免疫机制看慢乙肝终点

免疫机制看慢乙肝终点第一页，共二十八页，2022年，8月28日内容慢乙肝理想治疗终点：临床治愈免疫控制是实现慢乙肝临床治愈的关键聚乙二醇干扰素是实现免疫控制的首选治疗方案第二页，共二十八页，2022年，8月28日慢乙肝治疗的短期和长期目标开始治疗时间HBVDNA

检测不到HBeAg

血清学转换HBeAg(+)

患者初始应答HBeAg

清除ALT

复常延缓疾病进展预防肝硬化/肝癌延长生存期长期目标持久应答，疾病缓解HBsAg清除/血清学转换免疫控制(非活动性HBsAg携带)

短期目标实现慢乙肝长期目标的合适治疗终点？第三页，共二十八页，2022年，8月28日；EASL2012Guidelines.JHepatol2012;57:167–85;LokASF&McMahonB.Hepatology2009;50:1–36.NICEGuideline2013HBsAg清除是受到权威指南推荐的

最接近临床治愈的理想终点理想的治疗终点是停药后持久的HBsAg清除。这与慢乙肝疾病完全缓解及长期结果改善相关欧洲肝病学会(EASL)HBsAg清除被作为最接近治愈的标准，通常提示预后良好亚太肝病学会(APASL)HBsAg清除者预后改善美国肝病学会(AASLD)HBsAg血清学转换是HBV慢性感染缓解的标志，与无CHB的人相比并无肝病进展的更高风险是治疗最佳的情况，接近“治愈”英国国立优质卫生和临床研究所(NICE)满意终点:停药后持久病毒学、血清学和生化学应答欠满意终点:长期抗病毒治疗维持病毒抑制第四页，共二十八页，2022年，8月28日血清HBsAg与肝内cccDNA密切相关WangM,etal.JMedVirol

2013;8:219-27;ChanHL,etal.ClinGastroenterolHepatol.

2007;5:1462–8.cccDNA=共价闭合环状DNAqHBsAg作为无创性指标评估HBV感染的严重程度

(被感染的肝细胞数量)HBsAg与cccDNA水平显著相关1HBsAg降幅和cccDNA水平显著相关2下降log[cccDNA]HBsAg下降肝内HBVcccDNAlogcopies/cell血清HBsAglogIU/ml第五页，共二十八页，2022年，8月28日

治疗实现HBsAg清除可提高生存率回顾性分析，97例接受干扰素治疗的HBeAg阳性CHB患者，平均随访14年MoucariRetal.JHeptol20091.00.20.05101520随访（年）存活率（%）HBsAg-(n=28)HBsAg+(n=69)所有患者1.00.20.05101520随访（年）存活率（%）HBsAg-(n=19)HBsAg+(n=23)基线时有肝硬化的患者第六页，共二十八页，2022年，8月28日内容慢乙肝理想治疗终点：临床治愈免疫控制是实现慢乙肝临床治愈的关键聚乙二醇干扰素是实现免疫控制的首选治疗方案第七页，共二十八页，2022年，8月28日慢乙肝是免疫介导的疾病

受病毒本身和宿主的免疫状态影响在疾病进展中的病毒和宿主免疫特点是什么?HBV感染免疫反应慢性HBV感染病毒控制免疫损伤HBV肝细胞DC第八页，共二十八页，2022年，8月28日病毒复制与T细胞缺陷或受损影响HBV特异性T细胞质量与数量导致HBV持续感染1.NebbiaG,etal.QJMed2012;105;109-1132.ShimizuY,etal.WorldJGastroenterol2012;18(20);2443-2451HBV病毒特异性T细胞PD-1CTLA-4CD8CD8BimBim特异性T细胞特异性T细胞HBV特异性T细胞质量和数量下降外部因素高水平的病毒复制大量循环抗原（HBeAg，HBsAg）HBV特异性T细胞内在缺陷或受抑制：促凋亡分子Bim水平上调，介导HBV特异性CD8+T细胞缺失共抑制分子（PD-1和CTLA-4）过度表达，残余的T细胞应答被耗竭免疫调节细胞Treg和免疫抑制细胞因子，IL-10、TGF-β水平升高，抑制特异性T细胞功能内部因素第九页，共二十八页，2022年，8月28日正调节因子：IL-21,IL-2,CD4辅助,B细胞,,抗体等；负调节因子：PD-1,Lag3,Tim3,CTLA4.，IL-10,TGFβ等有效且持续的获得性免疫有助于清除HBVm临床治疗目标免疫耐受免疫控制免疫清除正调节副调节HBV正调节副调节HBV正调节副调节HBV免疫反应病毒复制Guidotti,Science1999;Guo,J.Virol2000;KakimiJExpMed2000;ZhuJVirol2001第十页，共二十八页，2022年，8月28日免疫控制期的临床转归

