阿片类药物药理学特点及临床选择

1、阿片类药物药理学特点及临床选择阿片类药物药理学特点及临床选择第1页目 录1阿片类药品特征概述2阿片受体与阿片类药品3阿片类药品体内代谢4阿片类药品临床选择阿片类药物药理学特点及临床选择第2页一、影响阿片类药品特征主要原因受体选择和亲和力药品代谢分布（distribution）分布取决于心排出量，血浆蛋白结协力，药品脂溶性生物转化（biotransformation）生物转化取决于肝、血液、肾、肠、脑等功效，包含相反应（氧化反应）和相反应（结合反应）等排泄（excretion）排泄取决于药品分子量、水溶性和肾脏功效阿片类药物药理学特点及临床选择第3页二、阿片受体与阿片类药品阿片类药物药理学特点及

2、临床选择第4页（一）受体定义在药理学中“受体”（Receptor）被用来表示一类细胞大分子，它们与细胞内和细胞之间化学信号直接相关。能够位于突触前膜，也能够位于突触后膜，甚至线粒体中。配体（Ligard）：是能与受体特异性结合生物活性物质内源性配体是指体内自有神经递质、激素，或自体活性物外源性配体是指可与受体特异性结合化学物质（药品） 阿片类药物药理学特点及临床选择第5页（二）受体特征特异性：受体与配体识别与分子大小、形状、电荷、空间构型、光学构象等均相关系高亲和力： 配体与受体结合特异性经常见亲和力高低来表示。普通来说，特异性越高，则亲和力也越高，反之亦然。饱和性：受体数目是一定，因而受体与

3、配体结合剂量曲线理论上有饱和性，作用于同一受体配体间有竞争现象可逆性：配体和受体结合物能够解离，解离后得到原配体而非代谢产物多样性：同一受体可有各种亚型区域分布性：受体结构与功效处于动态改变中，同一受体可广泛分布于不一样组织细胞而产生不一样效应阿片类药物药理学特点及临床选择第6页（三）受体分类离子通道受体G蛋白偶联受体酶联受体胞内受体如：GABA受体、 5-HT受体如：阿片受体、肾上腺素能受体、 多巴胺受体，毒蕈碱样受体如：胰岛素受体、 细胞因子受体如：甾体样受体 雌二醇受体阿片类药物药理学特点及临床选择第7页（四）阿片受体为G蛋白偶联受体S. G. F. Rasmussen, et al.

4、Nature, , (477)： 549.阿片类药物药理学特点及临床选择第8页（五）阿片受体（亚型受体）功效受体作 用备注受体1脊髓上镇痛、镇静、催乳素分泌受体激动药大量应用时呼吸抑制常在止痛天花板效应以前即抵达，故临床上常认为“受体激动剂无天花板效应”2呼吸抑制、欣快，瘙痒，缩瞳，抑制肠蠕动，恶心呕吐，依赖性受体（1、2、3）脊髓镇痛，呼吸抑制，镇静，致幻受体激动剂可能对内脏痛有很好作用，也可能有很好抗惊厥效应，同时能有效缓解瘙痒受体（1、2）脊髓镇痛，平滑肌效应，缩瞳，调控受体活性受体激动剂与受体形成复杂二聚体等各种形式，在镇痛中发挥作用OFQ受体（ORL1）参加运动系统、心血管系统、泌尿

5、系统、听觉系统、生殖内分泌系统等多系统及痛觉调整孤啡肽在机体痛反应、针刺镇痛和机体对吗啡产生耐受等方面起主要作用，但作用机制尚不明确，需深入研究。阿片类药物药理学特点及临床选择第9页生物学效应（%）（六）药品-受体生物学效应R+D RD 激动药个别激动药拮抗药弱个别激动药激动-拮抗药药品浓度010050D: Drug or endogenous ligand R: ReceptorDR: Drug-Receptor ComplexR下调（down regulation）上调（up regulation）阿片类药物药理学特点及临床选择第10页（七）阿片受体激动剂、拮抗剂和激动拮抗剂受体作 用代表

