第九章 生物碱类

第九章生物碱一、概述、分布

一、概述生物碱(alkaloids)是一类十分重要的天然有机化合物，通常为具有显著生理活性的碱性有机物，有人称其为“有机碱”、“植物碱”。

它是科学家研究最早的一类天然有机化合物，迄今已经从自然界中分离得到约万余种，其中有60余种作为药物使用至今，是天然有机化学的重要研究领域。一、概述、分布

一、概述生物碱的含义:

迄今为止未有严格而确切的定义，较早的定义是：生物碱一般指植物中含N的有机化合物，具有碱性和显著的生物活性。排除了：低分子胺类，如：甲胺，乙胺等。非环甜菜因类、氨基酸、氨基糖、肽类（除肽类生物碱）、蛋白质、核苷酸、维生素、卟啉类。一、概述、分布

一、概述生物碱的含义：生物碱是一类含负氧化态氮原子、存在于生物有机体中的环状化合物。（1983年）1.负氧化态氮原子包括胺（-3），氮氧化物（-1），酰胺（-3）的化合物。排除了含硝基（+3），亚硝基（+1）的化合物。2.生物有机体是从使用角度考虑将其范围限于植物、动物和其他生物有机体，排除了简单定义中所限制的所有的化合物。一、概述、分布

一、概述生物碱的含义：3.环状化合物

排除了小分子的胺类、非环的多胺和酰胺。生物碱类化合物的特点：1、多具有碱性。2、N原子一般在环上。3、具有显著的生物活性。4、并非生物体内所有含N原子的化合物都为生物碱。5、结构较复杂。一、概述、分布

二、生物碱的分布（一）生物碱在植物界分布的一般规律：生物碱主要分布于植物界，在动物中发现得很少。1、在系统发育较低级的类群中，生物碱分布较少或无。2、在系统发育较高级的植物类群中，生物碱分布集中。3、生物碱极少与萜类和挥发油共存于同一植物类群中。4、越是特殊类型的生物碱，其分布的植物类群就越窄。5、多种生物碱可以共存于同一植物中。6、生物碱在不同植物含量不同，分布部位也不同。一、概述、分布

（二）生物碱在植物体内的存在形式：除少数极弱碱性生物碱（如：秋水仙碱及吲哚类生物碱）外，大多生物碱，在植物细胞中都是与酸类结合成盐的形式存在。1、盐类：6、还有少数生物碱以氮杂缩醛、亚胺、烯胺、季铵碱的形式存在。一、概述、分布

（二）生物碱在植物体内的存在形式：2、游离碱：极少数碱性极弱的生物碱，如：那可丁，那碎因3、酰胺类：如：秋水仙碱，喜树碱等。4、苷类：如少数单萜吲哚碱、单萜碱、甾体生物碱类生物碱。5、N－氧化物二、结构分类

生物碱的分类主要有三种方法：(1)来源分类根据分离得到生物碱的植物的属名或种名进行分类根据生物碱具有的化学结构母核分类，如喹啉类生物碱、托品烷类生物碱等；(2)化学分类(3)生源结合化学分类从生源上讲，生物碱都来自于有限的几种氨基酸和萜类二、结构分类

生物碱来源于异戊烯来源于氨基酸来源于鸟氨酸来源于赖氨酸来源于邻氨基苯甲酸来源于苯丙氨酸/酪氨酸来源于色氨酸来源于萜类来源于甾体1.吡咯类2.吡咯里西丁类3.托品烷类4.哌啶类5.吲哚里西丁类6.喹诺里西丁类9.简单苯丙氨类10.四氢异喹啉类11.苄基四氢异喹啉类12.苯乙基四氢异喹啉类13.苄基苯乙氨类14.吐根碱类15.简单吲哚类16.简单β-卡波林类17.半萜吲哚类18.单萜吲哚类19.单萜生物碱20.倍半萜生物碱21.二萜生物碱22.三萜生物碱23.孕甾烷生物碱24.环孕甾烷生物碱25.胆甾烷生物碱7.喹啉类8.吖叮酮类二、结构分类

(一)、来源于鸟氨酸的生物碱鸟氨酸—R1、吡咯类:结构简单，生理活性少红古豆碱或莨菪烷类二、结构分类

(一)、来源于鸟氨酸的生物碱2、托品烷类（莨菪类衍生物）：主要存在于茄科植物中莨菪碱（l-）:解痉，镇痛，平喘，存在于植物曼陀罗中。阿托品（dl-）：解痉，镇痛，解磷中毒；二、结构分类

(一)、来源于鸟氨酸的生物碱2、托品烷类（莨菪类衍生物）：主要存在于茄科植物中代表化合物：山莨菪碱——抗胆碱作用；存在于植物山莨菪中。东莨菪碱：能产生麻醉，抗昏药，精神病的镇静药；存在于植物洋金花中。二、结构分类

(一)、来源于鸟氨酸的生物碱2、托品烷类（莨菪类衍生物）：主要存在于茄科植物中代表化合物：樟柳碱——抗胆碱药；可解有机磷中毒，存在于植物山莨菪中。古柯碱又称可卡因:局部麻醉药，常用于表面麻醉,久用易成瘾。二、结构分类

(一)、来源于鸟氨酸的生物碱3、吡咯里西丁类：吡咯里西丁，又称双稠吡咯啶，主要分布在菊科千里光属、豆科野百合属等植物中，如：野百合碱。野百合碱野百合属植物农吉利中的抗癌有效成分。(二)、来源于赖氨酸的生物碱二、结构分类

