床观察,给予5例难治性再生障碍性贫血患者长期应用rhG-CSF1~2个月后所有患者白细胞总数明显上升,中性粒细胞计数平均增加27倍,2例患者贫血改善。2.5缺血性脑梗死:Schabitz等实验表明,给予大脑一过性缺血梗死的Wistar大鼠rhG-CSF治疗后发现:rhG-CSF治疗的大鼠脑梗死面积明显小于对照组,且在梗死区均检测到大鼠神经元表达GR;Corti等则认为rhG-CSF可诱导造血干细胞分化成具有迁移能力的CD34+细胞,其迁移到大脑损伤区域分化成为神经元。关于rhG-CSF治疗缺血性脑梗死的机制,仍有待进一步研究。2.6rhp-csf的机制Yannaki等研究表明,rhG-CSF具有增加部分肝切除术后剩余肝脏再生的能力。rhG-CSF作为促粒细胞增殖的细胞因子,同时具有损伤修复的作用。刘峰等在大鼠部分肝移植后利用rhG-CSF动员自体骨髓干细胞,发现受体生存率高,肝损伤减轻,移植肝再生明显;并且发现移植后给予rhG-CSF比移植前给予rhG-CSF可以更有效地减少肝损伤,促进部分移植的肝再生。其作用机制不完全清楚,可能与一下两方面因素有关:一方面肝脏是多种细胞因子的靶器官,rhG-CSF通过改变细胞因子水平而对肝脏产生某些直接或间接的影响;另一方面rhG-CSF可以动员干细胞入血,被动员的干细胞可能归巢迁移至肝脏,参与肝脏的再生,使肝脏损伤明显减轻。2.7免疫佐剂利用rhp-csf模型动员rhG-CSF能增强抗原提呈细胞功能,协同刺激分子、黏附分子的表达,促进细胞因子的分泌,参与机体免疫调节,达到免疫佐剂的作用;rhG-CSF作为造血干细胞动员剂,使得动员后供体内调节性T细胞增多,单核细胞表面人类白细胞抗原(HLA)-DR及CD80数目减少,T细胞亚群反应性降低,减少移植物抗宿主病(GVHD)发生;在治疗病毒性肝炎方面,能增强抗病毒药物治疗效果,增强宿主对肝炎疫苗的应答反应。3g-csf严重不良反应及安全性评价随着rhG-CSF的广泛应用,其不良作用已逐渐引起人们的关注。常见不良反应表现为发热、头痛、乏力、恶心、呕吐、皮疹、肌肉酸痛、骨痛、关节痛、肝功能轻度异常,停药后2~3d症状缓解;严重不良反应主要为高白细胞综合征、休克、急性呼吸窘迫综合征、幼稚细胞增加,这些不良反应虽发生率极低,但一旦发生病情迅速加重,严重威胁患者生命健康,不可忽视。目前,国内外有关G-CSF严重不良反应的报道极少,王卓等指出rhG-CSF可导致类白血病反应,给予因骨髓增生低下所致的粒细胞减少患者rhG-CSF4~7d,停药3d后有5例出现末梢血象白细胞总数达(10.0~15.0)×109/L,骨髓象中原、幼细胞均>30%,停药2周后血象、骨髓象均恢复正常;2004年吴穗晶等报道了rhG-CSF动员外周造血干细胞致急性肺损伤的病例,给予1例非特指型外周T细胞型非霍奇金淋巴瘤Ⅳ期患者行外周血干细胞动员,方案为NAP化疗及rhG-CSF联合,患者于动员第13天出现急性肺损伤,给予糖皮质激素、呼吸机辅助呼吸治疗后,肺部症状缓解,但最终因休克、弥漫性血管内凝血(DIC)导致多器官功能衰竭而死亡;胡桂华报