6、药品激动剂受体激动吗啡、氢吗啡酮、羟考酮、芬太尼、舒芬太尼个别激动剂对受体有个别激动和个别拮抗作用（高受体亲和力），对受体作用较弱，常表现为抑制作用丁丙诺啡激动拮抗剂小剂量时激动受体，大剂量时拮抗受体，同时兴奋受体（不适合癌痛治疗）布托啡诺、地佐辛、喷他佐辛纳尔布啡拮抗剂与受体亲和力高，对四种阿片受体都有拮抗作用，对受体拮抗作用是受体2倍，是受体15倍纳洛酮，纳曲酮，甲基纳曲酮阿片类药物药理学特点及临床选择第11页（八）阿片类药品受体亲和力药品受体受体受体OFQ受体吗啡morphine+/-+-氢吗啡酮Hydromorphone+（1R）+/-+羟考酮Oxycodone+芬太尼fentanyl

7、+舒芬太尼Sufentanil+美沙酮Methadone+NMDAR阿片类药物药理学特点及临床选择第12页（九）阿片类药品药理作用药品镇痛镇静镇咳便秘呼吸抑制呕吐躯体依赖吗啡morphine+羟考酮Oxycodone+芬太尼fentanyl+美沙酮Methadone+丁丙诺啡Buprenorphine+阿片类药物药理学特点及临床选择第13页三、阿片类药品代谢阿片类药物药理学特点及临床选择第14页（一）阿片类药品分布概述：药品理化性质决定非离子化百分比阿片类药品呈弱碱性，溶于溶液时解离为质子化和游离碱（非离子）成份，其相对百分比取决于pH和pKa，游离碱脂溶性较高脂溶性高脂溶性有利于阿片类药品转

8、运蛋白结协力非离子化、未结合药品易向组织弥散脂溶性和蛋白结协力影响阿片类药品起效速度阿片类药物药理学特点及临床选择第15页（一）阿片类药品分布常见阿片类药品分布特征药品生物利用度（%）蛋白结协力脂溶性（辛醇/水比率，%）表观分布容积（L/Kg）血浆白蛋白结合率（%）a1-酸性蛋白结合率（%）吗啡403040-14羟考酮60874045-1.42.6美沙酮4199（80）60-90（86）8011748（6）芬太尼（TDS）N/A844479946芬太尼肌注：6784447994.1（癌症病人AAG浓度差3倍）阿片类药物药理学特点及临床选择第16页（二） 阿片类药品生物转化1.常见阿片类药品转化

9、（依赖于P450）相反应CYP3A4去甲芬太尼芬太尼羟考酮去甲羟考酮去甲羟吗啡酮羟吗啡酮CYP2D6CYP2D6CYP3A474%2.9%CYP3A421%（UGT） and OXYMORPOL阿片类药物药理学特点及临床选择第17页（二） 阿片类药品生物转化1.常见阿片类药品转化（不依赖于P450，UGT2B7）相反应M3G：有拮抗镇痛作用；轻易出现神经毒副作用：痛觉过敏、痛觉异常和肌阵挛M6G：肾功效不全患者M6G增多，与过分镇静、器质性脑功效失调症状及呕吐、呼吸抑制相关阿片类药物药理学特点及临床选择第18页（三） 阿片类药品排泄常见阿片类药品排泄经胆汁排泄药品常有较高分子量和较高蛋白结协力

10、，具备亲水性和亲油性；经肾排泄药品血浆蛋白结协力低，水溶性高，分子量较小。分子量低于350D可经尿排泄，350450D经胆汁和经尿都有排泄，大于450850D物质只能经胆汁排泄。Klaassen证实，胆汁和尿液排泄分界是500D。药品肾脏胆汁、粪便其它吗啡结合吗啡55% 64%游离吗啡+去甲吗啡10%10%，肝肠循环延长药理作用乳汁（透胎盘）羟考酮主要以以结合态从尿中排泄游离型去甲羟考酮和羟考酮乳汁（透胎盘）美沙酮去甲美沙醇和二去甲美沙醇（20%50%）；原形药小于10%其中，L5.2%1.9%；S2.8%2.1%；吡咯代谢物，粪便（10%45%）分娩禁用：胎儿染色体变异，死胎和未成熟新生儿芬

