西乐葆作用机理专家讲座

塞来昔布（西乐葆)作用机理西乐葆作用机理专家讲座第1页疼痛(pain)是一个复杂生理心理活动，是临床上最常见症状之一会引发精神、情绪、心血管、呼吸系统等一系列反应疼痛西乐葆作用机理专家讲座第2页

非甾类抗炎药（NSAIDs）是当前世界上应用最广泛药品之一，在治疗急、慢性疼痛和炎性骨髂肌肉症状方面取得了极大成功。非甾类抗炎药（NSAIDs）但这类药品存在潜在危险—严重胃肠道不良反应和心血管疾病等风险显著增加，这种危险对部分患者来说可能是致命。西乐葆作用机理专家讲座第3页NSAIDs作用机制西乐葆作用机理专家讲座第4页塞来昔布：COX-2选择性抑制剂塞来昔布为一个新型选择性环氧化酶-2

（COX-2）抑制剂，可有效治疗急性疼痛、原发性痛经与关节炎。

西乐葆作用机理专家讲座第5页塞来昔布作用机理花生四烯酸塞来昔布COX-2（-）前列腺素（-）缓解关节炎（+）缓解类风湿性关节炎（+）保护胃十二指肠溃疡（-）西乐葆作用机理专家讲座第6页临床研究举例一

塞来昔布(西乐葆)对比萘普生治疗髋关节骨关节炎疗效与安全性西乐葆作用机理专家讲座第7页临床研究举例ComparativeEfficacyandSafetyof

CelecoxibandNaproxeninthe

TreatmentofOsteoarthritisoftheHip塞来昔布(西乐葆)对比萘普生治疗髋关节骨关节炎疗效与安全性TheJournalofInternationalMedicalResearch

;29:467–479西乐葆作用机理专家讲座第8页研究背景在美国老年人群中，骨关节炎所致下肢残疾比其它疾病更为常见。在这些患者中骨关节炎所引发疼痛是造成患者功效丧失主要原因。当前，ACR指南推荐对乙酰氨基酚用于治疗轻、中度疼痛和传统NSAIDs或选择性COX-2抑制剂治疗中、度重度疼痛。西乐葆作用机理专家讲座第9页研究目标本研究意在比较塞来昔布，萘普生与抚慰剂用于髋关节炎治疗疗效与安全性。塞来昔布选择性COX-2抑制剂萘普生传统NSAIDsVS西乐葆作用机理专家讲座第10页研究设计

1061例髋关节炎患者研究对象：多中心、随机双盲、抚慰剂对照研究研究方法：西乐葆作用机理专家讲座第11页研究设计西乐葆100mg/d,西乐葆200mg/d,西乐葆400mg/d萘普生1000mg/d抚慰剂研究分组：评定应用研究药品治疗2、6、12周后对比基线(停止之前服用NSAIDs或应用其它治疗方法后2-4天)疗效。西乐葆作用机理专家讲座第12页各组病人治疗前基线（基本病情）无显著性差异西乐葆作用机理专家讲座第13页研究结果-1基于病人与医生整体评定，及VAS疼痛分级，与抚慰剂组相比，塞来昔布全部剂量组与萘普生组在3个评定时间点均可改进患者骨关节炎症状。西乐葆作用机理专家讲座第14页研究结果-2塞来昔布组疗效呈剂量依赖性。塞来昔布200mg/d和400mg/d组在疼痛缓解与功效改进方面与萘普生疗效相当。西乐葆作用机理专家讲座第15页研究结果-3基于对骨关节炎治疗作用，与抚慰剂组相比，塞来昔布200mg/d和400mg/d组与萘普生组作用相当。西乐葆作用机理专家讲座第16页与抚慰剂组相比，塞来昔布全部剂量组与萘普生组在全部评定时间点均可显著缓解疼痛。西乐葆作用机理专家讲座第17页与抚慰剂组相比，塞来昔布200mg/d和400mg/d组与萘普生组能很好改进关节僵直症状。西乐葆作用机理专家讲座第18页此次大型、随机双盲、抚慰剂对照研究表明COX-2特异性抑制剂西乐葆用于髋骨关节炎含有安全临床疗效。西乐葆200mg/d与标准剂量非选择性NSAIDs萘普生用于髋骨关节炎镇痛疗效相当。此项研究结果与西乐葆用于膝关节炎作用相类似。西乐葆作用机理专家讲座第19页结论西乐葆（200mg/d）与标准剂量（1000mg/d）非选择性NSAIDs萘普生用于髋骨关节炎镇痛疗效相当。西乐葆作用机理专家讲座第20页塞来昔布不影响健康受试者中