1、哌啶类生物碱：代表化合物：洛贝林O(二)、来源于赖氨酸的生物碱二、结构分类

1、哌啶类生物碱：代表化合物：胡椒碱，存在于植物胡椒中，可镇静、抗惊厥。2、吲哚里西丁类生物碱：由四氢吡咯和六氢吡啶骈合所成杂环。(二)、来源于赖氨酸的生物碱二、结构分类

2、吲哚里西丁类生物碱：一叶萩碱代表化合物：(二)、来源于赖氨酸的生物碱二、结构分类

代表化合物：2、吲哚里西丁类生物碱：娃儿藤碱(二)、来源于赖氨酸的生物碱二、结构分类

3、喹诺里西丁类生物碱（吡啶衍生物）：代表化合物：二、结构分类

(三)、来源于邻氨基苯甲酸的生物碱主要分布于芸香科植物中。主要包括：喹啉类吖啶酮类芸香科鲍氏山油柑[AcronychiabaueriSchott]中。其具有显著抗癌作用，抗瘤谱较广，现已有人工合成品。二、结构分类

(四)、来源于苯丙氨酸和酪氨酸的生物碱本类生物碱数量多（约1000多种），分布广，药用价值大，结构类型复杂。苯丙氨酸酪氨酸根据生源上关键前体物可初步分为六类：二、结构分类

(四)、来源于苯丙氨酸和酪氨酸的生物碱二、结构分类

(四)、来源于苯丙氨酸和酪氨酸的生物碱1、苯丙胺类（有机胺类）结构特点：氮原子不结合在环上的一类生物碱。麻黄碱(1R,2S)伪麻黄碱(1S,2S)这类生物碱结构比较简单，通常氮原子不在环上，但它们同样具有很强的生理功能，重要的类型有麻黄碱。又称麻黄素，占总碱60%以上二、结构分类

(四)、来源于苯丙氨酸和酪氨酸的生物碱2.四氢异喹啉类：本类生物碱很少，分布较分散（在此不作介绍）3.苄基四氢异喹啉类：这是一类很重要的生物碱，数量多，结构类型复杂，但其生源关系十分明确。主要分布于木兰科、防己科、小檗科、罂粟科、毛茛科、芸香科、大戟科、马钱科等。1）苄基四氢异喹啉类：罂粟碱——解痉作用；存在于阿片中

那可丁（narcotine）

3.苄基四氢异喹啉类：二、结构分类

3.苄基四氢异喹啉类：二、结构分类

1）苄基四氢异喹啉类：那碎因2）阿朴菲类：是由苯甲基四氢异喹啉衍生物分子内脱去二个氢原子，使苯环与苯环相结合，形成了菲核。具有菲类或二氢菲骨架的生物碱。如：千金藤碱，海罂粟碱千金藤碱COOH二、结构分类

3）双苄基四氢异喹啉类：由二个苄基四氢异喹啉在酚羟基位置以醚键方式相连而成的二聚体生物碱。这类化合物有厚果唐松草碱(thalicarpine)和汉防己甲素(tetrandrine)、防己诺林碱等。3.苄基四氢异喹啉类：

防己诺林碱（汉防己乙素、去甲粉防己碱）

镇痛、降压；亲脂性强，可溶于冷苯。CH3O二、结构分类

3）双苄基四氢异喹啉类：3.苄基四氢异喹啉类：二、结构分类

4）吗啡烷类：3.苄基四氢异喹啉类：5)原小檗碱和小檗碱类:由二个异喹啉环的稠合构成小檗碱（黄莲素berberine）:黄莲(Coptischinensis)与三棵针(Berberispoiretii)等植物所含的抗菌成分。小檗碱中7,8,13,14-位的还原构成了原小檗碱。二、结构分类

BACD小檗碱（黄莲素）原小檗碱3.苄基四氢异喹啉类：二、结构分类

5)原小檗碱和小檗碱类:巴马汀（掌叶防己碱）抗菌，止痢药根碱3.苄基四氢异喹啉类：二、结构分类

5)原小檗碱和小檗碱类:3.苄基四氢异喹啉类：延胡索乙素又称为四氢巴马汀6)普罗托品类：是由原小檗碱在7，14-位开环并在14位形成羰基而构成的生物碱，如延胡索(Corydalisturtshaninovii)中常见的普罗托品(protopine)。二、结构分类

3.苄基四氢异喹啉类：7)苯菲啶类：白屈菜碱（chelidonine）具有四个骈合环系，两端二个环为芳香苯环，中间二个为氢化芳环。该化合物具有一定强度的镇痛作用和抗菌活性，是白屈菜中含有的有效成分之一。

二、结构分类

3.苄基四氢异喹啉类：代表化合物：秋水仙碱4.苯乙基四氢异喹啉类：二、结构分类

5.苄基苯乙胺类：加兰他敏——胆碱酯酶抑制剂二、结构分类

有催吐、祛痰作用，可作为恶心性去痰药用；还具有一定的抗癌活性。石蒜碱氧化产物氧化石蒜碱（oxylycorine）具有明显的抗癌作用，对胃癌、肝癌、头面部恶性肿瘤有效。

5.苄基苯乙胺类：二、结构分类

6.吐根碱类l-吐根碱——治疗阿米巴病，但有呕吐副作用；茜草科二、结构分类

(五)、来源于色氨酸的生物碱：又称吲哚类生物碱色氨酸是最大最复杂的一类生物碱，约占已知生物碱的1/4。根据生源初步分为四大类：主要包括：简单吲哚类简单－β卡波林碱类半萜吲哚类单萜吲哚类二、结构分类

