肺曲霉病诊治进展课件

1、肺曲霉病的诊断和治疗进展林 勇东南大学中大医院曲霉菌烟曲霉黄曲霉Dagenais TRT, Keller NP. Clin Microbiol Rev 2009; 447-465侵袭性曲霉菌病的发病机制 肺曲霉病分类 一. 过敏 变应性支气管肺曲霉病 曲霉致敏的支气管哮喘二.侵袭性肺曲霉病三. 慢性肺曲霉病 曲霉菌气管支气管炎 慢性空腔性肺曲霉病 肺曲霉球Interaction of Aspergillus with the hostA unique microbial-host interactionImmune dysfunctionFrequency of aspergillosisIm

2、mune hyperactivityFrequency of aspergillosisAcute IPASubacute IPATracheobronchitis AspergillomaChronic cavitaryABPAAllergic asthma. www.aspergillus.man.ac.ukNormal immune function男性，52岁，白血病化疗后侵袭性肺曲霉病男性，30岁，健康者原发性侵袭性肺曲霉病致谢:华西医院呼吸科提供病例宿主因素临床特征微生物检查IPA的四个组成部分组织病理学临床诊断IPA时要结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。I

3、PA的诊断标准级 别宿主因素临床特征微生物学组织病理学确 诊（proven）临床诊断（probable）拟 诊（possible）+ _注：有，无，肺组织、胸液、血液真菌培养阳性加入地塞米松后中性粒细胞对曲霉菌丝的杀灭效果减少Lewis RE, Kontoyiannis DP. Med Mycology 2008; S1-11激素抑制中性粒细胞杀曲霉作用激素降低单核细胞/巨噬细胞的抗曲霉免疫能力激素体外促进曲霉生长Ng TTC, et al. Microbiology 1994; 140: 2475-247930-40% 增长速率马德里57例患者进行了为期十年的研究98% 有服用激素的病史73

4、.6%的患者服用累积激素剂量 700 mg GOLD 分级：III (63.2%); IV (33.8%)病死率： 72% 侵袭性肺曲霉病 - COPD和激素Guinea J, et al. ICAAC 2008 COPD疾病特点妨碍了IPA的诊断COPD：纤毛运动及气道上皮破坏，气道防御能力受损更易于曲霉定植痰培养曲霉阳性的临床意义？COPD患者多为老年人，病程迁延，肺功能差、肺气肿、肺大泡等因素限制了创伤性检查与活检气道结构破坏COPD合并IPA的诊断基础情况差，重度/极重度COPD非特异性肺部浸润（持续或快速进展）抗生素治疗无效近期使用大剂量糖皮质激素气急加重、持续支气管痉挛激素不缓解短

5、期内病情恶化血清GM试验较基线升高真菌检查有条件者BAL GM试验纤支镜有时可发现黏膜溃疡、假膜等支气管真菌病表现组织病理学诊断COPD合并IPA病例患者岁，既往曾确诊侵袭性肺曲霉病，GOLD IV级 a) 胸片影像学显示右下肺叶结节样浸润左下肺叶实变 b) 胸部显示右下肺叶结节样损害左下肺炎性改变c) 内窥镜显示粘膜散在淡黄色伪模样结节一直延伸至右主支气管。 d) 显微镜下显示大量曲霉菌丝侵犯气管粘膜。 COPD合并IPA病例患者岁，GOLD级胸片示右上肺楔形实变及右肺中部多个结节CT示右上肺楔形实变梗塞处多个结节岁患者，级，显示，拟诊侵袭性肺曲霉菌病，可以发现大量多中心结节，部分显示“月轮

6、征”。 COPD合并IPA病例5岁， 级，显示两肺多发结节影 COPD合并IPA病例致谢:西安交大一附院呼吸科提供病例结 论 激素治疗AECOPD是引起IPA的主要高危因素高致死率和诊治延误有关：无特异症状，诊断困难下气道分泌物与痰培养(+)定植CT早期无明显特征，晚期以非特异性的实变为主GM试验阳性检出率低，病理组织检查是确诊依据，但通常难以获取COPD患者出现快速进展,抗生素治疗无效的肺炎,结合痰培养曲霉菌需考虑抗曲霉菌治疗 Florence Ader,et al., Inter J COPD 2009:4 279-287慢性重度哮喘合并IPA男，67岁,服自购平喘中药3年。2011年1月

