ICU抗感染治疗的思考

,浙江大学附属邵逸夫医院ICU邵逸夫医院重症胰腺炎诊治中心郭 丰,ICU抗感染治疗的思考,脓毒症,严重脓毒症和脓毒性休克已成为影响人类健康的主要问题，全球每年均有成千上万的人罹患脓毒症，其中有四分之一甚至更多的患者由此死亡，而且发病率仍然在不断增加。 与多发性创伤、急性心肌梗塞以及卒中 一样，在严重脓毒症发生的最初几个小 时内及时采取有效的治疗措施，很有可 能改善预后。,美国每年发生严重脓毒症人数750,000是ICU的首要致死原因,SSC：巴塞罗那宣言,呼吁全球的医务人员、卫生机构和政府乃至公众应高度认识和重视严重脓毒症和脓毒症休克,力争5 年内将全身性感染患者的病死率降低25 %作为行动目标。,制定严重脓毒症和脓毒症休克管理指南,旨在提高对严重感染的认识并努力改善预后。,将致力于治疗指南的临床应用和疗效评估, 以期最终降低严重脓毒症患者的病死率。在评估指南中临床疗效的同时, 将根据临床研究的进展和新的依据, 每年对指南进行修订。,2002年10月在西班牙巴塞罗那召开的欧洲危重病医学学术会议上, 由欧洲危重病医学会(ESICM) 、美国危重病医学会(SCCM) 和国际感染论坛(ISF)共同签署了全球性拯救脓毒症运动倡议(Surviving Sepsis Campaign , SSC), 同时发表了著名的巴塞罗那宣言，并计划在5年内将脓毒症患者的死亡率减少25%。,10年后严重脓毒血症的病死率仍然达30%70,SSC指南变迁,感染治疗强调：早介入+广覆盖,3.Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324. 4.Julien et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2011,9(1):97109.,脓毒症休克患者常采用经验性抗菌治疗，即在未确定病原体之前经验性选用广谱抗菌药物进行治疗，强调脓毒症患者的抗菌治疗应该及早介入对脓毒症休克的抗菌治疗进行阐述，内容主要包括抗菌治疗的原则、起始治疗时间、药物的选择等,脓毒症休克确诊后1小时之内,严重脓毒血症无休克者确认后1小时之内，建议尽早开始静脉使用抗生素。,抗菌治疗需要及早启动,2.R.Phillip Dellinger, et al. Crit Care Med. 2013;41(2):580-637.,治疗每延迟1小时，患者死亡率增加7.6%,最初6小时,5.Kumar A, Roberts D, Wood KE, et al: Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006; 34:15891596,对可能的病原体（细菌、真菌和病毒）初始经验性单药或多药抗菌治疗，当这些病原体在组织中达到足够浓度时，可以被判定为脓毒症的感染源（1B）,起始经验性治疗需选择足够广谱的抗生素,2.R.Phillip Dellinger, et al. Crit Care Med. 2013;41(2):580-637.,IAT目标：覆盖可能的病原菌提高患者的生存率,6.ATS/IDSA. Guidelines for HAP, VAP, and HCAP. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,起始充分治疗(IAT),起始充分治疗的概念(Initial Adequate Therapy),选用正确的抗生素（合适的药物=致病病原体对治疗药物敏感）恰当治疗(Appropriate),正确的剂量正确的给药方式以确保能穿透作用感染部位如有必要，须联合用药,起始恰当治疗延误(DIAT),这项研究中：不充分治疗(Inadequate therapy)不仅包括不恰当治疗(Inappropriate therapy， IT，定义为不能覆盖所有分离病原菌)，还包括起始恰当治疗延误(delayed initiation of appropriate therapy， DIAT)，定义为在临床诊断VAP24小时内给予AT，而开始治疗前患者CPIS5已至少持续24小时。研究推荐，VAP起始治疗时机应该在患者CPIS5时,7.C.M. Luna, P. Aruj, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158-164.,2006年发表的一项针对VAP起始抗生素治疗的研究3中，提出如下概念,起始充分治疗(IAT),CPIS：肺部感染指数,起始充分治疗不包含起始恰当治疗延误,大肠埃希菌和克雷伯菌属是血流感染最常见的G-菌,2011年卫生部全国Mohnarin细菌耐药性监测G-菌菌种分布,11.