EGFR简介(2012年3月26)ppt课件.ppt

2012 3 26 表皮生长因子受体 EGFR 1 表皮生长因子受体 EGFR 是一种酪氨酸激酶受体 RTK 位于第7号染色体 由28个外显子组成 编码1186个氨基酸 其糖蛋白分子量约170kDa 2 EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞 成纤维细胞 胶质细胞 角质细胞等细胞表面 EGFR信号通路对细胞的生长 增殖和分化等生理过程发挥重要的作用 EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相关信号通路中关键因子的活性或细胞定位异常 均会引起肿瘤 糖尿病 免疫缺陷及心血管疾病的发生 3 EGFR的结构 170kDa糖蛋白细胞膜外部分 NH2 端 穿膜部分细胞膜内部分 COOH 端 4 IntracellularDomain TransmembraneDomain ExtracellularDomain EGFR结构 5 EGFR家族有4个结构相似的受体分子 ErbB1 EGFR ErbB2 HER2 ErbB3 HER3 ErbB4 HER4 同属于受体酪氨酸激酶 RTKS 6 EGFR家族与癌症 7 EGFR的配体 表皮生长因子 EGF 转化生长因子 TGF 双调蛋白 AR 上皮调节蛋白 Epiregulin 肝素结合的表皮生长因子 HB EGF BTC betacelluin 表皮素 epiregulin EPR 8 erbB1HER1EGFR erbB2HER2 erbB3HER3 erbB4HER4 Nospecificligands oftenactsasdimerpartner Heregulins NRG2NRG3Heregulins cellulin EGF TGFa bCellulinAmphiregulin HB EGF 9 erbB1HER1EGFR erbB2HER2neu erbB3HER3 erbB4HER4 EGFRHomoDimerisation 10 erbB1HER1EGFR erbB2HER2neu erbB3HER3 erbB4HER4 HeteroDimerisation 11 EGFR的作用机制 12 生长因子在细胞周期中的作用 Receptors 13 EGFR在正常细胞中 CellProliferation Antiapoptosis Angiogenesis GeneTranscriptionCellCycleProgression 14 EGFR在肿瘤细胞中 Survival anti apoptosis PI3 K STAT3 AKT MEK Genetranscription MAPK Proliferation maturation Chemotherapy radiotherapyresistance Angiogenesis Metastasis pY pY RAS RAF SOS GRB2 pY G1 S M G2 15 实验肿瘤学中EGFR的作用 促进肿瘤细胞的体内外增殖促进肿瘤新生血管的生成促进肿瘤的远地转移保护肿瘤细胞不进入凋亡 16 NormalCell CancerousCell UpRegulation EGFR在恶性肿瘤中的表达 17 EGFR在恶性肿瘤中的表达 18 EGFR抑制剂 抗EGFR单克隆抗体 IMC 225 ABX EGF等EGFR酪氨酸激酶抑制剂 EGFR TKI 小分子 作用于COOH 端ATP结合部位 19 IMC 225单克隆抗体的作用机制 抑制受体酪氨酸激酶活性将细胞阻断在G1期诱导某些肿瘤进入凋亡抑制肿瘤血管生成抑制某些肿瘤的远地转移诱导免疫反应抑制放 化疗后受损肿瘤细胞的恢复 20 IMC 225单克隆抗体临床前体外研究 抑制上皮癌 前列腺癌 肝癌 直肠癌的肿瘤生长 与毒素 药物或放射性核素结合后成为靶向性生物制剂激活人体免疫效应细胞 21 EGFR酪氨酸激酶抑制剂 EGFR TKI 小分子 作用于COOH 端ATP结合部位 22 QuinqzolinesEGFRIC50 nM DevelopmentstageZD183923PhaseIIIOSI 77420PhaseIIICI 10332PhaseIEKB 5691 33PreclinicalPD1683930 7PreclinicalGW20169 2Preclinical EGFR TKI 23 酪氨酸激酶抑制剂ZD1839和OSI 774 24 酪氨酸激酶抑制剂ZD1839 临床前研究显示 ZD1839特异性抑制EGFR酪氨酸激酶活性 适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 NSCLC 的一线用药 2003年5月被FDA批准单药用于经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期非小细胞肺癌 25 阻断信号转导途径 抑制了EGFR磷酸化作用 而有抑制肿瘤细胞增殖的作用具有抗血管生成和增加凋亡的作用与放疗和化疗联合应用有协同作用 ZD1839 Iressa易瑞沙 26 参考文献 TheEpidermalGrowthFactorReceptor ANewTargetforAnticancerTherapy CurrProblCance