阿司匹林抗血小板作用临床研究举例二西乐葆作用机理专家讲座第21页阿司匹林：非甾类抗炎药心绞痛阿司匹林对血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成，临床可用于预防暂时性脑缺血发作、心肌梗塞、手术后血栓形成等。西乐葆作用机理专家讲座第22页塞来昔布与心血管疾病特异性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂应用，有可能增加患冠状动脉疾病病人发病危险。Circulation;104:820-825西乐葆作用机理专家讲座第23页塞来昔布与

阿司匹林抗血小板作用阿司匹林对心血管疾病含有预防作用，现有研究表明塞来昔布使用可能增加心血管疾病发病危险，那么，塞来昔布对阿司匹林作用会有怎样影响呢？西乐葆作用机理专家讲座第24页临床研究举例CelecoxibDoesNotAffectTheAntiplatletActivityofAspirininHealthyVolunteers塞来昔布不影响健康受试者中阿司匹林抗血小板作用JClinPharmacol;42:1027-1030西乐葆作用机理专家讲座第25页研究目标研究塞来昔布对阿司匹林抗血小板作用影响西乐葆作用机理专家讲座第26页研究设计研究对象：16名年纪在18-48岁健康志愿者研究类型：随机、双盲、对照试验西乐葆作用机理专家讲座第27页研究设计塞来昔布组(n=8)：受试者接收塞来昔布(400mg/d)治疗4天。第5天，同时接收阿司匹林325mg，塞来昔布200mg治疗。对照组(n=8)：受试者接收抚慰剂治疗4天。第5天，同时接收阿司匹林325mg，抚慰剂治疗。研究分组：西乐葆作用机理专家讲座第28页研究终点：

在第1次接收塞来昔布或抚慰剂及治疗第5天前2小时和8小时，测量ADP，胶原蛋白，花生四烯酸含量。研究设计西乐葆作用机理专家讲座第29页关键结果-1两组受试者普通基础情况数据没有差异西乐葆作用机理专家讲座第30页关键结果-2血清中TxB2浓度测定：塞来昔布组血清中TxB2抑制率与对照组相比无显著性差异西乐葆作用机理专家讲座第31页关键结果-3塞来昔布组ADP造成PAR与对照组相比无显著性差异ADP造成PAR测定：西乐葆作用机理专家讲座第32页关键结果-4Collagen造成PAR测定：塞来昔布组Collagen造成PAR与对照组相比无显著性差异西乐葆作用机理专家讲座第33页关键结果-5Arachidonicacid造成PAR测定：塞来昔布组Arachidonicacid造成PAR与对照组相比无显著性差异西乐葆作用机理专家讲座第34页结论塞来昔布不影响阿司匹林抑制血栓素形成功效塞来昔布不影响阿司匹林抗ADP、Collagen、Arachidonicacid造成PAR作用塞来昔布不影响阿司匹林抗血小板作用西乐葆作用机理专家讲座第35页塞来昔布对比双氯芬酸联用奥美拉唑对骨关节炎及类风湿性关节炎病人影响：一项随机试验临床研究举例三

