口服降糖药治疗失效之前

提纲2型糖尿病患者口服降糖药治疗失败以及需要胰岛素治疗的原因尽早使用胰岛素治疗的益处当前第1页\共有55页\编于星期五\4点2型糖尿病是一种进展的疾病2型糖尿病是以胰岛素分泌减少和胰岛素抵抗增加为特征的。为降低糖尿病相关的患病率和死亡率建议严格的控制代谢(HbA1c

<6.5%FBG<6.1mmol/l)餐后血糖的控制同样重要要达到血糖控制的目标首先要控制饮食和运动，其次是药物治疗的介入。饮食控制和运动口服降糖药胰岛素Beta-cellfunction当前第2页\共有55页\编于星期五\4点IDF于EASD发布了第一个全球控制2型糖尿病指南依据DCCT结果，推荐HbA1c水平控制在<6.5%水平可以使并发症的风险最小毛细血管血浆血糖控制标准餐前<6.0(110mg/dl);餐后1－2小时血糖<145mg/dl当前第3页\共有55页\编于星期五\4点我们离目标有多远搜集了2000－2004年发表的93篇文章进行的荟萃分析，共有15833名2型糖尿病人入选当前第4页\共有55页\编于星期五\4点中国血糖控制情况（DiabCare2001）25.929.544.601020304050<6.5%6.5-7.5%>7.5%18.415.965.7010203040506070<6.1>7.0HbA1cFBG不同血糖水平的患者比例当前第5页\共有55页\编于星期五\4点UKPDSStudyGroupLancet1998;352:837随机分组后时间(年)传统治疗组强化治疗组01512963690870151296311100897FPG中间值(mmol/l)HbA1c中间值(%)10年中血糖控制下降当前第6页\共有55页\编于星期五\4点细胞功能的下降导致

口服降糖药治疗的失败每种治疗都有赖于细胞的功能磺脲类药物和餐后血糖调节剂作用：刺激内源性胰岛素的分泌失败原因:不能刺激足够的胰岛素分泌胰岛素增敏剂和二甲双胍作用：增加胰岛素敏感性失败原因：外周循环中有作用的胰岛素过少-葡萄糖苷酶抑制剂作用：延迟肠道对碳水化合物的吸收失败原因：即使吸收减慢机体仍是不能处理餐后葡萄糖负荷当前第7页\共有55页\编于星期五\4点

UKPDS中单剂治疗失败:超重患者

TurnerRCetal.UKPDS49.JAmMedAss1999;21:2005单剂治疗的患者HbA1c<7%的比例 3年 6年9年饮食控制 23 12 11磺脲类药物 45 28 21 二甲双胍 44 34 13胰岛素 34 37 249年后即使是使用胰岛素治疗仍只有1/4的患者HbA1c<7%当前第8页\共有55页\编于星期五\4点胰岛素和口服降糖药联合使用:

更好的控制血糖细胞分泌胰岛素肝糖原输出葡萄糖利用健康者当前第9页\共有55页\编于星期五\4点细胞分泌胰岛素肝糖原输出葡萄糖利用糖尿病人糖尿病患者存在胰岛素抵抗，但在胰岛素促泌剂的作用下，若可有效刺激胰岛素的分泌，仍能发挥良好作用IRIR胰岛素和口服降糖药联合使用:

更好的控制血糖当前第10页\共有55页\编于星期五\4点细胞分泌胰岛素肝糖原输出葡萄糖利用糖尿病人IRIR促分泌剂二甲双胍TZD胰岛素和口服降糖药联合使用:

更好的控制血糖当前第11页\共有55页\编于星期五\4点细胞分泌胰岛素肝糖原输出葡萄糖利用糖尿病IRIR促分泌剂二甲双胍TZD外源胰岛素胰岛素和口服降糖药联合使用:

