碳青霉烯类抗生素研究进展

1、：碳青霉烯的发展概况：碳青霉烯的发展概况针剂口服针剂口服：碳青霉烯差异大于相似：碳青霉烯差异大于相似临床疗效安全性效价比临床疗效安全性效价比：碳青霉烯首选临床：碳青霉烯首选临床 适应症适应症硫霉素的化学结构硫霉素的化学结构PainonTienemMepemCarbenin半衰期短半衰期短被碳青霉烯霉水解被碳青霉烯霉水解对嗜麦芽窄食单胞菌，芳香对嗜麦芽窄食单胞菌，芳香黄杆菌天然耐药黄杆菌天然耐药在绿脓和脆弱类杆菌中也偶在绿脓和脆弱类杆菌中也偶见报道见报道对对MRSA无抗菌活性无抗菌活性 C.youngae(01) IMP-4 P.aeruginosa (01) IMP-9 K.pneumonia

2、e(00) IMP-5, 8 P.aeruginosa(00) VIM-2,3 P.aeruginosa(01) IMP-7 K.pneumoniae (00) IMP-1 P.aeruginosa (01) OXA-27 P.pudita (02) VIM-6 Acinetobacter(00) IMP-4 12 species (91-) IMP-1,3,6,10,11 Pseudomonas(01) VIM-1 P.aeruginosa(02) OXA-23 Pseudomonas (01) S.marcesence(01) VIM-2 P.aeruginosa(02) GES-2 P.

3、aeruginosa (02) IMP-7 S.marcesence(82) SME-1 E.cloacae(84) IMI-1 S.marcesence(00) SME-2,3 P.aeruginosa (00-01) IMP-2 VIM-1,2, 5 Acinetobacter(01) IMP-1, OXA-27 K.pneumoniae(01) KPC-1/2 Acinetobacter(00) IMP-5 P.aeruginosa (01-02) VIM-2, VIM-4 Acinetobacter (00-02) OXA-24, 25,40 Acinetobacter (01) OX

4、A-26 Global spread of carbapenemases 抗生素抗生素 对不同对不同 - 内酰胺酶的敏感性对照内酰胺酶的敏感性对照 Effect on Susceptibility of Different -LactamasesTEM1 ESBL AmpC CarbapenemasesAmpicillin R R R RPip/Taz S S/R R R3rd G.C. S R/S R R4th G.C. S R/S S RAztreonum S R R R/SCarbapenem S S S R Ampicillin 氨苄西林Pip/Taz 哌拉西林 3rd G.C. 、

5、4th G.C. 三、四代头孢 Aztreonum氨曲南Carbapenem-碳青霉烯新型新型-长效碳青霉烯类抗生素长效碳青霉烯类抗生素NH3COOHCH3SNH2HNOOOOON a羟基侧链的反式结构提供了对羟基侧链的反式结构提供了对-内酰胺的高度稳定性内酰胺的高度稳定性1-甲基降低了肾脏的水解甲基降低了肾脏的水解,可以使用单一制剂可以使用单一制剂苯甲酸盐改变了分子电荷苯甲酸盐改变了分子电荷促进蛋白亲和力促进蛋白亲和力,增加半衰期增加半衰期,每日给药一次每日给药一次 尿中集聚高的药尿中集聚高的药物浓度物浓度92% to 95% 92% to 95% 蛋白结合率蛋白结合率*Severe ren

6、al insufficiency (creatinine clearance MEPM=PAPMCAZ亚胺培南的渗透速度帕尼培南亚胺培南的渗透速度帕尼培南= =美罗培南美罗培南J Infect Chemother (1999) 5: 168-170Adapted with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.亚胺培南和美罗培南由此进入美罗培南被泵出细胞外，但亚胺培南不受影响主动泵出系统流出通道(OprM)外膜胞浆周围间隙连接脂蛋白(Mex A)胞浆膜流出泵系统 (Mex B)膜孔蛋白美罗培南被泵出细胞外，但

7、亚胺培南不受影响美罗培南被泵出细胞外，但亚胺培南不受影响Kohler T et al. Clin Microbiol Infect 2001;7(Suppl 5):7-10.Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.亚胺培南与阿米卡星联用，耐药率降至亚胺培南与阿米卡星联用，耐药率降至7亚胺培南与环丙沙星联用，耐药率降至亚胺培南与环丙沙星联用，耐药率降至1019942001年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁 中华医学杂志中华医学杂志 2003，83，5；385340亚胺培南与美罗培南给药剂量亚胺培南与

8、美罗培南给药剂量1 g 30 1 g 30 分钟静滴分钟静滴mg/ LAntimicrobial Agents & Chemotherapy Jan. 1996 Vol 40, No. 1 pages 105-1091 g 30 分钟静滴分钟静滴 mg/ L0100ImipenemMeropenem96.1 mg/ Lh70.5 mg/L h+ 36.3% ImipenemP .05AUCReference : Antimicrobial Agents & Chemotherapy Jan. 1996 Vol 40, No 1 p. 105 - 109Antimicrobial

