药物动力学常见参数和计算方法专家讲座

药品动力学常见参数及计算方法药品动力学及其常见参数惯用软件及其使用方法年5月15日JILINUNIVERSITYRESEARCHCENTERFORDRUGMETABOLISM1药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第1页药品动力学，也称药代动力学或药品代谢动力学，英文名为：pharmacokinetics，PK吸收（absorption）分布（distribution）代谢（metabolism）消除和排泄（elimination,excretion）用数学表示式说明药品作用部位（方位）、浓度（量）和时间三者之间关系。ADME药品动力学2023/3/92药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第2页

临床意义

保障用药有效性和安全性

I期:决定给药方案,使用方法,用量,间隔时间

证实速释,缓释,控释特征.

II期:肝功差,肾功差,老人,进食影响

III期:种族,代谢物,对药酶干扰药品动力学药动学模型

为了定量研究药品体内过程速度规律而建立模拟数学模型。惯用有房室模型和消除动力学模型。2023/3/93药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第3页房室模型房室（compartment）房室划分是相正确房室模型客观性房室模型时间性房室模型抽象性开放式和封闭式模型房室划分单室模型多室模型中央室周围室2023/3/94药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第4页

一室模型二室模型

ka---吸收速率常数ke,k10--消除速率常数

k12--1室到2室kk21-----2室到1室k

Vd---表观分布容积V1----1室分布容积kakeVdkak10k21k12V2V1房室模型2023/3/95药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第5页C-T曲线一室二室一室二室房室模型2023/3/96药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第6页不受房室数限制,客观性强

AUC(AreaUnderCurve)

是梯形法计算曲线下面积,与吸收量正比

MRT(MeanResidenceTime)

是平均滞留时间.与终末半衰期类似.

VRT(VarianceofResidenceTime)

是滞留时间方差

MAT(meanadsorptionTime)

是平均吸收时间.与吸收半衰期类似.非房室(统计距)模型2023/3/97药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第7页模型选择和拟合度问题最小AIC(Akaike’sinformationcriterion)准则;F检验法2023/3/98药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第8页消除动力学（eliminationkinetics）研究体内药品浓度改变速率规律，可用以下微分方程表示：

dC/dt＝－kCn

消除动力学模型一级消除动力学零级消除动力学2023/3/99药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第9页消除动力学模型一级消除动力学零级消除动力学表示式dc/dt＝－kCdc/dt＝－k积分转化Ct＝C0e-ktCt＝C0－kt

最主要特点恒比消除恒量消除2023/3/910药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第10页1501608040201052.51.25非线性线性

lnC限速消除(20mg/L)/h2023/3/911药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第11页

一些药品消除有限速原因,当浓度很高时只能限速消除,不能按浓度百分比消除,称为“非线性药代”

其模型方程是米氏方程:

dC/dt=-Vm*C/(Km+C)

其药代学特征是:静注lnC-T曲线

开始血药浓度呈曲线下降,以后逐步转成直线

其药代参数是:

Vm

最大消除速率,反应限速时消除速率

Km

米氏常数,反应曲线转变中点血药浓度非线性消除动力学模型2023/3/912药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第12页lnC-T曲线C-T曲线线性C-T图上恒为曲线线性lnC-T图上恒为直线非线性lnC-T图上曲线为主,低段趋直线非线性C-T图上直线为主,低段趋曲线2023/3/913药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第13页线性或非线性动力学比较线性非线性

AUC与剂量呈直线关系与剂量呈曲线关系

与剂量呈正比与剂量呈超百分比增加

T1/2

基本不变大剂量时,T1/2延长

Cmax与剂量基本呈正比与剂量呈超百分比增加

模型房室模型米氏方程模型

动力学一级动力学非线性动力学

先零级,后一级

C-T图曲线先直线后曲线

lnC-T图直线先曲线后直线

药品多数药品少数药品2023/3/914药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第14页吸收

AUC反应吸收程度、Ka反应吸收速度

分布

Vd是表观分布容积.

Vd靠近0.1L/kg说明药品主要在血中

Vd>>1L/kg则说明该药有脏器浓集现象

消除包含排泄及代谢,ke,β是消除速率常数

t1/2,t1/2β,CL反应药品消除速度.

尿排率过大者,肾功效不佳时应注意减量或延时

过小者,提醒代谢为主,肝功不佳时慎用

该药易出现药品相互干扰,联用时应注意

个体差异

AUC,Vd及t1/2变异系数大于50%者,

临床用药时应注意剂量调控.药代动力学参数及其意义2023/3/915药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第15页血药浓度-时间曲线下面积：（areaunderconcentration-timecurve,AUC）它可由积分求得，最简便计算方法是梯形法，也可用样条函数法求得。AUC0→tAUC0→∞=AUC0→t+Ct/λZ

AUC0→∞它是计算药品绝对生物利用度和相对生物利用度基础数值。药代动力学参数2023/3/916药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第16页AUC*AUCAUC*+AUC+四种AUC2023/3/917药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第17页AUC*AUCAUC*+AUC+四种曲线下面积AUCCmax,TmaxCp,Tp2023/3/918药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第18页AUC计算2023/3/919药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第19页表观分布容积（apparentvolumeofdistribution,Vd）：A=Vd·CVd=Aiv/C0Vd=A/(AUC·Ke)VZVSS或者VZ/FVSS/F常见参数-表观分布容积2023/3/920药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第20页

C=D/VdVd=D/CVd=体内药量/血中浓度

动物体重10kg

A药10mgiv,血浓1mg/L,Vd=10L(1L/kg)药品全身分布

B药10mgiv,血浓10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)药品只在血中

C药10mgiv,血浓0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)药品浓集到某脏器

实际上10kg动物不可能是1L或100L容积,故称”表观分布容积”Vd表观分布容积2023/3/921药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第21页常见参数-生物半衰期生物半衰期（biologicalhalf-life,t1/2）：这个参数只是由测定血浆或血清浓度（表观血浆或血清）衰变来求出。t1/2=0.693/Ke2023/3/922药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第22页

C-T曲线lnC-T曲线

一室(少见)二室(多数药品)三室(与内源物相近者)

决定用药间隔半衰期:一室t1/2,二室t1/2β,三室t1/2γ

现主张统一用t1/2z终末半衰期2023/3/923药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第23页体内总去除率（totalbodyclearance,TBCL,Cl）：等于代谢去除率加肾去除率。TBCL=A/AUC常见参数-体内总去除率2023/3/924药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第24页F=(Div

AUCoral/DoralAUCiv)100%Fr=(Dstandard

AUCtest/DtestAUCstandard)100%A=Ke

VdAUC生物利用度（bioavailability,F)：常见参数-生物利用度2023/3/925药物动力学常见参数和计算方法专家讲座第25页平均稳态血药浓度（averagesteadystateconcentration,Cav(ss))：Cav(ss)=AUC/tCav(ss)=F·D/(Ke

Vdt)常见参数-平均稳态血药浓度2023/3/92