更好的控制血糖当前第12页\共有55页\编于星期五\4点中国2型糖尿病的治疗程序新诊断的2型糖尿病患者饮食控制、运动治疗超重/肥胖非肥胖二甲双胍或格列酮类或α-糖苷酶抑制剂磺脲类或格列奈类或双胍类或α-糖苷酶抑制剂以上两种药物之间的联合磺脲类或格列奈类+α-糖苷酶抑制剂或双胍类或磺脲类/格列奈类+格列酮类*血糖控制不满意血糖控制不满意血糖控制不满意非药物治疗口服单药治疗口服药间联合治疗当前第13页\共有55页\编于星期五\4点2型糖尿病的治疗程序（续）口服药联合治疗以上两种药物之间的联合磺脲类或格列奈类+α-糖苷酶抑制剂或双胍类或磺脲类/格列奈类+格列酮类*血糖控制不满意磺脲类或格列奈类+双胍类或格列酮类或磺脲类/格列奈类+α-糖苷酶抑制剂血糖控制不满意血糖控制不满意口服药**和胰岛素（中效或长效制剂每日1-2次）间的联合血糖控制不满意多次胰岛素***胰岛素补充治疗胰岛素替代治疗注：*有代谢综合征表现者可优先考虑；**肥胖、超重者可优先考虑使用二甲双胍或格列酮类；***如胰岛素用量较大，可加用非胰岛素促分泌剂当前第14页\共有55页\编于星期五\4点B细胞功能下降意味着需要补充外源性胰岛素不能对进餐产生适当的反应-胰岛素分泌延迟，幅度降低餐后血糖过高，进一步损害B细胞功能1口服降糖药物逐渐失效1,2因此，当血糖控制不能达标时应该开始胰岛素治疗1LebovitzHE.DiabRev.1999;7:139–153.PolonskyKSetal.NEnglJMed.1996;334:777–783.当前第15页\共有55页\编于星期五\4点T2DM开始胰岛素治疗的时间越早，大血管病变的危险越低ZhengL.etal.Atherosclerosis.2003;170293–299

当前第16页\共有55页\编于星期五\4点IDF推荐起始胰岛素治疗

在血糖恶化以前应用胰岛素根据DCCT结果，在口服药达最大剂量时HbA1c>7.5%则开始胰岛素治疗当前第17页\共有55页\编于星期五\4点模拟生理性胰岛素分泌所有人都需要基础胰岛素+餐时胰岛素

(内源性或外源性)控制血糖当前第18页\共有55页\编于星期五\4点2型糖尿病患者血糖升高:

空腹和餐后高血糖时间40030020010000600060010001400180022000200血糖

(mg/dL)糖尿病患者正常人PolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318(19):1231–1239.MealMealMeal当前第19页\共有55页\编于星期五\4点良好血糖控制需要关注……FPG基础血糖水平PPG

血糖峰值HbA1C长期血糖控制目标当前第20页\共有55页\编于星期五\4点在不同糖化血红蛋白水平，空腹血糖和餐后血糖对HbA1C的贡献不同AdaptedfromMonnierLetal.DiabetesCare.2003;26:881–885.当HbA1C接近控制目标时，餐后血糖血糖贡献更大贡献率%020406080100HbA1C(%)当前第21页\共有55页\编于星期五\4点在口服药基础上开始胰岛素

治疗的常用方案

每日1次注射胰岛素睡前注射中效或长效胰岛素（补充基础胰岛素）晚餐前注射预混胰岛素或预混胰岛素类似物（补充基础和餐时胰岛素）每日2次注射早餐前和晚餐前注射预混胰岛素类似物或预混胰岛素（补充基础和餐时胰岛素）早餐前和晚餐前注射中效或长效胰岛素（补充基础胰岛素）当前第22页\共有55页\编于星期五\4点其他可选方案补充餐时胰岛素进餐前注射短效或速效胰岛素类似物当前第23页\共有55页\编于星期五\4点

正常人胰岛素分泌胰岛素浓度不同胰岛素制剂的作用时间每日一次长效胰岛素类似物预混速效胰岛素类似物时间(小时)

