轻度认知障碍国内外研究概况与进展述评

1、轻度认知障碍国内外研究概况与进展述评【摘要】笔者从概念演变、发病机理、临床特点、流行病学、疾病诊断与鉴别及中西医干预防治等诸方面，对老年人轻度认知障碍ildgnitiveipairent,I于1996年被美国学者Petersen正式命名10余年来根底与临床研究的概况与进展进展了较全面、系统的介绍和述评，并就存在的问题与开展方向进展了分析与讨论。【关键词】轻度认知障碍；阿尔茨海默病；研究概况；述评老年人轻度认知障碍ildgnitiveipairent,I于1996年被美国著名精神科专家Petersen正式命名，现已被公认为是“痴呆的前期状态。目前许多学者认为，I代表阿尔茨海默病AlzhEiers

2、disease,AD的极早期阶段，以记忆障碍为其最根本和最主要的特征。由于AD是不可逆转的，因此对老年人I患者的早期干预治疗尤为重要1-2。下面对最近的I研究作一综述。1I的概念过去许多学者曾针对认知功能损害提出过多种术语和概念3，如良性衰老性健忘BSF、年龄相关性记忆障碍AAI、年龄相关性认知衰退AAD、轻度认知衰退、轻度神经认知衰退、非痴呆的认知障碍IND、可疑痴呆等。这些概念或包括对象太泛或不能准确概括其特征，且多数缺乏操作性，如今少用。时下普遍认为I代表了痴呆流行病学调查中除认知正常和痴呆之外的一个内涵广泛、程度各异的认知状态，它是指介于正常老化和痴呆之间的一种临床状态，处于这种状态的

3、个体存在超出其年龄和文化所允许范围的记忆障碍，但其他功能完好，达不到痴呆的诊断标准4。2I的诊断及分型2.1I的诊断目前大多学者同意I不是一个疾病实体，仅仅是一种认知过渡阶段。Petersn等在研究正常老年人的认知程度时，提出了一套操作性较强的I诊断标准5，为大家所认同。标准如下：存在由患者自己、家属或知情人提供的记忆损害主诉；记忆测验成绩低于年龄和文化程度匹配的正常对照1.5个标准差；总体认知分级量表轻度异常，即总体衰退量表glbaldeteriratinsale,GDS23级或临床痴呆评定量表linialdeentiarating,DR0.5分；一般认知功能正常；日常生活才能ADL保持正常

4、；除外痴呆或任何可以导致脑功能紊乱的躯体和精神疾患，同时满足上述几条才能诊断为I。I认知损害特征与AD的早期或临床前阶段极其相似。据此许多学者认为I是前AD状态，或者是一种更广泛的前痴呆状态?2.2I分型有人6认为可根据I的认知特点如：遗忘型与非遗忘型I、记忆障碍与多个认知功能区损害的I、临床神经系统表现如有无帕金森综合征的I或抑郁型I、可能的病因、神经影像学发现如有无海马萎缩的I、基因特征如有无APE4基因型的I或病情进展情况将I分为几个亚型。Petersn等4认为I主要存在三种类型：以记忆损害为主，其他认知领域相对保持完好，其的主要结局是开展成Ad。故建议将此类I称为遗忘型IAnestiI

5、；多个认知领域的轻度损害不一定包括记忆，但其严重程度达不到痴呆标准，这种类型的I可能进展成AD，也可能进展成血管性或其他痴呆以及其他非痴呆疾病；单个非记忆认知领域的损害，如单纯语言障碍或单纯注意或动作和执行功能障碍，前者可以进展成原发性进展性失语，后者可以进展成额颞痴呆。I患者存在神经心理评分、影像学、脑电图EEG、最终转归等事实上的差异，这可能是其亚型存在的原因。对I的认识和分型还存在争议。3I发病率与AD转归率3.1I的发病率以Petersen的标准诊断I的患病率为3.2%，而在其他的调查研究7中，各种形式的认知障碍的流行率在17%85%。由于年龄组不同以及使用的标准有别，I的患病率差异较