9、 Agents & Chemotherapy Jan. 1996 Vol 40, No. 1 pages 105-109(Imipenem/cilastatin 1.5g/日 & Meropenem 3.0g/日)弥散性腹膜炎阑尾胆道肠胃局限性腹膜炎阑尾炎胆囊炎憩室炎脓肿性别年龄退热时间：亚胺培南明显快于美罗培南退热时间：亚胺培南明显快于美罗培南 退热时间退热时间 1A 1B 2 3 4 5 6ImipenemMeropenem大肠杆菌活性大肠杆菌活性 铜绿假单胞菌活性铜绿假单胞菌活性 内膜细胞壁细胞质细胞质 3 2 1JID May 1998;177 pages 1302 -

10、1307亚胺培南亚胺培南JID May 1998;177 pages 1302 -1307美罗培南美罗培南疗疗 程程红斑红斑红斑风团红斑风团上腹部疼痛上腹部疼痛胃灼热胃灼热流汗流汗高胆红素血症高胆红素血症外科创伤性化脓外科创伤性化脓 Imipenem/cilastatin(0.5g Imipenem/cilastatin(0.5g 每每 8h)8h)和和meropenemmeropenem (1.0g (1.0g每每8h)8h)用于治疗用于治疗201201例严重复杂性的腹腔内例严重复杂性的腹腔内 感染患者的对照研究感染患者的对照研究研究显示两组的临床有效率，细菌清除率及耐受性相似研究显示两组的

11、临床有效率，细菌清除率及耐受性相似体外实验显示美罗培南较亚胺培南有更多的耐药菌株，体外实验显示美罗培南较亚胺培南有更多的耐药菌株， 包括对美罗培南耐药的包括对美罗培南耐药的 entercoccientercocci退热时间（退热时间（p=0.046)p=0.046)和治疗时间和治疗时间(p=0.019)(p=0.019)亚胺培南亚胺培南 明显优于美罗培南明显优于美罗培南耐受性耐受性-综合文献资料综合文献资料Zhanel et alHou et al. Shah et al. Zanetti et al. Norrby Richerson et al.另有以下另有以下6位作者对位作者对Tiena

12、m vs Meropenem的耐受性进行了比较的耐受性进行了比较, 其结论说其结论说明两者的安全性基本上相似。明两者的安全性基本上相似。 -资料备索资料备索 使用碳青酶稀类抗生素导致抽搐、癫痫发作的原因是由于此类抗生使用碳青酶稀类抗生素导致抽搐、癫痫发作的原因是由于此类抗生素能够与素能够与 氨基丁酸氨基丁酸(GAGB)受体相互作用。这些神经毒性与亚胺培南透受体相互作用。这些神经毒性与亚胺培南透过血脑屏障的程度有关。过血脑屏障的程度有关。 由使用泰能导致的由使用泰能导致的抽搐、癫痫发作，抽搐、癫痫发作，大多发生在应用泰能剂量不当大多发生在应用泰能剂量不当或选择不当的适应症。或选择不当的适应症。

13、如：如： 超过推荐剂量；超过推荐剂量； 相对于肾功能状况或体重而言，应用剂量过大；相对于肾功能状况或体重而言，应用剂量过大； 病人在接受泰能治疗前已经存在病人在接受泰能治疗前已经存在CNS疾病疾病耐受性耐受性-关于神经毒性的文献资料关于神经毒性的文献资料Meropenem的神经毒性相对较少，可用于的神经毒性相对较少，可用于CNS感染。感染。Norrby总结了文献报道中使用总结了文献报道中使用Tienam和和Meropenem导致抽搐，惊厥的发导致抽搐，惊厥的发生率：生率： Tienam 0.4% ， Meropenem 0.5% 。 但是另有文献综述报道使泰能导致抽搐，惊厥的发生率为：但是另有

14、文献综述报道使泰能导致抽搐，惊厥的发生率为：8%。这些抽。这些抽搐，惊厥的发生都与以下因素有关：超过推荐剂量、病人是患搐，惊厥的发生都与以下因素有关：超过推荐剂量、病人是患CNS感染的感染的老年人、肿瘤患者及既往有癫痫发作史的病人。老年人、肿瘤患者及既往有癫痫发作史的病人。耐受性耐受性-关于神经毒性的文献资料关于神经毒性的文献资料Seizure rates according toSeizure rates according toUS Physicians Desk referenceUS Physicians Desk reference0.4%0.4%0.7%0.7%56th Edition56th Edition200220020.4%0.4%0.5%0.5%54th Edition, 54th