(五)、来源于色氨酸的生物碱：1.简单吲哚类:结构中除吲哚核外，别无杂环。分布十分广泛：25科植物，主要是禾本科和豆科植物。主要是自然界中广泛分布的色胺(tryptamine)等。二、结构分类

(五)、来源于色氨酸的生物碱：2、简单－β-卡波林碱类

这类成分是色氨酸衍生而来的一种吲哚生物碱，大部分这类化合物是由1-甲基--卡波林在3,4,7-位羟基化或甲氧基化衍生而来。二、结构分类

(五)、来源于色氨酸的生物碱：3、半萜吲哚碱类：又称麦角碱类生物碱（ergonovine,ergometrine）麦角新碱二、结构分类

(五)、来源于色氨酸的生物碱：4、单萜吲哚类根据生源结合化学结构分为三类：主要包括：单萜吲哚类生物碱双吲哚类生物碱与单萜吲哚类碱有关的生物碱1）、单萜吲哚类生物碱（1）柯南因－士的宁碱类：如：柯南因、利血平、士的宁存在于夹竹桃科蛇根草（又称萝芙木）中二、结构分类

(五)、来源于色氨酸的生物碱：4、单萜吲哚类利血平具有降压作用二、结构分类

(五)、来源于色氨酸的生物碱：4、单萜吲哚类（2）白坚木碱类－是最大的一类吲哚类生物碱。如：长春胺长春胺1）、单萜吲哚类生物碱（3）依波加明碱类：是一类结构复杂的生物碱。依波加明二、结构分类

(五)、来源于色氨酸的生物碱：4、单萜吲哚类如：长春碱(vinblastine:（VLB）长春新碱(vincristine:（VCR）2）、双吲哚类生物碱：由不同单萜吲哚类生物碱经分子间缩合而成。二、结构分类

(五)、来源于色氨酸的生物碱：4、单萜吲哚类3）、与单萜吲哚类碱有关的生物碱CH3O二、结构分类

(五)、来源于色氨酸的生物碱：3）、与单萜吲哚类碱有关的生物碱4、单萜吲哚类金鸡宁类生物碱(cinchonaalkaloids)金鸡宁：R=H(3R,2S)奎宁碱：R＝OMe（3S，2R）抗虐药；存在于茜草科金鸡纳属植物中奎尼丁：R＝OMe（3R，2S）二、结构分类

(六)、来源于萜类的生物碱：

二萜生物碱分为两类：去甲二萜碱(C19)和二萜碱(C20)。C19类生物碱类大多为剧毒的酯，代表性化合物：乌头碱(aconitine);C20骨架生物碱类通常没有多少氧代基团，毒性相对较小，如阿替新(atisine)。二、结构分类

(七)、来源于甾体的生物碱

本类被认为是天然甾体的含氮的简单衍生物，又与萜类生物碱统称为伪生物碱。中药浙贝母[FritillariathunbergiiMiq.]和川贝母[F.royleiHooker]的主要成分贝母碱（peimine,verticine）即：浙贝甲素(verticine)，为甾体生物碱。清热、润肺、化痰止咳代表化合物：（一）性状1、元素组成：大多数生物碱由C、H、N

和O组成，少数含Cl,S等；2、形态：大多为结晶形固体，只有少数是非结晶形的粉末，如：乌头中的乌头原碱（aconine）。有确定的熔点，极个别的具有双熔点，如：防己诺林碱。少数在常温时为液体，液体生物碱大多都不含氧，仅由C、H、N组成，如果分子中含氧原子，则含O官能团为低极性的醚、酮、醛、酯，也为液体。如：三、理化性质

（一）性状三、理化性质

液体生物碱在常压下可以蒸馏或随水蒸气蒸馏而不被破坏。固体生物碱有极少数如麻黄碱，有挥发性能随水蒸气蒸馏出来。

2、形态：（一）性状三、理化性质

3、升华性：如：咖啡因。

4、颜色：生物碱一般是无色或白色的化合物，只有少数有色。

颜色与共轭体系有关，共轭体系长则颜色深，共轭体系短则颜色浅。例如：小檗碱呈现黄色，经硫酸和锌粉的还原反应，生成四氢小檗碱成为无色。（一）性状三、理化性质

4、颜色：小檗红碱berberubine

（红色）碱为红色，盐为黄色或橙色（一）性状三、理化性质

尼泊尔碱neprotine游离碱为红色，成盐后为黄色或橙色是淡黄色结晶体，但成盐后则无色，4、颜色：（一）性状三、理化性质

5.味觉：生物碱多具苦味。如：奎宁碱最苦，1x10-5克分子浓度即具有明显的苦味。

6.挥发性：一般无挥发性，少数有挥发性，如：液体生物碱

及麻黄碱。

(二）旋光性大多数生物碱分子有手性碳原子存在，有光学活性，且多数为左旋光性。少数生物碱分子中没有手性碳原子，故无旋光性。如：小檗碱，罂粟碱。三、理化性质

(二）旋光性1.生物碱的旋光性与其生理活性密切相关：一般左旋体呈显著的生理活性，而右旋体则无或很弱。如：l-莨菪碱的散瞳作用大于d-莨菪碱（100倍）l-去甲乌药碱的强心作用大，而d-去甲乌药碱无作用例外：d-古柯碱的局麻作用大于l-古柯碱（2.6～3倍）2.旋光性受pH值、溶剂等因素的影响,产生变旋现象.3、游离碱与其相应盐类旋光性质有时不一样如：烟碱——中性（左旋）；酸性（右旋）麻黄碱——氯仿（左旋：-6.3o