西乐葆作用机理专家讲座第36页临床研究举例Celecoxibversusomeprazoleanddiclofenacinpatientswithosteoarthritisandrheumatoidarthritis(CONDOR):arandomisedtrial塞来昔布对比双氯芬酸联用奥美拉唑对骨关节炎及类风湿性关节炎病人影响：一项随机试验西乐葆作用机理专家讲座第37页研究内容比较塞来昔布与双氯芬酸联用奥美拉唑对胃肠道危害性。并确定一个全方面胃肠道临床显著事件端点西乐葆作用机理专家讲座第38页研究设计：类型随机、双盲临床研究编号：ClinicalTNCT00141102西乐葆作用机理专家讲座第39页研究方法时间6个月，双盲，随机试验测试阴性患者：带幽门螺杆菌与年纪在60岁以上、或18岁以前患胃十二指肠溃疡者。西乐葆作用机理专家讲座第40页研究方法将符合标准患者按1:1随机分成2组。一组服用塞来昔布，天天2次，一次200mg；一组服用双氯芬酸，天天2次，一次75mg，外加奥美拉唑20mg，一天一次★由一个独立委员会确定一个有临床意义胃肠道危害上限和下限西乐葆作用机理专家讲座第41页患者基本情况分布表西乐葆作用机理专家讲座第42页试验进程图西乐葆作用机理专家讲座第43页结论在塞来考昔组中0.9%患者在6个月研究时间到达了主要端点（95%CI05–13）在双氯芬酸+奥美拉唑组38%（29-34）患者在6个月研究时间到达了主要端点（差异性29%，20-38%；p<0.0001塞来考昔更优，危险比为4.3（26-70）西乐葆作用机理专家讲座第44页结论塞来考昔组比双氯芬酸+奥美拉唑组haemoglobin下降病例显著少（15vs77）50个患者haemoglobin浓度低于115g/L（这个浓度时主要定义贫血症标准）。塞来考昔组出现5例（10%），双氯芬酸+奥美拉唑组出现45例子（90%）。西乐葆作用机理专家讲座第45页塞来考昔组不良反应显著小于双氯芬酸+奥美拉唑组西乐葆作用机理专家讲座第46页给药180天治疗拐点，治疗率会有显著提升西乐葆作用机理专家讲座第47页不良反应情况，塞来考昔组显著小于双氯芬酸+奥美拉唑组西乐葆作用机理专家讲座第48页讨论在不使用抗血小板药和抗凝血药人群中，双氯芬酸和奥美拉唑组与塞来考昔组相比，临床显著胃肠疾病发病率要高四倍。

血红蛋白下降相关胃十二指肠溃疡发生率，双氯芬酸和奥美拉唑组显著高于塞来考昔组。

西乐葆作用机理专家讲座第49页对于无确切胃肠道损伤病人，在双氯芬酸和奥美拉唑组与塞来考昔组相比，血红蛋白下降率会高出五倍。用非选择NSAIDs和PPI共治疗要比独用COX-2选择NSAID更耐药西乐葆作用机理专家讲座第50页本研究价值直接严格比较了两项相关方法，以降低与NSAID相关胃肠危险使用了一个广泛地复合端点，以覆盖与临床上相关胃肠检测很多面，包含从因为血红蛋白下降而停顿治疗到因为并发症而入院发觉将影响临床应用，因为这表明与NSAID使用相关血红蛋白降低在临床上主要性，即使病人没有表现出显著临床疾病西乐葆作用机理专家讲座第51页研究缺点一不包含病人使用阿司匹林情况。尽管这个标准排除了阿司匹林对胃肠粘膜影响，不过我们结果不能推测病人服用阿司匹林后心血管危险，提议病人选择治疗方法。西乐葆作用机理专家讲座第52页研究缺点二相关推测胃肠道隐血判定结果，是个排除诊疗而非直接证实。所以，不能确切说出血点就是胃肠道。不过，因为使用了推测判定，所以相信相关胃肠道隐血推测错分需要平等分配给两组。当排除了只比较原始端点另外组分缺点，治疗组显著差异依然有，而且利于塞来考昔（p=0.0035）西乐葆作用机理专家讲座第53页研究缺点三在评定治疗组间心血管结果差异上，设计不严谨西乐葆作用机理专家