魏泽庆等.2011年中国Mohnarin细菌耐药性监测.中国医院感染学杂志.2012;22(24):5496-5502.,G-菌检出率由46%上升至50%,大肠杆菌和克雷伯菌属产ESBL率较高,上海地区细菌耐药性监测 2003-2011,12.朱德妹等.中国感染与化疗杂志. 2005;5(1):4-12 13.朱德妹等.中国感染与化疗杂志. 2005;5(4):195-20014.朱德妹等.中国感染与化疗杂志. 2006;6(6):371-376 15.朱德妹等.中国感染与化疗杂志. 2007;7(6):393-399 16.朱德妹等.中国感染与化疗杂志. 2008;8(6):401-410 17.朱德妹等.中国感染与化疗杂志. 2009;9(6):401-411 18.朱德妹等.中国感染与化疗杂志. 2010;10(6):403-413 19.朱德妹等.中国感染与化疗杂志. 2011;11(6):436-44520.朱德妹等.中国感染与化疗杂志. 2012;12(6):401-411,ESBL(+) %,ESBL+大肠埃希菌对亚胺培南敏感率高,敏感率(%),产ESBL大肠埃希菌对亚胺培南的敏感率高，99%,N=13558株,21.吕媛等.中国临床药理学杂志.2011;27(5):340-347,数据来自Mohnarin 2009 年度报告：肠杆菌科细菌耐药监测结果，致病菌来自全国114 家医院临床非重复致病菌。,ESBL+肺炎克雷伯菌对亚胺培南敏感率高,敏感率(%),产ESBL肺炎克雷伯菌对亚胺培南的敏感率高，98%,N=5607株,数据来自Mohnarin 2009 年度报告：肠杆菌科细菌耐药监测结果，致病菌来自全国114 家医院临床非重复致病菌。,21.吕媛等.中国临床药理学杂志.2011;27(5):340-347,2014年邵逸夫医院前十位病原菌分布,15,全院分离细菌以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌最常见,产ESBL病原菌检出率,16,亚胺培南治疗ESBL+肺炎克雷伯菌所致血流感染14天死亡率明显低于非碳青霉烯抗生素,85例ESBL+肺炎克雷伯菌菌血症患者14天内全因死亡率,22.Paterson DL et al. Antibiotic therapy for klebsiella pneumoniae bacteremia: implications of production of extended-spectrum -lactamases. Clinical Infectious Diseases 2003;39:31-7.,*碳青霉烯类：主要是亚胺培南* 非碳青霉烯类：环丙沙星，头孢菌素，-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂，阿米卡星,OR=0.173 ,P=0.012,14天内死亡率(%),起始采用广谱头孢菌素或环丙沙星治疗的患者(n=13),3例(23.1%)患者3天后死亡1例(7.7%)患者症状加重，16天后死亡9例(69.2%)患者持续发热，起始治疗3-7天后换用为亚胺培南治疗,换用亚胺培南治疗的患者(n=9),7例(77.8%)患者治愈另外2例(22.2%)患者分别在22天和29天后死亡,治愈率77.8%,(n=7),23. Pai H,et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48(10):3720-8.,亚胺培南有效治疗产DHA-1型AmpC酶肺炎克雷伯菌血流感染,起始采用广谱头孢菌素、环丙沙星或亚胺培南治疗的患者(n=14),1例(7.1%)患者15天后死亡1例(7.1%)患者3天后死亡5例(35.7%)患者持续发热，起始治疗2-5天后换用亚胺培南治疗1例(7.1%)患者确定病原体后换用亚胺培南治疗,换用亚胺培南治疗的患者(n=6),6例(100%)患者治愈初始治疗时有1例患者采用亚胺培南治疗，治愈,治愈率100%,(n=6),亚胺培南有效治疗产CMY型AmpC酶肺炎克雷伯菌血流感染,23. Pai