是有效的机体免疫应答结果时间HBsAg清除/血清学转换Huietal.,AASLD2005#1291B细胞T细胞第十一页，共二十八页，2022年，8月28日NICEguideline2013.LiawandChuLancet2009,TsengTC,KaoJH.JGastroenterol.2012自然史证实慢乙肝长期缓解依赖免疫控制免疫耐受期免疫清除期免疫控制期免疫逃逸期时间（年）肝硬化风险肝硬化风险HBeAg(+)HBeAg(-)/HBeAb(+)HBsAg(lgIU/ml)5.05.04.53.0-4.04.44.01.5-2.5-3.04.03.4第十二页，共二十八页，2022年，8月28日持久免疫控制的临床表现：停药后持久的HBVDNA抑制停药后持久的HBeAg血清学转换停药后持久的HBsAg定量低水平甚至清除第十三页，共二十八页，2022年，8月28日HBeAg血清学转换显著改善长期预后治疗开始后时间(年)存活患者7234561P=0.0181.00.20未获得HBeAg血清学转换的患者获得HBeAg血清学转换的患者前瞻性研究，103例HBeAg阳性慢乙肝患者接受干扰素治疗，平均随访50±19.8月vanZonneveldetal.Hepatology2004.LinSMetal.JHepatol2007.血清学转换(IFN治疗组)P=0.023肝硬化累计发生率%)未发生血清学转换(未治疗组)未发生血清学转换(IFN治疗组)血清学转换(未治疗组)18161412108642020103040500随访(年)接受(n=233)或未接受(n=233)

IFN-α治疗的HBeAg阳性慢乙肝患者，累积随访15年P=0.065P=0.031第十四页，共二十八页，2022年，8月28日15越早实现HBeAg血清学转换

肝硬化、肝癌发生风险越低每年发生率483例自发性

HBeAg血清学转换者接受平均11.5(1.0–27.0)年随访，比较发生HBeAg血清学转换时不同年龄者的肝硬化、肝癌发生率ChenYC,etal.,Hepatology2010;51:435-444.肝硬化

肝癌0-3031-40>4010.0%8.0%6.0%4.0%2.0%0.0%0.2%1.0%4.2%0.1%0.2%0.6%发生HBeAg血清学转换时的年龄：3/2185/1994/666/21822/19922/66第十五页，共二十八页，2022年，8月28日2,688例台湾慢乙肝患者，随访14.7年(ERADICATEB研究)低HBVDNA且HBsAg定量低水平者肝癌发生率最低ChanHL.Gastroenterology2012HBVDNA<2000IU/mLHBsAg≥1000IU/mLHBVDNA<2000IU/mLHBsAg<1000IU/mL第十六页，共二十八页，2022年，8月28日12..ChenCJetal.JAMA2006;295(1):65-73.OccupationalMedicine2011;61:531–540.Liaw,etal.Lancet2009免疫控制是慢乙肝实现

临床治愈的关键治疗期间HBVDNA抑制停药后持久HBeAg血清学转换停药后持久HBsAg清除临床治愈慢乙肝完全缓解，长期结局改善†疾病长期缓解HBsAg清除率高需长期治疗理想的治疗终点可接受的治疗终点满意的治疗终点**欧洲肝病研究学会（EASL）慢性乙型肝炎治疗指南指出，满意的治疗终点为停药后持久的病毒学和生化学应答以及HBeAg血清学转换;†肝硬化、失代偿性肝病与肝细胞癌的风险降低HCC发生率持久免疫控制0.02%/年<0.1/年%0.1%/年第十七页，共二十八页，2022年，8月28日内容慢乙肝理想治疗终点：临床治愈免疫控制是实现慢乙肝临床治愈的关键聚乙二醇干扰素是获得免疫控制的首选治疗方案第十八页，共二十八页，2022年，8月28日拉米夫定治疗使抗病毒