）；水（右旋：+11.2o）三、理化性质(二）旋光性如：氯仿中：吐根碱呈左旋性，但其盐酸盐则呈右旋光性。（三）、溶解度生物碱及生物碱盐的溶解度与其分子中的氮原子的存在形式、极性基团的有无、数目及溶剂等有密切关系。N-氧化物生物碱三、理化性质

（三）、溶解度

1.游离生物碱

绝大多数仲胺、叔胺生物碱均属于亲脂性生物碱，易溶于有机溶剂甲醇、乙醇、丙酮、苯、乙醚以及氯仿、三氯乙烯等。尤其是未全卤代的烃类（如：CH2Cl2、CHCl3）对其溶解性更好：因为氮原子的未共用电子对易与卤代烃中的氢形成氢键，产生溶剂化效应。但不溶于碱水。1）亲脂性生物碱：（三）、溶解度1）亲脂性生物碱：

1.游离生物碱

酚性生物碱是分子中具有酚羟基或烯醇基，具有酸碱两性，可溶于碱或酸溶液中。如：具酚羟基的吗啡碱，四氢药根碱,可溶于稀酸和苛性碱液（NaOH碱液）中。小分子麻黄碱同时溶于CHCL3和水中。吗啡属酸碱两性生物碱，但由于其具有的酚羟基酸性很弱，离子化程度小，加以分子比较复杂，故表现既难溶于水，又难溶于常见的亲脂性有机溶剂（包括氯仿），只有在醇类如乙醇、戊醇中才能溶解。三、理化性质

（三）、溶解度

1.游离生物碱如果将吗啡分子中的酚羟基甲基化，转为只有碱性的可待因，则可增加其在氯仿等亲脂性有机溶剂中的溶解度。1）亲脂性生物碱：三、理化性质

（三）、溶解度

1.游离生物碱2）亲水性生物碱：（1）季铵类生物碱：亲水性强，易溶于水，在有机溶剂中溶解度较小。如：小檗碱、巴马汀、药根碱、益母草碱等。小檗碱巴马汀三、理化性质

（三）、溶解度

1.游离生物碱2）亲水性生物碱：（2）氮氧化物：亲水性强，在有机溶剂中溶解度小,特别是乙醚，但可溶于氯仿和乙酸乙酯。如：氧化苦参碱：分子中的氧原子是通过半极性配位键与氮原子共享一对电子，与生物碱盐类颇相似，极性较大，故在水中的溶解度比苦参碱更大，而在有机溶剂中的溶解度比苦参碱小。

三、理化性质

（三）、溶解度

1.游离生物碱2）亲水性生物碱：（3）液体生物碱：如：烟碱。（4）苷类生物碱：溶于水。

（5）酸性生物碱：具有羧基的生物碱,呈酸碱两性，可形成内盐而增大水溶性,易溶于稀酸、弱碱及水溶液中。COOH那碎因三、理化性质

（三）、溶解度

1.游离生物碱2）亲水性生物碱：（5）酸性生物碱：（6）含内酯的生物碱：遇碱水内酯环开裂成盐而溶解，加酸又还原。如：喜树碱、毛果芸香碱、一叶萩碱等。三、理化性质

（三）、溶解度

2.生物碱盐一般多溶于水(1)、生物碱盐类尤其是无机酸盐和小分子的有机酸盐多易溶

于水，不溶或难溶于常见的有机溶剂。(2)、不同的酸与不同的生物碱结合生成的盐，具有不同的溶解度。例如：1）与大分子有机酸所形成的盐，要比小分子有机酸盐或无机酸盐在水中溶解度小。2）生物碱的无机酸盐虽然易溶于水，但溶解度的大小也不尽相同。三、理化性质

（三）、溶解度

2.生物碱盐如：小檗碱盐酸盐，在水中溶解度小。一般说来，含氧酸盐的水溶性较大，如硫酸盐、磷酸盐等，少数生物碱的盐酸盐则较难溶于水。

3)碱性很弱的生物碱只能与强酸结合成盐，而且这种盐往往不稳定，还可能表现出似游离生物碱的性质。如：弱碱性的利血平溶解于醋酸水溶液中，生成的盐很不稳定，如果于这种醋酸水溶液中加氯仿振摇提取，则游离的利血平就能从酸性水溶液转溶到氯仿层中。

三、理化性质

（三）、溶解度

2.生物碱盐pKa:6.0～7.5利血平4)奎宁碱含有两个N原子，可与H2SO4形成两种盐。酸性盐（一元盐基）：溶于水（1﹕9），难溶于CHCl3中性盐（二元盐基）：难溶于水（1﹕810），溶于CHCl3CH3O奎宁碱三、理化性质

三、理化性质

（四）、生物碱检识生物碱的检识通常用沉淀反应和显色反应来进行。

沉淀反应：大多数生物碱在酸性条件下，能和某些酸类、重金属盐类以及一些较大分子量的复盐反应，生成弱酸不溶性复盐或络合物沉淀。

这些能与生物碱产生沉淀的试剂称为生物碱沉淀试剂。(1).沉淀试剂生物碱沉淀试剂的种类很多，大多为重金属盐类，分子量较大的复盐或某些酸类试剂，其中较为常用的有以下几种：

