淋巴瘤骨髓瘤课件2017

淋 巴 瘤Lymphoma,厦门大学附属第一医院 徐 兵,淋巴瘤之殇,病 案,患者 男性，11岁； 于2016年4月发现左耳后无痛性包块，呈 进行性增大。 当地医院诊断“淋巴结炎”，予以抗炎治 疗后无缩小。 前7天出现反复高热、面颈肿胀。 查体：左颈部、锁骨上可触及多个蚕豆 大小淋巴结，质硬、活动度 差、无明显压痛、光滑。睑结膜充 血。左面颈、上肢、上胸部肿胀，浅表静 脉扩张、充盈。,问 题,患者可能的疾病有哪些？ 需要做哪些检查来确诊？ 该病的临床特点？ 诊断标准和处理？,一、定义 淋巴瘤是一组起源于淋巴结和淋巴组织的免疫系统恶性肿瘤。临床表现具有多样性，常见无痛性进行性淋巴结肿大，伴有肝脾肿大，晚期有恶病质、发热及贫血。 组织病理学分类： 霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma, HL） 非霍奇金淋巴瘤（non Hodgkin lymphoma, NHL）,发病率 我国 男性1.39/10万， 女性0.84/10万 NHL占90% 美国 男性3.6/10万， 女性2.6/10万 HL占25%,死亡率我国 1.5/10万，占恶性肿瘤11-13位 美国 2.5/10万，占恶性肿瘤7位,淋巴瘤现状,据世界卫生组织统计，目前全球平均每2分钟就有1名新发病人，每年死亡人数超过20万。而在我国，每年新增患者约2.5万人。在过去20年，淋巴瘤发病率增加了75%，在发病率增长最快的肿瘤中位居第3位。,二、病因和发病机制EB病毒 HIV病毒 HHV-8 逆转录病毒（HTLV-I, HTLV-II ）幽门螺杆菌免疫功能低下遗传因素环境因素,三、病理和分型,1、霍奇金淋巴瘤里斯（Reed-sternberg,R-S）细胞：巨大双核和多核细胞 细胞多样化 毛细血管增生 纤维化,HL 组织分型（WHO 2001） R-S 临床特点 病情 预后 结节性淋巴细胞为主型 爆米花样 病变局限 轻 较好 经典霍奇金淋巴瘤（95%） 富于淋巴细胞 多 男性多见 轻 较好 结节硬化 多 年轻、早期 混合细胞 大量 播散倾向 淋巴细胞消减型 不等 老年、晚期 重 极差,三、病理和分型,2、非霍奇金淋巴瘤细胞比较单一易早期发生远处转移病理类型多，异质性强,1、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL),临床最常见的侵袭性NHL，约占40%， CD20阳性,2、边缘带淋巴瘤(MZL),B-cell CD5+ t(11;18) 幽门螺杆菌,淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤脾边缘区细胞淋巴瘤结外粘膜相关性边缘区B细胞淋巴瘤,3.滤泡性淋巴瘤(FL),B-cell CD20(+) CD10(+) BCL-2(+) t(14;18),4、套细胞淋巴瘤(MCL),B-cell CD5(+) t (11;14),5、Burkitt淋巴瘤(BL),B-cell CD20(+) CD22(+) CD5 (- ) t (8;14) myc(+),6、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITCL),T-cell CD4(+) 比 CD8(+)常见，常伴Coombs实验阳性和高免疫球蛋白血症,7、间变性大细胞型淋巴瘤(ALCL),T or NK cell CD30(+) t (2;5) NPM-ALK融合基因,8、周围T细胞淋巴瘤(PTCL),与HTLV-1病毒感染有关T-cell CD4(+) or CD8(+),9、蕈样肉芽肿/赛塞里综合征 (MF/SS)肿瘤性T细胞增生侵润表皮形成蕈样肉芽肿，侵犯到末梢血称为SS,T-cell CD3(+) CD4(+) CD8(-),WHO淋巴组织肿瘤分类 (2008),B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，NOS B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有重现性细胞遗传学异常B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(v;11q23); MLL 重排 B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有超二倍体 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有亚二倍体(亚二倍体ALL) B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1; (TCF3-PBX1) T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤,慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 前B细胞白血病 脾边缘区淋巴瘤 毛细胞白血病 脾淋巴瘤/白血病，未分类* 脾弥漫红髓的小B细胞淋巴瘤 