2022卵巢上皮性癌组织中lnc-MyD88的表达及其与患者预后的关系

2022卵巢上皮性癌组织中Inc-MyD88的表达及其与患者预后的关

系(全文)

摘要

目的探讨长链非编码RNA-髓样细胞分化因子88(lnc-MyD88)在卵巢

上皮性癌(卵巢癌)组织中的表达及其与患者预后的关系。

方法选择2016年1月至2019年1月在四川省肿瘤医院接受初次肿瘤细

胞减灭术且术后辅以伯类药物+紫杉醇方案化疗6~8个疗程的卵巢癌患者

共70例，收集其新鲜癌组织标本;另收集同期28例因妇科良性疾病行手

术治疗患者的新鲜正常卵巢组织标本作为对照。采用逆转录(RT)-实时

荧光定量PCR(qPCR)技术检测卵巢癌和正常卵巢组织中Inc-MyD88、

髓样细胞分化因子88(MyD88)mRNA的表达，并采用Pearson相关

法分析卵巢癌组织中Inc-MyD88与MyD88mRNA表达的相关性；分析

Inc-MyD88表达与卵巢癌患者临床病理特征的关系;采用Kaplan-Meier

法计算卵巢癌患者的生存率，单因素生存分析采用log-rank检验，多因

素生存分析采用Cox比例风险模型。

结果⑴RT-qPCR技术检测显示，卵巢癌组织中Inc-MyD88,MyD88

mRNA的中位表达水平分别为0,009(0.000~0,049)、0.001

(0.000~0.006),均显著高于正常卵巢组织［分别为0.000

(0.000~0,000)0.000(0.000~0.001);P均＜0.01]Pearson相关

法分析显示，卵巢癌组织中Inc-MyD88与MyD88mRNA的表达水平呈

显著正相关(r2=0.610,P＜0.01)。(2)有淋巴结转移'远处转移、化疗

耐药的卵巢癌患者的Inc-MyD88高表达率(分别为71%、64队70%)

显著高于无淋巴结转移、远处转移、化疗耐药者(分别为41%、40%、

35%;P均〈0.05);而不同年龄'病理类型、病理分级、手术病理分期、

术后残留灶大小以及腹水有无癌细胞的卵巢癌患者的Inc-MyD88高表达

率分别比较，差异则均无统计学意义很均＞0.05)⑶单因素分析显示,

手术病理分期、淋巴结转移'远姐专移、术后残留灶大小以及Inc-MyD88

和MyD88mRNA高表达均为显著影响卵巢癌患者无进展生存时间PFS)

和总生存时间(0S)的危险因素(P均＜0.05),腹水有癌细胞为显著影

响卵巢癌患者PFS的危险因素(P=0.040);多因素分析显示，手术病理

分期以及Inc-MyD88和MyD88mRNA高表达均为影响卵巢癌患者PFS

和OS的独立因素(P均＜0.05),术后残留灶大小为影响卵巢癌患者PFS

的独立因素(P=0.001)o

结论卵巢癌组织中Inc-MyD88的表达水平显著增高，且Inc-MyD88与

MyD88mRNA表达呈正相关关系,Inc-MyD88可能参与MyD88基因

表达的调控，从而影响卵巢癌患者的预后，有望作为预测卵巢癌不良预后

的分^^示志物。

讨论

、Inc-MyD88对卵巢癌MyD88基因表达的潜在调控作用

近年来，对卵巢癌紫杉醇耐药及其机制的研究不断深入，但无论是何种机

制，均与卵巢癌治疗中的紫杉醇相关靶标分子和信号通路有关口］。卵巢

癌细胞通过激活TLR4/MyD88信号通路介导肿瘤细胞逃避凋亡刺激并

促进细胞增殖，并增强肿瘤细胞的侵袭、转移能力。基于本课题组的前期

临床和基础研究，作为该信号通路重要的驱动因子，MyD88高表达促进

卵巢癌细胞的迁移和侵袭，抑制细胞凋亡，并与患者预后、免疫逃逸以及

紫杉醇耐药密切相关［8-9］o但是，卵巢癌中MyD88的转录表达调控

机制尚不清楚，有待深入研究。

生物信息学研究发现，在同一染色体基因座中距蛋白质编码基因的侧翼

10kb之内，存在具有顺式调控该编码基因潜在能力的IncRNA［7］。根

据DNA元件百科全书(EncyclopediaofDNAElements,ENCODE)