1.沉淀反应第九章生物碱三、理化性质

（四）、生物碱检识常用的生物碱沉淀试剂类别试剂名称试剂主要组成生物碱反应产物

金属盐类碘-碘化钾（Wagner试剂）KI-I2多生成棕褐色沉淀（BI2HI）碘化铋钾（Dragendoff试剂）BiI3KI多生成红棕色沉淀（BBiI3HI）碘化汞钾（Mayer试剂）HgI22KI生成类白色沉淀，若加过量试剂，沉淀又被溶解BHgI22HI）酸类硅钨酸(Bertrand试剂)（Silicotungsticacid）SiO212WO3浅黄色或灰白色沉淀（乳白色）（4BSiO212WO32H2O）酚酸类苦味酸(Hager试剂)(Picricacid)2,4,6-三硝基苯酚生成黄色晶形沉淀（必须在中性溶液中反应）复盐雷氏铵盐(Ammoniumreineckate)硫氰酸铬铵试剂生成难溶性复盐，往往有一定晶形、熔点或分解点（紫红色沉淀）（BH+[Cr（NH3）2（SCN4]）(2).沉淀反应条件：（沉淀反应多为可逆的）第三、理化性质

改良的碘化铋钾试剂：用于TLC或PC显色（四）、生物碱检识③沉淀试剂不易加入多量，尤其是过量的碘化汞钾可使产生的沉淀溶解。①通常在酸性水溶液中生物碱成盐的状态下进行；（若在碱性条件下则试剂本身将产生沉淀。）②在稀醇或脂溶性溶液中检查时，则溶液中含水量应在50%以上；（大于50%的醇溶液其醇可使沉淀溶解）三、理化性质

（四）、生物碱检识(3).结果的判断：①用于鉴别时每种生物碱需采用三种以上的生物碱沉淀试剂，②若直接采用中草药的酸浸液来作沉淀反应，则得出的：

阳性结果≠判定Alk的存在；阴性结果可判断无Alk存在。∵氨基酸、蛋白质、多糖、鞣质等成分+Alk沉淀试剂→生成沉淀这是因为沉淀试剂对各种生物碱的灵敏度不一样。第九章生物碱三、理化性质

（四）、生物碱检识有少数生物碱不显色，如麻黄碱，咖啡因

(3).应用范围：△检查某植物中是否有生物碱△检查生物碱是否被提取完全△用于TLC、PC显色△用于鉴定生物碱、中药材、含量测定等。2.显色反应用于生物碱的显色试剂很多，它们往往因生物碱的结构不同而显示不同的颜色。但是，颜色反应仅可作为识别生物碱的参考，因为生物碱纯度不同，显色就有差别。常用的反应见下表。第九章生物碱三、理化性质

（四）、生物碱检识2.显色反应生物碱常用的显色反应名称试剂生物碱及反应结果Mandelin试剂1%钒酸铵的浓硫酸溶液阿托品显红色；奎宁显淡橙色；吗啡显蓝紫色；可待因显蓝色；士的宁显蓝紫色到红色Frhde试剂1%钼酸钠或5%钼酸铵的浓硫酸溶液乌头碱显黄棕色；吗啡显紫色转棕色；可待因显暗绿色至淡黄色Marquis试剂浓硫酸中含有少量甲醛吗啡显橙色至紫色；可待因显洋红色至黄棕色；古柯碱和咖啡碱不显色Labat反应5%没食子酸的醇溶液具有亚甲二氧基结构的生物碱呈翠绿色Vitali反应发烟硝酸和苛性碱醇溶液结构中有苄氢存在则呈阳性反应第九章生物碱三、理化性质

（五）碱性生物碱分子中氮原子上一对孤电子能接受质子而表现出碱性。1.碱性的来源：2.碱性强弱的表示方法：生物碱的碱性强度一般用pKa表示。

pKa是指碱的共轭酸（即生物碱的盐）的解离常数的负对数。第九章生物碱三、理化性质

（五）碱性2.碱性强弱的表示方法：pKa值越小，碱性越弱；pKa值越大，碱性越强。3.影响生物碱碱度的因素(1)氮原子的杂化度(2)诱导效应(3)诱导-场效应(4)共轭效应(5)立体效应(空间效应)(6)分子内氢键缔合效应第九章生物碱三、理化性质

（五）碱性3.影响生物碱碱度的因素(1)氮原子的杂化度氮原子的杂化度：生物碱的碱性随原子杂化度的增加而增大，即pKa10-5-60-1

()()>>()第九章生物碱三、理化性质

（五）碱性碱性基团的pKa值大小顺序一般为：胍基[-NH(C=NH)NH2]季胺碱脂肪胺～脂氮杂环芳胺～芳氮杂环酰胺基3.影响生物碱碱度的因素(1)氮原子的杂化度第九章生物碱三、理化性质

（五）碱性3.影响生物碱碱度的因素(1)氮原子的杂化度12(3.27)(8.04)(4.7)(10.34)(0.63)第九章生物碱三、理化性质

（五）碱性(2)诱导效应3.影响生物碱碱度的因素吸电子诱导效应（-I）：吸电子基团使氮原子上电子云密度降低，从而使碱性降低。（吸电子基团：醚键，双键，-COO-，-OH，-COOH，-CO-，苯等）供电子诱导效应（+I）：供电子基团使氮原子上电子云密度增大，从而使碱性增大。（供电子基团：烷基）第九章生物碱三、理化性质