AdaptedfromPolonskyKSetal.NEnglJMed.1996;334:777–783.WeyerCetal.DiabetesCare.1997;10:1612–1614.LeporeMetal.Diabetes.1999;48(suppl1):A97.Abstract416.晚餐前当前第24页\共有55页\编于星期五\4点胰岛素制剂的选择因素血糖水平：HbA1C、空腹血糖、餐后血糖的升高幅度HbA1C较高时以降低空腹血糖为首要目标，以补充基础胰岛素为主要手段HbA1C<8.4%时更需关注餐后血糖，适当补充餐时胰岛素餐后血糖升幅较大时需补充餐时胰岛素联合治疗的口服药种类和作用时间患者的接受程度注射次数低血糖危险性当前第25页\共有55页\编于星期五\4点临床方案举例当前第26页\共有55页\编于星期五\4点（1）睡前中效胰岛素能减少夜间肝糖异生,降低空腹血糖中效胰岛素的最大活性是在睡前（10pm）用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象）最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7am），易于自我监测血糖，避免出现低血糖依从性好，操作简单、快捷当前第27页\共有55页\编于星期五\4点治疗的建议继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0.2IU/kg监测血糖3日后调整剂量，每次调整量在2-4IU空腹血糖控制在4-6mmol/L(个体化)

当前第28页\共有55页\编于星期五\4点睡前注射中效胰岛素治疗2型糖尿病

住院期间24小时血糖情况血糖的曲线下面积降低50%

(P<0.001)血糖(mg/dl)胰岛素治疗前睡前胰岛素治疗时间CusiK,CunninghamG,ComstockJ,D.Care18,843,1995400

300

200

100

08am10121416182022242468pm当前第29页\共有55页\编于星期五\4点睡前胰岛素补充治疗方案比较随机分组，口服药安慰剂对照，疗程1年组别：睡前Ins+格列本脲睡前Ins+二甲双胍睡前Ins+格列本脲+二甲双胍睡前Ins+早上Ins用药：二甲双胍，早、晚餐前各500mg格列本脲早餐前3.5mg，晚餐前7.0mg2种口服药的安慰剂睡前NPH按空腹血糖由病人自己调节起始剂量: 1IU/mmol/L空腹血糖调节剂量: FPG>8mmol/l(>144mg/dl)×3次，+4IUFPG>6mmol/l(>108mg/dl)×3次，+2IUYki-Jarvinen,AnnIntMed1999当前第30页\共有55页\编于星期五\4点降糖效果比较-3-2.5-2-1.5-1-0.50

HbA1c

的变化Ins+metInsam+pmIns+glyIns+met+gly*

p<0.05Yki-Järvinenetal.AnnInternMed1999;130:389-96当前第31页\共有55页\编于星期五\4点（2）晚餐前预混胰岛素口服药继发失效时存在餐后血糖过度升高餐后血糖升幅过高者反映了餐时胰岛素分泌的严重缺乏晚餐后血糖过高者单纯补充NPH可能不足以良好控制第2天的空腹血糖此时需要同时补充基础胰岛素和餐时胰岛素-选择晚餐前注射预混胰岛素当前第32页\共有55页\编于星期五\4点二甲双胍联合晚餐前使用

预混胰岛素治疗研究目的：比较诺和锐、诺和灵30R与中效胰岛素联合二甲双胍治疗的安全性和有效性二甲双胍治疗4周最高剂量2550mg/dayn=128诺和锐301次/日(晚餐前)+二甲双胍NPH1次/日(睡前)+二甲双胍30R1次/日(晚餐前)+二甲双胍012周KiloCetal.Diabetes2002;51(Suppl2):A130当前第33页\共有55页\编于星期五\4点HbA1c

及空腹血糖较基线水平的变化-6-5-4-3-2-10-108-90-72-54-36-180HbA1c%空腹血糖mg/dl诺和锐3030RNPHHbA1c

空腹血糖KiloCetal.Diabetes2002;51(Suppl2):A130当前第34页\共有55页\编于星期五\4点（3）每日2次注射胰岛素预混胰岛素2次注射兼顾空腹和餐后血糖，疗效优于1次注射预混胰岛素类似物每日2次注射，优于人胰岛素30R对于睡前NPH注射，白天和晚餐前血糖仍高者，可考虑每日2次注射选择NPH或预混胰岛素取决于餐后血糖升幅以及合用的口服药物当前第35页\共有55页\编于星期五\4点INITIATE研究233例2型糖尿病患者口服药物血糖控制不佳HbA1c≥8.0%BMI≤40kg/m24周清洗期:停用促胰岛素分泌剂和α葡萄糖苷酶抑制剂，二甲双胍剂量≥1500mg/day,罗格列酮转换为吡格列酮30mg随机分入甘精胰岛素睡前10或12U或NovoMix30®早餐前(5或6U)和晚餐前(5或6U)随后胰岛素剂量调整研究时间为28周研究设计Raskin,etalDiabetesCare28:260,2005当前第36页\共有55页\编于星期五\4点剂量调整方案FBG或晚餐前BG