T细胞功能短暂恢复BoniC,etal.JClinInvest1998.BonicC,etal.JHepatol2003.12例LAM治疗的HBeAg阳性CHB患者纵向分析LAM治疗前6个月、治疗12个月、治疗后6个月患者的免疫应答TcellfrequencyHBVDNApg/mlweeks第十九页，共二十八页，2022年，8月28日恩替卡韦治疗短暂影

响Treg/Th17比率ZhangJY,etal.PlosOne.2010..9例HBeAg阳性患者接受恩替卡韦单药治疗12个月纵向分析Tregs与Th17细胞的比例和HBV特异性IL-17量第二十页，共二十八页，2022年，8月28日替比夫定治疗中CD4、CD8应答ChenY,eta./AntiviralResearch.2011.A1,A2：替比夫定治疗完全应答(HBeAg血清学转换，ALT复常)者；B1,B2：替比夫定治疗部分应答(治疗期间HBVDNA和ALT复发，或未出现HBeAg血清学转换)者；C1,C2：替比夫定无应答(无病毒学或血清学应答)者前瞻性研究，51例CHB患者，接受LdT治疗52周，检测T淋巴细胞对病毒水平和抗病毒治疗的反应第二十一页，共二十八页，2022年，8月28日核苷（酸）类似物治疗的

免疫机制与结果NA治疗HBVDNA免疫负调控免疫功能短暂恢复PD-1,Lag3,Tim3,CTLA4.IL-10,TGFβ,CD8核苷（酸）类似物作用靶点单一，通过对HBVDNA的抑制实现对免疫负调节的改善，使免疫功能短暂恢复停药治疗期间HBsAg免疫功能短暂恢复NA治疗无法实现对宿主免疫的持续改善第二十二页，共二十八页，2022年，8月28日23干扰素与NA治疗的机制存在差异MichailidisE,KirbyKA,HachiyaA,etal.Antiviraltherapies:focusonhepatitisBreversetranscriptase.IntJBiochemCellBiol2012;44:1060–71.PerrilloRP.OverviewoftreatmentofhepatitisB:keyapproachesandclinicalchallenges.SeminLiverDis2004;24(Suppl.1):23–9.第二十三页，共二十八页，2022年，8月28日干扰素治疗上调T细胞应答Chisari.AmJPath.2000;156(4):1117-1132.刺激来源于携带病毒蛋白合成肽的感染患者外周血单核细胞检测杀伤自体Epsten-Barr病毒转化B细胞的扩展T细胞第二十四页，共二十八页，2022年，8月28日PEG-IFN治疗增强NK细胞应答MiccoL,etal.JHepatol.201219例HBeAg阴性CHB患者，开始标准疗程的PegIFNα-2a（180μg/周）治疗。于PegIFN治疗前、治疗中和治疗后检测外周血单个核细胞第二十五页，共二十八页，2022年，8月28日与核苷(酸)类似物相比，PEG-IFN

治疗提高患者HBV特异性T细胞应答12例接受NA治疗的患者在HBVDNA不可测后加用PEG-IFN治疗加用PEG-IFN治疗后HBV特异性CD4T细胞较基线上升，8周时达峰值2例患者加用PEGIFN治疗后HBsAg水平持续下降，实现HBsAg血清学转换Abstract:1857SprinzlMFetal,AASLD2012P=0.0195CD4T细胞(%)第二十六页，共二十八页，2022年，8月28日CD8+CD8+GrB+CD8+IFNγ+TangTJ,etal.JHepatol.43(2005)45-52PEG-IFN治疗期间HBsAg血清学转换者CD8+T细胞反应强烈HBsAg+HBeAg+/抗-HBe-1.00E+10HBVDNAgeq/mL600HBsAg-HBeAg-/抗HBe+CD8细胞/1000白细胞0481216202428323640