数据库分析，Inc-MyD88位于MyD88蛋白编码基因的上游，按照5「3,

方向转录［7］。lnc-MyD88可能通过与MyD88基因启动子上游的顺式

元件一一碱基CAAT盒子结合，调控MyD88基因的表达；另外，

Inc-MyD88还可能与MyD88基因启动子和5'非翻译区的转录因子

结合，调控MyD88基因表达。本研究结果显示，MyD88

mRNA高表达的卵巢癌患者中69%Inc-MyD88呈高表达，而正常卵巢

组织几乎不表达Inc-MyD88和MyD88mRNA,且卵巢癌组织中

Inc-MyD88与MyD88mRNA的表达水平呈正相关，进一步提示

Inc-MyD88参与了MyD88基因表达的调控。在IncRNA参

与调控癌基因或抑癌基因表达的各种复杂机制中，包括乙酰化'甲基化和

泛素化在内的组蛋白修饰可能是IncRNA与其相邻蛋白质编码基因之间相

互作用的重要调控机制［10T1］□在肝癌细胞中同样证实，lnc~MyD88与

MyD88mRNA的表达水平呈明显正相关，且Inc-MyD88通过增加启动

子区域组蛋白H3第27位赖氨酸乙酰化(histoneH3lysine27

acetylation,H3K27Ac)富集修饰组蛋白调控MyD88的表达［7］。因

此，Inc-MyD88对MyD88基因表达存在潜在调控作用，可能是卵巢癌

组织中MyD88异常高表达的一个潜在因素。

二、Inc-MyD88与卵巢癌不同临床病理特征的关系

IncRNA被认为是一种重要的基因表达调控分子，参与多种实体肿瘤包括

卵巢癌在内的演变过程［1273］o本研究分析了Inc-MyD88在卵巢癌组

织中的表达及其与患者不同临床病理特征的关系，结果发现，与无淋巴结

转移或远处转移的卵巢癌患者相比，有淋巴结转移或远处转

移的卵巢癌患者Inc-MyD88表达水平明显增高，提示，

Inc-MyD88与卵巢癌的侵袭'转移密切相关。研究表明，过度表达或敲

低Inc-MyD88表达可显著影响肝癌细胞的增殖和凋亡能力。体外侵袭实

验证明，过度表达Inc-MyD88明显增强肝癌细胞的侵袭能力;相反，敲

低Inc-MyD88表达后肝癌细胞的侵袭能力明显下降［7］。动物实验也同

样证明，Inc-MyD88过度表达明显促进肿瘤生长及远处转移［刀。进一

步研究发现，Inc-Myd88通过表观遗传调控MyD88的表达，继而激活核

因子KB(nuclearfactor-KB,NF-KB)和磷酸酰肌醇3激酶

(phosphatidylinositol3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B

(serine/threonrinekinase,Akt)信号通路，促进肿瘤细胞的侵袭、转

移过程［5］。另一方面，本研究结果还提示，lnc-MyD88的表达与卵巢

癌患者化疗耐药有关，分析其原因可能与Inc-MyD88通过调控MyD88

mRNA的表达从而激活化疗耐药相关信号通路有关。综上，本课题组将

进一步从分子'细胞、组织以及动物水平探索Inc-MyD88调控MyD88

表达介导卵巢癌转移、增殖、化疗耐药的分子机制。

三、Inc-MyD88与卵巢癌患者预后的关系

卵巢癌细胞紫杉醇耐药需要完整TLR4/MyD88信号通路的参与，阻断

TLR4/MyD88信号通路的任何一个环节即可能消除其介导的紫杉醇耐

药，从而改善卵巢癌患者的预后［8-9,14］。本课题组的前期研究，将中

药提取物6-姜烯酚装载到靶向MyD88阳性卵巢癌细胞的相变型纳米粒

递药系统，在超声控释下成功实现对靶肿瘤细胞定向释药，显著增强紫杉

醇对MyD88阳性卵巢癌裸鼠移植瘤生长的抑制作用，并延长裸鼠的生存

时间［15］o本研究结果表明，lnc-MyD88高表达的卵巢癌患者的PFS

和OS均较短，而Inc-MyD88低表达的卵巢癌患者呈现出较好的预后;

Inc-MyD88高表达是影响卵巢癌患者PFS和OS的独立因素。目前，

已进入根据卵巢癌特征性分子如MyD88表达进行分型并开展深入研究、

监测和管理的新时代，应充分重视卵巢癌分子分型、选择靶向治疗方案、

优化并规避化疗耐药。lnc-MyD88可能是影响MyD88表达的重要调控

因子，其在卵巢癌组织中的表达与患者预后的关系密切，因此，有望成为

新的肿瘤标志物和治疗靶点。

综上所述，Inc-MyD88与邻近的卵巢癌紫杉耐药基因MyD88的表达呈