（五）碱性(2)诱导效应3.影响生物碱碱度的因素

叔胺碱性弱于仲胺，其原因是由于立体影响（即位阻），即叔胺结构中的三个甲基阻碍了氮原子对质子的结合能力而使碱性降低。仲胺>伯胺>叔胺第九章生物碱三、理化性质

（五）碱性(2)诱导效应3.影响生物碱碱度的因素吸电作用可卡因cocaine托哌可卡因tropococainepka8.31pka9.88第九章生物碱三、理化性质

（五）碱性3.影响生物碱碱度的因素(3)诱导-场效应在生物碱分子中若同时含有二个氮原子时，即使其处境完全相同，其碱度总是有差异的。当第一个氮原子质子化后，就产生一个强的吸电基团。它对第二个氮原子产生两种使碱性降低的效应：诱导效应和静电场效应。前者通过碳链传递，且随碳链增长而渐降低。后者则是通过空间直接作用的，故又称为直接效应。二者可统称为诱导——场效应。含义：第九章生物碱三、理化性质

（五）碱性3.影响生物碱碱度的因素(3)诱导-场效应第九章生物碱三、理化性质

（五）碱性3.影响生物碱碱度的因素(4）共轭效应氮原子孤电子对与双键成p-π共轭体系时，使氮原子电子云密度降低，而碱性较弱。苯胺型常见的p-π共轭效应：苯胺型，烯胺型，酰胺型第九章生物碱三、理化性质

（五）碱性3.影响生物碱碱度的因素(4）共轭效应苯胺型原因：N１处于p-π共轭体系第九章生物碱三、理化性质

（五）碱性3.影响生物碱碱度的因素(4）共轭效应烯胺型pKa0.4仅为中性比较：N1、N2碱性大小N1〉N2pKa5.25第九章生物碱三、理化性质

（五）碱性3.影响生物碱碱度的因素(4）共轭效应

当氮原子位于稠环桥头时，不易发生质子化反应，同时由于双键的吸电作用而使碱性减弱。士的宁pKa8.20新士的宁pKa3.8第九章生物碱三、理化性质

（五）碱性3.影响生物碱碱度的因素(4）共轭效应酰胺型茶碱(1.08呈两性)第九章生物碱三、理化性质

（五）碱性3.影响生物碱碱度的因素(5）立体效应（空间效应）尽管质子H的体积较小，但生物碱氮原子质子化时，仍受到立体效应的影响，使其碱性增强或减弱。麻黄碱甲基麻黄碱如：pKa9.56pKa9.30第九章生物碱三、理化性质

（五）碱性3.影响生物碱碱度的因素(5）立体效应（空间效应）pKa:6.0７利血平第九章生物碱三、理化性质

（五）碱性3.影响生物碱碱度的因素10-羟基二氢去氧可待因共轭酸分子内形成氢键缔合反式10-羟基二氢去氧可待因pKa9.41pKa7.71顺式10-羟基二氢去氧可待因10H+（6)分子内氢键：若能形成稳定的分子内氢键，则使碱性增强。第九章生物碱三、理化性质

（五）碱性3.影响生物碱碱度的因素备注：对于具体化合物，上述几种影响生物碱碱性强度的因素，必须综和考虑。一般：空间效应与诱导效应共存时，以空间效应为主；诱导效应和共轭效应共存时,以共轭效应为主。

碱性强弱小结：①②诱导供电——碱性↑诱导吸电——碱性↓共轭——碱性↓立体因素——碱性变化视结构而定形成分子内氢键——碱性↑

第九章生物碱四、提取分离

生物碱类化合物大多数是与有机酸（如苹果酸、酒石酸等）结合成盐存在于中草药中，有些则与一些特殊的酸结合，如吗啡与罂粟酸、乌头碱与乌头酸相结合。有少数生物碱如小檗碱与盐酸结合成盐，存在于黄连中。而延胡索中的某些季铵碱则与盐酸、硝酸或氢溴酸结合成盐。个别生物碱由于碱性弱或很弱，不易或不能和酸结合生成盐，从而可能在中药中呈游离状态。也有少数生物碱与糖结合成苷的形式存在。因此，在提取分离生物碱时，首先应考虑到生物碱在中草药组织中的存在状态和生物碱的特性，以便选择合适的溶剂进行提取。

第九章生物碱四、提取分离

(一)总生物碱的提取

提取方法主要有溶剂法，少数用水蒸气蒸馏法。一、提取1、溶剂法最常用水或酸水-有机溶剂提取法醇-酸水-有机溶剂提取法碱化-有机溶剂提取法其它溶剂法

（1）水或酸水-有机溶剂提取法：原理：生物碱盐易溶于水，难溶于亲脂性有机溶剂；其游离碱易溶于有机溶剂。

以生物碱盐的形成提出第九章生物碱四、提取分离

一、提取（1）水或酸水-有机溶剂提取法：1、溶剂法离子交换法

原理：将酸水提取液（主要是生物碱的盐，在水中解离成离子）通过阳离子交换树脂柱，生物碱能被树脂吸附，而一些不能离子化的杂质则随溶液流出，借以分离，然后用碱液处理树脂，溶剂洗脱，则得到游离的总生物碱。(一)总生物碱的提取B︰+HClB︰H+Cl-R-SO3H+R-SO3B︰H+NH4OHR-SO3NH4++B︰+H2O溶于氯仿生物碱酸生物碱盐