(mg/dL)(mmol/l)NovoMix30®

剂量调整Glargine

剂量调整<80<4.4-2U-2U801104.46.1NochangeNochange1111406.27.8+2U+2to4U1411807.8310+4U+4to6U>180>10+6U+6to8URaskin,etalDiabetesCare28:260,2005当前第37页\共有55页\编于星期五\4点INITIATE

HbA1c比较NovoMix30®Glarginep-value基线9.7±1.5

9.8±1.4

0.4782a研究结束b6.9±1.27.4±1.2

0.0026ap-valuefromt-test最后随访观察的结果Raskin,etalDiabetesCare28:260,2005当前第38页\共有55页\编于星期五\4点INITIATE

NovoMix30®

和Glargine胰岛素达标的比较NovoMix30®Glargine66%40%p=0.00020255075HbA1C6.5%HbA1CTargetPatientsreachingtargetatWeek28(%)p=0.035642%28%HbA1C<7.0%DiabetesCare28:260,2005当前第39页\共有55页\编于星期五\4点为了减少并发症和提高生活质量胰岛素治疗一定要每个患者根据各自不同特点个体化治疗当前第40页\共有55页\编于星期五\4点尽管胰岛素可有效降低血糖，

但实际上胰岛素治疗的患者比例很低Source:ISISDMTherapyMonitorPhVPatientInterviews18%17%2%64%单用口服降糖药(OHAalone)单用胰岛素(Insulinalone)口服降糖药+胰岛素(BothOHAandInsulin)饮食控制+运动(Ondietorsports)当前第41页\共有55页\编于星期五\4点2型糖尿病患者使用胰岛素的障碍

—心理性胰岛素抵抗医生不愿意处方胰岛素害怕加重胰岛素抵抗没有时间教患者注射胰岛素患者不接受胰岛素不理解胰岛素治疗的必要性害怕注射、疼痛等治疗方法复杂传统胰岛素治疗的局限体重增加低血糖当前第42页\共有55页\编于星期五\4点访视5429例糖尿病患者和3872位医疗工作者了解他们对糖尿病的态度.13国家2001年5月—9月.面对面或电话问答访视45-60分钟

糖尿病医疗的态度、希望和需要研究

(DiabetesAttitudes,WishesandNeeds,DAWN)Alberti.PractDiabInt19(1):22,2002当前第43页\共有55页\编于星期五\4点DAWN:与糖尿病共同生活“由于糖尿病我总是感到压抑”“我总是担心糖尿病会恶化”36%DAWNStudy同意陈述的患者(%)45%55%38%2型糖尿病1型糖尿病0102030405060当前第44页\共有55页\编于星期五\4点60%44%45%020406080“由于患糖尿病我感到压抑”“我十分顾虑我的体重”“我非常害怕发生低血糖”你认为会同意以下说法的你的患者比例会是多少？DAWN:糖尿病患者的理解DAWNStudy同意陈述的患者比例(%)当前第45页\共有55页\编于星期五\4点“我担心必须使用胰岛素治疗”53%53%“使用胰岛素治疗将有助于使我的糖尿病控制的更好”20%22%未使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者的焦虑0204060“开始胰岛素治疗意味着我没有接受正确的治疗美国其他国家55%43%DAWNStudy同意上述陈述的患者比例(%)当前第46页\共有55页\编于星期五\4点临床医生使用胰岛素治疗02060全科医生专科医生护士告诉患者如果他们不按照你的建议做就需要开始胰岛素治疗60%53%51%40DAWNStudy同意上述陈述的医生和患者比例(%)当前第47页\共有55页\编于星期五\4点36%41%28%21%44%29%0204060护士全科医生专科医生“我宁愿推迟胰岛素的治疗直到确实需要”“我宁愿推迟口服降糖药物的治疗直到确实需要。”临床医生针对药物治疗的态度DAWNStudy同意上述陈述的医生和患者比例(%)当前第48页\共有55页\编于星期五\4点胰岛素治疗不会增加接受治疗的

糖尿病患者的负面情绪01020304050“我感