6、大。Barker等人发现5095岁老年人群中I发生率由于确定记忆损害的标准不同而变动于5.8%18.5%之间8。发病率与研究所采用的标准如单纯记忆障碍或任何障碍、受试者的人口特征如年龄、受教育程度、性别分布9、样本的大小全部人口、老年人口还是其他特殊人及样本挑选率等有关。尽管流行病调查数据报道不一，但老年人群中存在着I庞大患者群是不争的事实。3.2I的AD转归率关于I向痴呆或AD的转化率的研究很多，但同样受到不同研究中I概念和标准不同的影响。美国神经病学研究所ANN报道I每年进展为AD的发生率为6%25%。Hgan等10在加拿大的一项队列研究中，根据7种不同的I标准诊断的I的年转化率在4.0%

7、10.2%之间。在Petersen等5的研究中，I向AD的转化率平均每年约为12.0%，明显高于正常人群。另外的研究说明，I患者中约44%在3年后转化为AD，平均年转化率为15%11。Rithie等发现只有22%的I患者在8年后进展为AD12。rris等那么认为只要有足够的时间，大多数甚至所有I者病情将加重并进展为痴呆，特别是AD13。I向痴呆或AD的高转化率一方面说明I是痴呆的高危人群，另一方面也支持I可能在一定程度上代表痴呆的临床前或早期阶段的观点。然而，并不是所有I者都将转化为痴呆。这可能是I包含了稳定的记忆障碍个体，也可能是I及抑郁之间存在混淆14，或是确实存在I亚型。4临床诊断临床常

8、通过神经心理学量表韦氏智能量表、韦氏记忆量表、听觉词语实验、临床痴呆评定量表DR、痴呆扩大量表和Hahinski缺血指数量表HIS等、简易精神状态量表SE与日常生活才能量表ADL评分、影像学和实验室检查，结合临床特征临床资料包括既往史、主诉、体格检查进展综合诊断，最终确诊要靠尸体解剖。4.1临床病症一般I患者没有明显的既往史，即无明显抑郁、精神错乱、精神发育迟滞或其他精神疾病，无颅脑外伤、肿瘤、颅内占位性病史。I病人有认知功能逐渐下降的主诉且至少持续6个月以上，且有记忆力减退、学习才能下降的客观证据，其他认知功能一般未受损15。一个老人有无认知障碍，最好要与同文化程度的同龄人进展比较，这是最重

9、要的。4.2神经心理学评分有些老年人因各种原因可能有记忆力减退的主诉，但在记忆力测验中却无客观损害的证据，神经心理学检测显得尤为重要。对临床前AD和I的横断面和前瞻性研究发现情节记忆是最突出的认知损害领域，最早损害的是言语性情节记忆，然后是视觉性情节记忆16，17。I的神经心理学改变与临床前AD非常相似。语义记忆包括词语流畅性和命名和其他认知领域在最初是不受累的，当病程进展到临床发病前后，才出现其他认知领域和总体认知功能SE的下降17-19。stbergP等认为动词流畅表达Verbfluenyperfrane在AD和I的初期已经存在20。杨氏21发现正常老年人和I患者I、N各10名汉语言语产生

10、中双词素词语音编码形式一样，均受词义和词素意义激活程度的影响，但激活的速度I患者慢于正常老年人。人们还发现I者即刻记忆、近记忆、远记忆均有不同程度的损害。词语情节记忆损害可能是I和I是否进展成AD的预示指标。该标准客观性不强，尚需其他方面资料的支持。I在认知功能如语言序列学习及记忆任务方面有缺陷，并且均存在执行功能异常、口头记忆减退、命名损害等15，19，22-25。有研究报道临床前AD和I存在除记忆损害外，其他认知领域的损害，包括注意、语言、视空间和执行功能等26。王荫华等28认为轻度AD和I汉字整体认知加工速度减慢，语音加工过程受损。周氏29应用准确计时软件DDX编制程序，测查I患者的注意