毛细胞白血病-变异型 淋巴浆细胞淋巴瘤华氏巨球蛋白血症 重链病Alpha重链病Gamma重链病 Mu重链病 浆细胞瘤骨的孤立性浆细胞瘤 髓外浆细胞瘤 粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤 (MALT淋巴瘤) 结内边缘区淋巴瘤 儿童结内边缘区淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤 原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤,套细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)，NOS 富含T/组织细胞的大B细胞淋巴瘤 原发于中枢神经系统的DLBCL 原发于皮肤的DLBCL，腿型 老年性EB病毒阳性的DLBCL 与慢性炎症相关的DLBCL 淋巴样肉芽肿病 原发于纵隔（胸腺）的大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤 ALK阳性的大B细胞淋巴瘤 浆母细胞性淋巴瘤 HHV8相关的大B细胞淋巴瘤 多 中心Castleman 病 原发性渗出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤B细胞淋巴瘤，不能分类型,，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的特征 B细胞淋巴瘤，不能分类型，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间的特征,前T细胞白血病 大颗粒T淋巴细胞白血病 NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病 侵袭性NK细胞白血病 儿童系统性EB病毒阳性的T细胞淋巴增殖性疾病 类水痘样淋巴瘤 成人T细胞白血病/淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 肠道病相关性T细胞淋巴瘤 肝脾T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 蕈样真菌病 Szary 综合征原发于皮肤的CD30阳性的T细胞增殖性疾病 淋巴瘤样丘疹病 原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤原发于皮肤的 T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的CD8阳性侵袭性嗜表皮的细胞毒性T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的CD4阳性小/中间T细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤，NOS 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阳性间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阴性,霍奇金淋巴瘤结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 典型霍奇金淋巴瘤结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤 富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤 混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤 淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤 移植后淋巴细胞增殖性疾病 (PTLD)早期损伤浆细胞增生 感染性单核细胞增多样PTLD 多形性 PTLD 单一形态的 PTLD (B- 及T/NK-细胞型) #典型霍奇金淋巴瘤型PTLD #,前体细胞,侵袭性B细胞,成熟T/NK细胞,HL和PTLD,惰性B细胞,四、临床表现,浅表淋巴结肿大 深部淋巴结肿大 结外病变及浸润 全身症状,发热 消瘦 盗汗 皮肤瘙痒,HL与NHL临床表现的不同点 HL NHL 1发病年龄： 年青人多 50岁以上多 2起病部位： 颈、锁骨上淋巴结 结外病变 3全身症状： 多见 少、多为晚期 4播散方式： 单中心起源 离心、多中心 沿淋巴管向邻近 跳越,四、实验室检查,（一）血象和骨髓 HL：贫血、嗜酸粒细胞增高、晚期血细胞减少。骨髓可找到R-S细胞,有诊断价值。 NHL：淋巴细胞增多，晚期易并发急性淋巴 细胞白血病。,（二）化验检查 血沉块，LDH进展。 