7、和2月CT片比较,两上肺出现空腔病变，多次痰培养为曲霉菌。 血浆血活检痰 细针穿刺支气管镜 毛刷支气管肺泡 灌洗活检血培养20 mL样本抗原PCR获取样本真菌定植致病机制Respiratory samples +ve for Aspergillus in ICUVandewoude KH. Critical Care 2006;10:R31重症患者中分离出曲霉菌预示不良预后表：比较拟诊或确诊侵袭性曲霉菌病人和气道定植病人的预后天数预计病死率实际病死率痰培养曲霉菌的阳性预测值差异很大 (15-77%) 根据宿主的高危因素 异基因骨髓移植 60% 白血病 + 粒细胞缺乏 70%-80% 实体器官移

8、植 20%-60% HIV/AIDS 14%-20% 糖皮质激素的应用 20%Perfect ,et al. Clin Infect Dis , 2001,33: 1824Yu, et al,.Am J Med , 1986,81: 249Horvath and Dummer.Am J Med , 1996,100: 171曲霉菌评分(aspergillus score)260例患者404次培养为烟曲霉菌31 (12%)确诊为侵袭性曲霉病患者，其中90 次培养阳性(22.3%) 培养阳性 1次 6% 2次 18% 3次 38% 曲霉菌评分 1-2 10% 3-4 40% 5 70%评分标准 积

9、分创伤性操作 1培养阳性 2次 1白血病 2糖皮质激素 2粒细胞缺乏 5Bouza, et al.J Clin Microbiol 2005,43: 2075Platelia Aspergillus“Galactomannan （GM）test”检测血清中的GM抗原（IA活动时释放入血）EORTC/MSG推荐作为IA诊断标准之一2003年5月FDA批准用于癌症患者IA的临床诊断局限性结果阴性不能排除IA -高危患者1周监测2次应在经验性抗真菌治疗前进行检测出现阳性结果应取另一份标本再次测定青霉菌、交链包属真菌、拟青霉菌可出现交叉反应GM假阳性假阳性：除了侵袭性曲霉病外导致的GM检测阳性 - 食

10、物 - 抗生素 - 其它真菌假阳性：同其它分子表面的基团的交叉反应 - 双歧杆菌脂多糖 - 隐球菌GM Sensitivity and Specificity at Different Index Cutoffs Cut-off 的演变Sanofi Pasture/BioRadJCM 1999;37:3225-8JCO 2002;20:1898-1906USA20.5BJH 2004;126:852-602008 IDSA 真菌诊治指南经验性或预防性治疗可采用较低的cut-off值初始标准; 连续两份标本阳性( I 值 1.0-1.5)美国; 同一标本重复检测 ( I 值 1.0-1.5)欧洲

11、; ( I 值 0.5-0.7), 动态连续检测,结果最佳 非粒缺IPA患者血GM检测阳性率低David Denning. Aspergillosis who gets what, why and when. 4th Trends in Medical Mycology. Meersseman et al. Invasive aspergillosis in critically ill patients without malignancy. AJRCCM 2004BALF GM检测优于血清GM检测Galactomannan in bronchoalveolar lavage fluid-a

12、 tool for diagnosing aspergillosis in ICU patients. Am J Resp Crit Care Med, 2008; 177: 27-34BAL GM阈值0.5敏感度 88%特异度 87%血GM阈值0.5敏感度 42%特异度 78%110例ICU患者纳入分析，其中中性粒细胞减少患者占22%半乳甘露聚糖 小结标准化血清检测有助于诊断BAL液检测有助于诊断成人患者中是较好的检测方法动态观察更有价值G 试验1-3-D-Glucan 葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等的细胞壁中，能特异性激活G因子，从而激活鲎试验，此过程称为G试验。口咽部念珠菌病或真菌定植G试验

13、结果阴性。隐球菌,毛霉菌感染G试验假阴性。50(13)-D-葡聚糖检测是酵母菌及丝状真菌细胞壁上的一种成分内毒素检测方法应用范围：曲霉菌、念珠菌、镰刀霉、毛孢子菌、 酵母菌、足分支菌隐球菌、毛霉菌除外已在美国和一些欧洲国家得到批准 (13)-D-葡聚糖检测美国主要针对念珠菌血症进行了研究侵袭性曲霉菌病无特异性没有真菌感染的患者血液中也会出现-D-葡聚糖： - 血液透析 - 使用血制品（白蛋白、丙球） - 使用含有葡聚糖的纱布临床上阳性结果出现较晚使用某种抗生素是否会导致假阳性？ G试验商品化试剂盒 Fungitec-G glucan (Seikagaku) Obayashi 1992 cuto