11、功能，发现与正常老人相比I患者I181例、N191名选择注意功能有下降趋势，持续和分散注意才能正常。这些结果差异可能与不同研究中所采用的病例入选标准、神经心理测验工具及其反映的认知损害严重程度不同有关。在Petersen等27的随访研究中，I患者的一般认知才能和其他非记忆领域认知才能与正常对照组差异不大，而记忆损害在两组之间有显著不同；与极轻度AD比较，两组的记忆损害程度相似，而其他认知损害在AD组更显著。Ready等30采用额叶系统行为量表FrSBe检查I和AD病人，发现两者均表现出冷淡和执行才能异常，且无明显差异。说明额叶管理的行为改变在认知损害的早期和极早期即已出现，甚至在日常生活才能减

12、退之前就已经表现得比较明显了。短期精神状态量表shrttestfentalstalstatus,STS是一种用于痴呆评估的特殊方法，在评价I病人的学习才能和思维敏捷度方面比常用的SE更灵敏，主要用于发现认知功能根本正常但以后会开展为I或AD的个体31。目前使用的所有精神量表对于准确的发现I或早期AD病人都不理想，只能作为一种有价值的参考手段。4.3影像学诊断资料显示I影像学主要表现为颞叶和海马构造萎缩，特别是内嗅区和经内嗅区皮质明显萎缩，同时伴有脑沟增宽、脑室系统对称性轻度扩大，并以幕上脑室扩大为主。DeLen等应用T、RI发现I至AD海马萎缩发生率分别为76%I、84%轻度AD、96%重度A

13、D，且与年龄无关，在老年人中海马萎缩与延迟回忆成绩有相关性38。当I者海马构造改变时即预示着将出现新皮质的改变和AD到来。这提示海马萎缩导致了认知下降。应用磁共振agnetiresnaneiaging,RI定量技术测定海马-海马周围和内嗅皮质区容积，海马构造容积越小，AD转化率越高。连接海马的颞叶新皮质区或前扣带回萎缩是开展为AD的最正确预测。此技术测定大脑萎缩率对预测I转归AD较神经心理测量评分价值高34，35，可不依赖于其他因素，如神经心理评分和ApE4基因型36，37。I的代谢障碍部位多为颞叶、顶叶，而基底神经核、丘脑等脑区较少受累。这种改变在神经元缺失、神经突触联络减少之前即可出现。I

14、患者的PET检查常见颞顶部联络皮质有明显氧代谢与葡萄糖代谢低下，病变双侧对称。大脑局部葡萄糖代谢及灌注的差异对预测I转化可能有帮助。血流量和葡萄糖代谢减少是认知功能进展性降低的高危因素，物质和能量代谢的障碍往往早于痴呆患者的病理学改变。所以SPET和PET是诊断I和早期AD的有用工具。质子磁共振分光谱H1RS检查可发现I者脑内DA神经递质的代谢异常。有人43用11标记的尼古丁nitine通过PET和SPET研究AD患者发现起颞叶皮质部烟碱受体的明显减少。I者有缺损并与I者认知功能显著相关。尽管如此，海马定量测量很难在个体程度区别I、正常老化和早期AD。不过，它在动态观察I患者是否进展为AD有较

15、好的应用前景，为AD的早期诊断和干预提供帮助，但费用昂贵。4.4其他辅助诊断有研究发现I28例者嗅觉识别才能减退明显，且嗅觉识别才能评分和认知测验结果呈正相关，即认知功能好的人嗅觉识别才能也较好，并认为嗅觉障碍可出如今认知功能障碍之前45嗅觉减退合并ApE4阳性者开展为AD的风险增加5倍46。事件相关电位ERP研究47说明，I老年人局部脑诱发电位RP、N100、N200和P200有安康老年人的特点，但I组P50、P300埋伏期都比对照组明显延长，P50的波幅也增加。P300埋伏期延长，反响时间变慢那么类似于AD患者。P50的差异可能反映了在AD的超早期阶段听觉皮质就有了病理学改变。I的N400

16、反映与语言加工过程有关的电位埋伏期延长，lihney49利用N400检查I病人的语义变化才能，发现N400在临床应用中对I、AD病人理解其语言障碍的情况和机制以及与语言加工有关的认知过程有很大帮助。也有研究认为I者的ERP没有变化，可能是听觉刺激诱发的ERP不如视觉和嗅觉刺激稳定?这些研究提示P300在临床诊断I和早期AD中有一定的价值47，48。Jeli等50运用定量EEGquantitativeeletrenephalgraphy,QEEG研究发现QEEG比普通EEG能更好地提示I的进展程度。在I患者的颞部、颞枕部及中央顶部，有明显波的功率增高，而和波的功率降低，EEG的基线无变化。4.5