阳离子交换树脂+HCl第九章生物碱四、提取分离

总生物碱的提取一、提取（1）水或酸水-有机溶剂提取法：1、溶剂法离子交换法酸水提取液阳离子交换树脂树脂柱（含BH＋）NH4OH碱化，CHCl3洗脱（也可以用EtOH）树脂柱流出液（杂质）CHCl3溶液（游离生物碱）回收CHCl3总生物碱第九章生物碱四、提取分离

一、提取（1）水或酸水-有机溶剂提取法：1、溶剂法离子交换法(一)总生物碱的提取用以交换生物碱的离子交换树脂，多为磺酸型聚苯乙烯树脂，交链度希望低一些，一般以1%~3%为宜。若采用高交链度的大孔交换树脂，则不利于大分子生物碱的交换。第九章生物碱四、提取分离

一、提取（1）水或酸水-有机溶剂提取法：1、溶剂法(一)总生物碱的提取沉淀法①利用游离生物碱难溶于水而产生沉淀。如：蝙蝠葛根茎的酸水提取液中加Na2CO3碱化，水不溶生物碱或难溶性生物碱即沉淀析出，可与水溶性生物碱及杂质分离。原理：②利用生成难溶于水的生物碱盐而沉淀。如：加盐酸于三颗针的1%硫酸水提取溶液中，盐酸黄连素即沉淀析出。③利用盐析而沉淀。如工业上由黄藤中提取巴马汀就是应用盐析法。第九章生物碱四、提取分离

一、提取（1）水或酸水-有机溶剂提取法：1、溶剂法(一)总生物碱的提取沉淀法原理：④利用生成雷氏复盐而沉淀。季铵生物碱因极易溶于水中，用碱化或盐析的方法一般不易得到沉淀，除离子交换树脂法外，往往难于用一般溶剂法将其提取出来。又由于它在有机溶剂中溶解度不大，亦不便应用溶剂萃取法，而常用雷氏复铵盐为沉淀试剂，使与生物碱结合为雷氏复盐，难溶于水而沉淀析出。第九章生物碱四、提取分离

一、提取1、溶剂法(一)总生物碱的提取(2)醇-酸水-有机溶剂提取法以游离生物碱和生物碱盐的形式提出原理：甲醇和乙醇为亲水性溶剂，其分子比较小，容易透入中草药组织，而中药中的生物碱（游离或成盐）可以被溶解。优点：可避免亲水性的多糖、蛋白质、无机盐溶入缺点：使树脂、叶绿素等脂溶性成分增加第九章生物碱四、提取分离

一、提取1、溶剂法(一)总生物碱的提取(3)碱化-有机溶剂提取法生物碱以游离形式被提出生物碱在植物体内大多数是以成盐状态存在，提取时应先将中药粉末加碱水湿润（常用石灰乳、10%氨水或碳酸钠的水溶液），使生物碱的盐转成游离状态，然后加亲脂性有机溶剂,按浸渍法或连续回流提取法提尽生物碱。原理：游离生物碱易溶于有机溶剂常用的有机溶剂有：苯、氯仿、二氯乙烷等。常用来提取脂溶性生物碱第九章生物碱四、提取分离

一、提取1、溶剂法(一)总生物碱的提取碱的使用视生物碱碱度而定，但如存在酸性生物碱则不能使用NaOH，KOH等强碱。(3)碱化-有机溶剂提取法无机碱水润湿药材的意义：1）有利于细胞涨泡2）生物碱盐加碱可以游离3）有利于有机溶剂的穿透该法的优点：溶剂选择作用比醇强，提出的水溶性杂质很少。缺点：溶剂成本高，提取时间较长，不安全，有毒性，易燃。第九章生物碱四、提取分离

一、提取(一)总生物碱的提取(４)其它溶剂法（略）1、溶剂法2、水蒸气蒸馏法麻黄碱、烟碱等挥发性的生物碱可用此法提取生物碱总碱。３、升华法：如咖啡因（二）生物碱的分离

在一种中草药中，往往是多种结构相似的生物碱共同存在，故上述方法所提取到的几乎都是生物碱的混合物，称为总生物碱。需要加以分离和精制。第九章生物碱四、提取分离

（二）生物碱的分离

系统分离生物碱的程序：

总碱类别或部位单体生物碱类别:按碱性强弱或酚性、非酚性组分的生物碱类别。部位：主要指最初层析中洗脱的极性不同的生物碱。分离程序系统分离：带有基础研究的性质特定生物碱的分离：侧重于生产实用，具有应用开发价值第九章生物碱四、提取分离

（二）生物碱的分离

各类生物碱的分离方法是按照生物碱的理化性质而设计的，一般有：1.利用Alk碱性强弱的不同进行分离——pH梯度萃取法同一类生物碱结构相似，但碱度仍有差异。利用不同生物碱的碱性差异而达到分离的目的。具体操作方法有二种：2）将总碱溶于CHCl3或乙醚中，用不同pH值（由高到低）的酸性缓冲液抽提（强碱先提出）。1）将总碱溶于酸水中，用碱（由弱到强）调节pH值，每调一次，用CHCl3等有机溶剂萃取一次，使碱性较弱的生物碱先游离，并转溶于CHCl3而分离。强碱性生物碱

第九章生物碱四、提取分离

（二）生物碱的分离

1.利用Alk碱性强弱的不同进行分离——pH梯度萃取法多缓冲纸色谱法——用于多个化合物之间的分离此法是对总碱中各生物碱的碱度作初步了解.操作如：第九章生物碱四、提取分离