11、太尼（TDS）代谢产物约75%，原形少于10%。9%以代谢产物形式胆汁排泄入粪便乳汁（透胎盘）芬太尼代谢产物约75%，原形少于10%。9%以代谢产物形式胆汁排泄入粪便乳汁（透胎盘）阿片类药物药理学特点及临床选择第19页四、阿片类药品临床选择阿片类药物药理学特点及临床选择第20页阿片类药品给药路径口服给药：是简单、接收度高、比较安全和较易滴定剂量给药路径。应注意药品可能首先与胃肠道受体结合，并有肝脏首过效应。吗啡生物利用度约25-30%，羟考酮约60%，曲马多约90-100%。经皮给药：芬太尼透皮贴剂和丁丙诺啡透皮贴剂，因药品脂溶性高，分子量小，无皮下代谢和局部刺激，前者用于癌痛和非癌痛治疗，后

12、者用于非癌痛治疗。芬太尼透皮贴剂便秘发生率远低于口服给药是主要特点。阿片类药物药理学特点及临床选择第21页阿片类药品给药路径注射给药：静脉给药应用最广泛，轻易滴定剂量。皮下给药方法简便，可在家庭使用。肌肉给药血药浓度改变大，除哌替啶外，极少采取。经粘膜给药：芬太尼、舒芬太尼、布托啡诺和丁丙诺啡等高脂溶性阿片药品可经过口腔、鼻腔、眼结膜和直肠粘膜给药，应用于癌痛突发痛治疗和小儿术前或诊疗性操作，无肝脏首过作用和胃肠道受体选择性结合优点。阿片类药物药理学特点及临床选择第22页阿片类药品给药路径病人自控镇痛：是患者感觉疼痛时按压止痛泵开启健，自行向体内注射预定药品剂量方法。应设置负荷剂量（快速到达治

13、疗窗浓度），背景剂量（维持基础镇痛），冲击剂量（控制暴发痛或补充基础镇痛不足），锁定时间（待冲击量达峰作用后，患者才能有效开启再次给药）。可分为PCIA、PCEA、PCSA和PCNA。阿片类药物药理学特点及临床选择第23页阿片药品不一样给药路径比较给药路径优点缺点口服使用方便能够连续释放（如缓、控释制剂）有肝脏首过效应, 生物利用度低经皮给药防止首过效应，延长作用时间，降低用药次数，可随时终止给药，无创，患者依从性好吸收受皮肤温度影响静脉注射起效非常快允许准确地调整剂量(PCA）生物利用度高很有侵入性，不良反应发生风险高，给药复杂，有发生全身感染危险，不适适用于长久治疗肌肉、皮下注射起效快，生

14、物利用度比口服好，低于静脉给药有侵入性，注射疼痛血药浓度受注射部位血流速度、pH等影响；加速耐药，增加成瘾风险直肠给药生物利用度比口服高吸收受肠道状态影响，使用不方便，社会接收程度有限，使用方式影响其结果，长久用药有肠道粘膜损伤风险舌下给药起效快作用时间短，不适适用于长久治疗阿片类药物药理学特点及临床选择第24页肝、肾功效不全者阿片类药品选择概述肝脏是阿片药品最主要代谢器官，大个别阿片类药品主要经过尿液排泄不论是原发性还是继发性肝、肾功效不全，在使用阿片药品治疗癌痛时都会变得异常复杂药品去除率大幅改变药品原型及活性代谢产物产生和蓄积药品本身或者活性代谢产物直接毒性癌痛患者肝、肾功效不全发生率高

15、阿片类药物药理学特点及临床选择第25页肝、肾功效不全者阿片类药品选择肝脏摄取率（01）之间0：肝脏不能代谢药品，1.0：经过一次代谢就能够代谢整个药品0.7：高摄取率0.30.7：中等摄取率0.3：低摄取率药品肝脏摄取率吗啡0.76羟考酮0.7 (?) 美沙酮0.3芬太尼（TDS）0.81.0舒芬太尼1.0Shyam Gelot, PharmD, BCPS. Opioid Dosing in Renal and Hepatic Impairment. US Pharm. ;39(8):34-38.阿片类药物药理学特点及临床选择第26页肝、肾功效不全者阿片类药品选择肝能不全药品肝功效不全吗啡肝硬

16、化患者口服吗啡后半衰期和血药浓度显著地增加，生物利用度抵达101%，而健康人群大约是30-40%。严重肝功效不全禁用轻中度：1/31/2羟考酮轻中度肝功效不全者，血浆羟考酮、去甲羟考酮峰值浓度分别增高50%和20%，羟考酮去除半衰期延长2.3h，重度肝功效不全禁用轻中度：1/31/2美沙酮慎用；因增加游离药品而积聚危险芬太尼（TDS）可延迟其去除，肝硬变患者单次使用芬太尼透皮贴剂时，尽管其血清浓度有升高趋势，但其药代动力学不改变。必要时适当减量阿片类药物药理学特点及临床选择第27页肝、肾功效不全者阿片类药品选择肾功效不全药品肾功效不全吗啡肌酐去除率30ml/min，对吗啡暴露量增加4倍。严重肾