17、生物化学标记物Shidt等54对一组人群进展了25年的随访，发现血清中非特异性的高灵敏度反响蛋白量比正常高出至少3倍，显著增加了开展为痴呆的危险性，认为反响蛋白也可作为诊断AD的生物指标。I组91104岁和痴呆组的苯丙氨酸比值较社区正常老年人组90103岁和青年对照组2050岁高。所有老年人组90104岁的酪氨酸或其他中性氨基酸的比值较青年对照组高。苯丙氨酸和酪氨酸都是神经递质多巴胺、去甲肾上腺素的前体，二者可与其他大分子中性氨基酸竞争入脑61。另一项研究发现，安康和痴呆老年人血浆苯丙氨酸和酪氨酸程度在多个点都升高。二者相对升高可能是对已发生或将要发生的认知功能障碍的一种代偿反响62。由于血脑

18、屏障的阻挡作用，外周血中的A40、A42、P97等不能较好地反映大脑功能、构造变化，近年来多研究脑脊液SF中的变化。Kanai等测得正常老年人脑脊液中Tau蛋白程度细微增加，高龄者显著增加，而老年组脑脊液蛋白A142的平均程度高于中年组66。Hulstaert等67研究提示脑脊液Tau蛋白增加而脑脊液A142程度下降在I患者进展预测方面可能有一定帮助作用。Arai等68研究20例I后来均开展为AD，其中13例65.0%有高tau蛋白程度，说明I可以导致某些脑区不正常磷酸化tau蛋白的聚集和神经元的死亡，出现AD的病理改变。这些结果不一致的原因可能包括I的异质性、诊断标准的不同以及脑室容积的影响

19、。对I者随访时只有校正脑室容积的影响后，脑脊液磷酸化Tau231才随病情进展呈增加趋势69。4.6织胆碱乙酰转移酶hATI老年人hAT活性在优势额叶、海马比无认知功能障碍老年人明显增高。非优势顶叶、优势颞叶和扣带前回皮质的hAT活性在有无认知功能障碍老年人相当。该结果说明，I和轻度AD患者的认知障碍和hAT活性无关，至少不仅仅是胆碱能系统功能失调引起的。额叶和海马hAT活性的上调可能是机体为防止轻度认知功能障碍恶化的一个重要因素55。值得注意的是，I老年人hAT活性显著升高选择性地出如今Braak分期的边缘系统期，即内嗅区-海马/期。I者存在短时记忆障碍可能不是胆碱能系统功能发生障碍，而可能是

20、内嗅区和海马的联络受到破坏所致56。有假设认为hAT活性在I的升高可能是海马失去内嗅区皮质输入信息的代偿反响。4.7遗传学标志ApE4仅仅对于相对早期发病的遗忘型I来说，可能代表了向痴呆转化的危险，而不代表其他亚型的I向痴呆转化的危险76。也有研究指出认知程度的减退与ApE4基因型无关。ApE4基因型对于评价I向痴呆转化的价值存在很大争议。5I的病理和病理生理过程5.1病因不明I病因研究报道较少。现有资料提示老年、家族史以及其他慢性疾病与I发病相关，它们可能是促使I发生的重要因素。另外，神经、心理及机体系统状态如慢性肾衰、腔隙性脑堵塞、抑郁性假痴呆、感染如HIV性脑病或营养障碍如吡哆醇、维生素

21、B12缺乏、内分泌失衡T3、T477可能是诱因。退行性病变和血管性因素可能是引发认知功能损伤的直接因素。5.2I的病理变化I患者获得尸检的几率远少于AD，有限的病理资料说明似乎大多数I患者其脑内病理改变处于正常老化与AD之间的界限状态78。有些I患者在病理学上已表现出AD极早期病理变化79，一般在海马和内嗅区皮质出现神经元纤维缠结。但对有I典型表现者死后进展尸检发现，其皮层中并没有出现I或早期AD中特有的胆碱能改变79。I的神经元丧失最常见于海马A1区，内嗅区皮质的、层。Petersen等对死亡I11名尸检，发现所有遗忘型I患者颞叶内侧构造都有神经纤维退行性改变。I的内嗅区皮质比对照者的神经细