14、ff ： 20pg/ml Fungitell Assay (Associates of CAPE COD) cutoff ：80 pg/ml 国产试剂有待进一步临床研究54不同的真菌 不同的水平Odabasi et al Med Mycol 2006;44:267-27205001000150020002500念珠菌曲霉菌拟青霉属镰孢菌根霉菌足放线菌隐球菌P假阿利什菌毛霉菌培养基毛孢子菌浓度 (ng/L)念珠菌曲霉菌拟青霉属镰孢菌毛孢子菌 根霉菌足放线菌隐球菌P-假阿利什菌毛霉菌Beta-D-葡聚糖 小结标准化可以检测许多真菌有诊断价值假阳性较多容易出现交叉反应需要更多的研究PCR诊断侵袭性真

15、菌病PCR识别核酸 - 没有标准化 - 处于研究中研究结果不一致 - 最佳目标：哪个片断？18S rRNA最常使用 诊断困难，界定容易发生IPA的高危人群，选择适当的治疗策略可以显著提高临床有效率及患者生存率IPA的治疗流程临床和胸部影像学征象疑似IPA高危因素低(或无)危险因素急性、重症亚急性或慢性、轻中症抗原检测拟诊治疗或按临床诊断治疗有创性诊断技术疗效评价有效无效组织学+微生物学诊断按确诊治疗继续治疗调整治疗真菌监测中华内科杂志。2006;25(8):697-700。经皮肺活检证实IPA高危患者可能感染可疑感染确诊感染临床预防和治疗肺部真菌感染实用策略预防用药经验性治疗 先发治疗目标性治

16、疗感染病程感染类型 治疗首选备选侵袭性肺曲霉病伏立康唑（第一天6mg/kgIV q12h,随后4mg/kg IV q12h；口服剂量为200mg q12h 一次）L-AMB (3-5 mg/kg/d IV),ABLC(5 mg/kg/d IV),卡泊芬净（第一天 70mg IV,随后50 mg/d IV),米卡芬净（100150 mg/d IV；尚未确定标准剂量),泊沙康唑（初始剂量200mg QID,病情稳定后改为400mg BID po.)伊曲康唑（剂量根据不同的剂型来确定)2008 IDSA 侵袭性肺曲霉病诊治指南2008年IDSA曲霉病治疗指南推荐建议状况首选备选备注曲霉病侵袭性肺曲霉

17、病伏立康唑两性霉素B脂质复合体、脂质体两性霉素B、卡泊芬净、米卡芬净、泊沙康唑、伊曲康唑由于缺乏临床证据，不推荐初始联合治疗气管、支气管曲霉病与侵袭性肺曲霉病相似与侵袭性肺曲霉病相似与侵袭性肺曲霉病相似中枢神经系统曲霉病与侵袭性肺曲霉病相似与侵袭性肺曲霉病相似此病死亡率在侵袭性曲霉病中最高曲霉性骨髓炎和脓毒性关节炎a与侵袭性肺曲霉病相似外科切除无活性骨及软骨是重要的治疗方向皮肤曲霉病a与侵袭性肺曲霉病相似有指征时可行外科切除曲霉球无或外科切除伊曲康唑、伏立康唑，或与侵袭性肺曲霉相似药物治疗曲霉肿疗效尚未确定过敏性支气管肺曲霉病伊曲康唑口服伏立康唑或泊沙康唑应用皮质类激素是基础治疗策略经验性及抢

18、先性抗真菌治疗伏立康唑、脂质体两性霉素B、卡泊芬净、伊曲康唑抢先性治疗是经验性治疗的适当扩展，用于治疗具有显著侵袭性真菌感染高危因素患者预防性治疗侵袭性曲霉病泊沙康唑伊曲康唑泊沙康唑治疗高危患者疗效已被证实a：多数病例初始应用两性霉素B脱氧胆酸盐治疗。虽然在伏立康唑的随机研究中多数病例为侵袭性肺曲霉病，但依据伏立康唑成功治疗肺外或播散性曲霉病的经验，可推断伏立康唑在治疗上述感染同样有效。因此对上述感染的大部分患者推荐首63感染类型 治疗首选备选经验性抗真菌治疗和抢先抗真菌治疗经验性抗真菌治疗用药如下：L-AMB (3-5 mg/kg/d IV),卡泊芬净（第一天 70mg IV,随后50 mg/d IV),伊曲康唑（ 200mg/d IV或200mg bid 口服）伏立康唑（第一天6m