17、功效不全禁用（肌酐去除率10ml/min）1/41/2羟考酮 轻中度肾功效不全者，血浆羟考酮、去甲羟考酮峰值浓度分别增高50%和20%，羟考酮去除半衰期延长1h，严重肾功效不全禁用（肌酐去除率10ml/min）1/31/2美沙酮 无活性代谢产物，药代动力学影响较小。相对安全，GFR10ml/min时1/2量芬太尼（TDS）透析可改变芬太尼分布，并可影响其血清浓度相对安全，GFR10ml/min时1/2量阿片类药物药理学特点及临床选择第28页特殊癌痛类型阿片类药品选择癌性内脏痛内脏痛与阿片受体曲马多抗抑郁药(TCA/SSRI)5-HT4 激动剂 -和-阿片受体激动剂NMDA 拮抗剂加巴噴丁/普瑞

18、巴林阿片类药物药理学特点及临床选择第29页特殊癌痛类型阿片类药品选择癌性神经病理性疼痛（malignant neuropathic pain, MNP）是难治性癌痛常见疼痛类型吗啡为-受体激动剂，最大耐受剂量下治疗MNP含有可靠疗效。单药较正常剂量高30%以上，联合加巴喷丁可降低吗啡用量1 。羟考酮治疗MNP含有一定优势，其缓解MNP可能与其在不一样病理状态下选择性激活不一样阿片受体，尤其是选择性激活2b-受体相关2,3,4 。芬太尼即释制剂治疗NMP造成暴发痛5,芬太尼透皮贴剂能够显著减轻手术后6和慢性NP（CRPS、截肢后NP等外周NP）7 患者疼痛。Gilron I, Bailey JM

19、, Tu D, et al. Morphine , gabapentin, or their combination for neuropathic pain. N Engl J Med, , 352: 1324 1334.Nozaki C, Saitoh A, Kamei J. Characterization of the antinociceptive effects o f oxycodone in diabetic mice. Eur J Pharmacol., 535: 145 151.Kamei J. Involvement of mu1-opioid receptor onox

20、ycodone-induced antinociception in diabetic mice. Eur J Pharmacol., 560: 160162.Sung B, Loh HH, Wei L. A ssociation of kappa opioid receptor mRNA upregulation in dorsa l root ganglia with mechanical allodynia in mice following nerve in jury. Neurosci Lett., 291: 163 166.Simpson DM, Messina J, Xie F,

21、 et al. Fentanyl buccal tablet for the relief of breakthrough pain in opioid-tolerant adult patients with chronic neuropathic pain: a multicenter, randomized, double blind, placebo-controlled study. Clin Ther., 29: 588 601.Karanikolas M, Aretha D, Kiekkas P, et al. Intravenous fentanyl patient-contr

22、olled analgesia for perioperative treatment of neuropathic/ischaemic pain in haemodialysis patients: a case series. J Clin Pharm Ther. , 35: 603 608.Agarwal S, Polydefkis M, Block B, et al. Transdermal fentanyl reduces pain and improves functional activity in neuropathic pa in states. Pain Med, , 8:

23、 554 562.阿片类药物药理学特点及临床选择第30页肝、肾功效不全者阿片类药品选择基于GFR剂量调整Shyam Gelot, PharmD, BCPS. Opioid Dosing in Renal and Hepatic Impairment. US Pharm. ;39(8):34-38.阿片类药物药理学特点及临床选择第31页特殊癌痛类型阿片类药品选择癌性神经病理性疼痛（malignant neuropathic pain, MNP）美沙酮（Methadone）L-美沙酮为阿片受体激动剂同时激动阿片受体和受体d-美沙酮为NMDA受体拮抗剂保持阿片受体敏感性抑制中枢敏化形成美沙酮对神经性病理性疼痛，包含癌性神经病理性疼痛较其它阿片类药品在机制上和临床应用方面含有较大优势阿片类药物药理学特点及临床选择第32页小儿阿片类药品给药路径给药路径特点 细节 & 临床应用口服