22、胞少32%，而层神经细胞丧失达60%。这个结果说明内嗅区皮质层神经细胞明显丧失可区别非常轻度AD与非痴呆的老化80。eynert核团亦可出现神经元减少。Bennett等采用多元回归分析检测AD变和脑梗死与死亡前的最后临床诊断之间的关系，并控制年龄、性别和受教育程度。研究资料说明，轻度认知障碍可能是常见的年龄相关性神经疾病最早的临床表现81。5.2I病理生理过程I可能的病理生理过程可能涉及：APP代谢异常；氧化应激、自由基损伤；免疫炎症反响；能量代谢异常；胆碱能神经异常；神经元a2+失衡；IR；神经递质与受体异常。Ya等82与正常人比，AD者的额、颞叶区12/15脂氧酶12/15lipxygen

23、ase,12/15LX活性增强，I和AD者SF中的12S-HETEand15S-HETE12/15LX的酶解产物浓度升高，与脂质过氧化反响程度和Tau蛋白浓度有互相关联。提示此酶激活发生在AD的早期，并介导了脂质过氧化。富宏等83研究认为在I发病过程中胆碱能神经系统生物学效应降低与机体抗氧化酶系统的保护功能减弱有着重要关系。在动物实验方面，足够的资料说明氧化损伤与轻度认知障碍亲密相关。Farr等发现抗氧化剂-硫辛酸及N-乙酰半胱氨酸能逆转老年SAP8大鼠记忆障碍，通过检测脂质代谢产物TBARS以及行为学试验证明氧化损伤可加重认知损害84。TarkskiE等74用ELISA法检测56I和25正常

24、老年人脑脊液中IL-1，TNF，G-SF，TGFtau蛋白A的程度，提示中枢炎症是AD病理变化的早期特征，建议对I进展抗炎处理。周卫东研究85发现与正常对照、I以及其他神经科疾病比较，AD患者血浆存在显著的H-1下降和血浆总胆红素程度较低。后者支持老年期痴呆病人血浆中具有抗氧化活性的胆红素减少。H-1在区别AD和其他各组时有较好的敏感性和特异度，这点与Shipper等的研究结果根本一致86。AD人脑中血红素加氧酶-1heexygenase1，H-1酶活性下降，淀粉样前体蛋白APP通过和H-1结合，抑制H-1活性，可加速神经元损害。6I中医认识中医学中并没有“轻度认知障碍一词。根据I的临床表现、

25、最后转归和现代医学的有关认识，周永红87认为，可以把I作为中医学“呆脖的轻证来认识。杨氏88参照?血管性痴呆辨证量表?拟订I的辨证草案，对I患者进展辨证，并对证候进展半定量积分，发现I患者的最常见证候是肾精亏虚证，其次是痰浊阻窍证、瘀血阻络证、热毒内盛证、肝阳上亢证。经相关分析发现中医证候积分与认知指标得分呈负相关。并认为肾精亏虚、痰浊、瘀血、热毒和肝阳是I患者认知损害的根本病理因素；肾精亏虚是导致I患者记忆智能障碍的病理根底，而痰浊、瘀血、热毒、肝阳是根本病理因素。虚实错杂，互相作用，以致元神失用，记忆智能障碍。周永红87以为I根本病机当为脑萎髓空，神机失用，其发生不外乎虚、痰、瘀三端，为本虚标实之证。其本虚为气血亏虚，脑脉失养，或阴精亏空，髓减脑消；其标实为痰浊阻滞，蒙蔽清窍，或瘀血阻痹，脑脉不通。提出中医治疗I的思路，即益脑填髓、活血涤痰、芳香开窍、宁脑安神。7治疗I的治疗分为药物治疗和非药物治疗。日本科学家发现脑越用越聪明89，增加I的脑力劳动，应能有效地降低患阿尔兹海默病的危险性。俄勒冈州老年病研究所一项5年随访研究发现，