H,et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48(10):3720-8.,病例 肝脓肿,抗感染,舒普深 3g q8hCT引导下脓肿引流呼吸机辅助通气,病例 胰腺炎,抗感染,泰能 0.5g q6h超声引导下胰尾部引流,抗菌治疗方案需要每日评估，实施降阶梯治疗，从而阻止耐药发展，降低毒副作用，并减少医疗支出（1B）,降阶梯治疗是指南推荐的最佳治疗方案,2.R.Phillip Dellinger, et al. Crit Care Med. 2013;41(2):580-637.,应用最广谱抗生素改善预后 (降低死亡率，预防器官功能障碍，缩短住院时间),随后(4872小时)根据微生物学检查注重降级治疗，减少耐药发生、提高成本效益比,24.Rello J, et al. Chest, 2001, 120: 955-970.,降阶梯治疗 (De-escalation Therapy),起始充分治疗是降阶梯治疗策略成功的第一要素,停止经验性治疗的标准,对于脓毒症但是没用后续微生物学证据证明感染的病人，建议使用低降钙素原水平和类似生物标记帮助医师甄别，并且停止经验性抗生素用药（2C）,2.R.Phillip Dellinger, et al. Crit Care Med. 2013;41(2):580-637.,对治疗难度高，或者有多重耐药菌（假单胞菌属或不动杆菌）感染患者,建议采取联合合治疗（2B）对于严重脓毒血症（铜绿假单胞菌的菌血症）伴随呼吸衰竭和脓毒症休克的患者，以超广谱内酰胺类抗生素为主的联合治疗是推荐的（2B）同样，对于肺炎链球菌的感染， 超广谱内酰胺类和大环内脂类的药物联合治疗是推荐的(2B)对有中性粒细胞减少的重症脓毒症的患者应经验性联合使用抗生素。,推荐针对多重耐药菌的联合用药,2.R.Phillip Dellinger, et al. Crit Care Med. 2013;41(2):580-637.,联合用药时抗菌药物应具备的条件,25.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：111-114,4,抗菌谱应尽可能广，这对病因未明的严重感染尤为重要,1,2,3,联合应用的两者中至少一种对病原微生物具较好的抗菌活性，另一种药物也不宜为病原菌对其高度耐药者,病原菌对两者无交叉耐药性，体外试验呈协同或累加作用,两者具相似的药代动力学特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于两者在体内发挥协同作用,为使抗菌药物联合时在体内达到满意的协同作用，用于治疗的药物最好具备下列条件：,不同抗菌药物联合方案,内酰胺类氟喹诺酮类,氨基糖苷类多粘菌素类,四环素类氯霉素类大环内酯类,磺胺类环丝氨酸,繁殖期杀菌剂,静止期杀菌剂,快效抑菌剂,慢效抑菌剂,常可获得协同作用,可能导致第一类药物活性减弱,1,2,3,4,可获得累加或协同作用,常可获得累加作用,可产生累加作用,25.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：111-114,必要的联合治疗可提高治疗有效率,对于存在MDR菌感染危险因素患者，若基于当地的微生物学特点，选择恰当的联合治疗方案，可使经验性治疗的有效率达到 80%95% 1,自VAP患者 (机械通气7天以及先前使用过抗菌药物) 分离的84株病原菌对抗生素联合治疗的敏感率 2,26.Niederman MS, et al. Clin Chest Med. 2011; 32:51727.Trouillet JL, et al. AJRCCM 1998;157:531.,重症脓毒症患者经验性治疗不用超过3-5天，一旦获药敏结果，应尽快降级治疗，改用最有效单药治疗。抗生素疗程一般为3-7天，对于临床反应较慢，感染灶无法引流或免疫缺陷患者应适当延长疗程。若为非感染因素造成，应停用抗生素以减少耐药发生，降低不良反应。,规范化抗生素的使用,2.R.Phillip Dellinger, et al. Crit Care Med. 2013;41(2):580-637.,严重脓毒血症及脓毒症休克抗生素治疗策略的实践,2.R.Phillip Dellinger, et al. Crit Care Med. 2013;41(2):580-637.,选择脓毒性休克经验性治疗药物四大因素,宿主特点,药物PK/PD,感染部位,当地流行病学,3.Te