（二）生物碱的分离

1.利用Alk碱性强弱的不同进行分离——pH梯度萃取法例1：利血平的分离（蛇根草中的主要成分）碱性大小：蛇根碱（pKa:10.8)>阿马林（pKa:8.15)>利血平（pKa:6.06)第九章生物碱四、提取分离

（二）生物碱的分离

1.利用Alk碱性强弱的不同进行分离——pH梯度萃取法第九章生物碱四、提取分离

（二）生物碱的分离

２.根据Alk及其盐的溶解度不同进行分离——重结晶法（1）生物碱对有机溶媒溶解度的不同而分离例:氧化苦参碱与苦参碱的分离。氧化苦参碱为苦参碱的氮氧化物，极性稍大，因此氧化苦参碱不溶于乙醚，而苦参碱溶于乙醚，利用此性质分离。苦参碱化，CHCl3提取CHCl3提取液浓缩浓缩液加大量Et2O氧化苦参碱苦参碱Et2O液沉淀第九章生物碱四、提取分离

（二）生物碱的分离

２.根据Alk及其盐的溶解度不同进行分离——重结晶法（2)利用生物碱盐的溶解度不同分离利用某些生物碱与不同酸生成的盐在不同溶剂中的溶解度差异而分离。

例：在分离麻黄中的麻黄碱和伪麻黄碱时，常利用l-麻黄碱的草酸盐难溶于水而与伪麻黄碱分离。第九章生物碱四、提取分离

（二）生物碱的分离

3.根据Alk极性不同进行分离利用相似相溶原理，以极性递增的溶剂相继从碱性水溶液中分离不同的生物碱。4.色谱法分离目前常用色谱法来分离总生物碱。柱色谱法：吸附剂、洗脱剂、化合物的性质——三者的关系⑴吸附剂：柱色谱法常用硅胶、氧化铝等；氧化铝通常选中性或偏碱性。⑵洗脱剂：分离游离Alk时，常以苯、乙醚、氯仿等溶剂洗脱。⑶化合物极性判断：①在相似结构分子中：双键增加极性增强含O官能团增加极性增强第九章生物碱四、提取分离

（二）生物碱的分离

②在含氧官能团中：-COOHAr-OHR-OH-CHOR=O-COORR-O-R’C=CC-C羧基>酚羟基>醇羟基>醛>酮>酯>醚>烯>烷4.色谱法分离第九章生物碱四、提取分离

（二）生物碱的分离

⑶化合物极性的判断：4.色谱法分离第九章生物碱四、提取分离

（二）生物碱的分离

例１：硅胶柱层析先下后下（固定相）4.色谱法分离第九章生物碱四、提取分离

（二）生物碱的分离

例2.氧化铝色谱第九章生物碱四、提取分离

（二）生物碱的分离

5.利用生物碱分子中特殊功能基的性质进行分离。⑴具有酚羟基（Ar-OH）的Alk：含Ar-OH的Alk+苛性碱→钠盐（溶于水）—与非酚性碱分离。例如鸦片中的酚性碱吗啡及非酚性碱可待因的分离，就是根据这一原理进行的。阿片总生物碱盐溶液NaOH调pH>10，CHCl3萃取CHCl3层NaOH层（吗啡）（可待因）第九章生物碱四、提取分离

（二）生物碱的分离

5.利用生物碱分子中特殊功能基的性质进行分离。可利用内酯溶于碱液开环成盐，加酸又环合析出的性质，而与不含内酯结构的生物碱分离。例如喜树碱与其他生物碱的分离就是根据这一原理进行的。⑵具有内酯结构（R-O-C=O）的Alk：喜树碱第九章生物碱四、提取分离

（二）生物碱的分离

5.利用生物碱分子中特殊功能基的性质进行分离。⑶具有酰胺键(-CO-NH-)的Alk：例如：苦参碱苦参碱分子中有酰胺键，于氢氧化钾的乙醇溶液中加热，因皂化反应而生成苦参碱酸钾，增大了水溶性，从而与不能或不易皂化的其他生物碱分离。第九章生物碱五、结构鉴定

生物碱的结构鉴定与测定方法包括化学法和光谱法。50～60年代以前主要以化学法为主，70年代以后，光谱技术有了很大的发展，逐步取代化学法而居首位。鉴定程序:一、纯度检查用TLC、PC、HPLC等方法检查纯度。二、测定物理常数

测mp.[α]；元素分析等。三、确定结构要确定化合物结构类型、所含取代基及结构，需参考文献资料、考察生源，应用化学方法、波谱方法综合分析。第九章生物碱五、结构鉴定

（一）、所含取代基的确定方法1、Ar-OH的确定：FeCL3反应

2、亚甲二氧基结构的确定：Labat反应3、苄基的确定：Vitali反应(二)分子骨架的测定1.Hoffman降解（C-N键裂解）（Hofmanndegradation)

，又称彻底甲基化(exhaustivemethylation)

。

霍夫曼降解是指胺（伯、仲、叔胺）与CH3I等作用形成具有β－H的季铵盐后，再与碱加热发生β－H消除（或称1,2消除），生成H2O、烯和胺的反应。第九章生物碱五、结构鉴定

(二)分子骨架的测定1.Hoffman降解（１）所需试剂：CH3I,Ag2O（２）机理：E2消除：C-N键的裂解与β－H的脱去同时进行（３）所需要的条件：（1）具有β－H；（2）以反式E2消除为主。第九章生物碱五、结构鉴定

(二)分子骨架的测定1.Hoffman降解（４）应用：可以通过CH3I的消耗量而了解N原子的存在状态①N在直链上，一次Hoffman降解形成单