AKP，Ca+累及骨骼 B-cell NHL：体液免疫异常： 单克隆Ig，Coombs(+),（三）影像学检查几其他 1、浅表淋巴结：体检和B超 2、纵隔和肺： X线和CT 3、腹腔、盆腔： B超、CT和MRI 4、骨髓活检、涂片 5、胃镜和肠镜检查 6、淋巴管造影、核素显像 7、PET/CT,PET-CT,3、病理学检查 淋巴结活检、印片 免疫组化：CD分化抗原（细胞来源，成熟度） 遗传学检查：染色体、基因重排,五、诊断和鉴别诊断,对慢性、进行性、无痛性淋巴结肿大要考虑本病的可能性，诊断靠影像学和病理学检查，确诊靠组织病理学。,临床分期和分组,Ann Arbor 临床分期法 期： 一个LN区（I）或单一器官 （IE）期： 横膈同侧两个或更多LN（）、 器官（ E）期：膈上下（）、伴脾（ S）、 器官（E）、脾器官（ SE）期：一个或多个器官组织弥漫性受 累、播散性受累（如肝、骨髓）,分组 A组：无全身症状 B组：发热（38以上3天） 体重减轻（6个月内下降10% 以上） 盗汗,鉴别诊断 1、长期不明原因发热： 风湿、结核、败血症、结缔组织病 2、浅表淋巴结肿大： 炎症、结核、白血病、鼻咽癌，转移癌 3、深部纵隔、结外病变 肺癌、胃癌、肠癌,淋巴瘤|考量我们的勇气和智慧： 如何破除成规，赶走“肿瘤君”？,七、治疗,1、霍奇金病,2、非霍杰金淋巴瘤,治疗方案 （1） 惰性淋巴瘤 推迟化疗，密切观察 有症状者：单药治疗， （苯丁酸氮芥、环磷酰胺、氟达拉滨） 进展期：COP 或CF方案,（2）侵袭性淋巴瘤, 单克隆抗体 抗CD20 （利妥昔单抗）针对B细胞 有效率50 惰性淋巴瘤单用、 R-CHOP 、 造血干细胞移植后病人应用,3、生物免疫治疗,干扰素 抗增殖及生长调节作用 蕈样肉芽肿和滤泡性小裂细胞型淋巴瘤 抗幽门螺杆菌 胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤,4、造血干细胞移植,适应症：10年 0期伴淋巴结肿大 中危 9年 0-期伴脾/肝或二者均肿大 中危 7年 0-期伴Hb11.0g/d1或血压积33% 高危 5年 0-期伴血小板10年 B 3个或3个以上受累区域 7年 C 伴有贫血和/或血小板减少 5年,临床表现 90%的病人在50岁以上发病，起病十分缓慢，早期症状有乏力、疲倦，淋巴结肿大常首先引起病人注意，以颈部、腋部、腹股沟等处淋巴结肿大为主。50%-70%病人有轻至中度脾肿大。晚期病人可出现贫血、血小板减少。,实验室检查 一、血象： 持续性淋巴细胞增多，白细胞大于10109，淋巴细胞比例50%以上，绝对值大于5109 (持续四周以上) ，以小淋巴细胞增多为主。 二、骨髓涂片：淋巴细胞40 三、免疫学检查： 慢淋白血病细胞表面标志具有单克隆性。 四、细胞遗传学：50%80%伴有遗传学异常 五、基因突变：IgVH（预后好）、P53（预后及差）,诊断和鉴别诊断 结合临床表现，血片及骨髓涂片中小淋巴细胞持续增多，细胞具有单克隆性，并有特异性免疫学表面标志，骨髓活检有淋巴细胞浸润，可以肯定诊断。 鉴别诊断：病毒感染也引起淋巴增多；淋巴瘤转化为淋巴瘤细胞白血病；幼淋巴细胞白血病；毛细胞白血病。,治疗 一、化学治疗： Rai0-II期或Binet A期病人无需治疗，符合治疗指证给予治疗。 最常用的药物为苯丁酸氮芥、氟达拉滨和激素。 二、免疫治疗和免疫化学治疗： CD20和CD52单抗；FCR方案 三、并发症治疗 四、造血干细胞移植,小结 本次课讲授是白血病的病因，临床表现，实验室检查，诊断与鉴别诊断，治疗原则及预后。重点是临床表现，诊断标准，鉴别诊断及治疗原则。难点是各项实验室检查，尤其是骨髓检查。,多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma),Sarah Newbury，女，39岁，1840年起乏力、骨痛，肱骨、股骨骨折1844年死亡，尸检：骨破坏明显,多发性骨髓瘤最早的病例报道,定 义,多发性骨髓瘤是一种浆细胞的恶性肿瘤. 骨髓瘤细胞在骨髓内克隆性增殖,引起溶骨性骨骼破坏,瘤细胞分泌大量单克隆免疫球蛋白, 导致正常免疫球蛋白合成受抑、贫血、肾功能衰竭等一系列临床表现。,流行病学,发病率 我国约1/10万 西方国家4/10万 发病年龄约为5065岁 男女比约3:2,病因和发病机制,理化因素 长期抗原刺激 遗传倾向 病毒感染（HHV-8）,临床表现,1.骨骼破坏 全身骨骼可受累，骨痛为常见症状，最常累及骨髓中造血最活跃的部位，导致贫血，易合并骨折，常见部位按顺序为脊椎、肋骨、颅骨、骨盆、锁骨、肩胛骨。2.髓外浸润 器官肿大，多发性周围神经病变， 骨硬化性骨髓瘤（POEMS综合征），髓外骨髓瘤，浆细胞白血病。 POEMS综合征：多发性神经病变、器官肿大、内分泌病、单克隆免疫球蛋白血症和皮肤改变。,一 骨髓瘤细胞对骨骼和其它组织器官的浸润与破坏,感染：正常多克隆免疫球蛋白产生受抑及中性粒细胞减少，常见肺炎、 尿路 感染、带状疱疹。贫血：90%患者出现，骨髓侵犯和肾功能不全。高钙血症：骨破坏和和肾功能不全。肾功能不全：轻链沉积、高钙血症和尿酸增多。高粘滞综合征：血清M蛋白增多，血液粘滞性过高，血流缓慢、组 织淤血和缺氧，头昏、眼花、胸闷、四肢麻木，心衰。出血倾向： M蛋白结合血小板、纤维蛋白单体及损伤血管壁。淀粉样变性和雷诺现象： IgD 型多见，不明原因的器官肿大和器 官功能不全.,二 骨髓瘤细胞分泌单克隆免疫球蛋白引起的全身紊乱,病理生理与临床表现,IL-6,IL-6,1、血象 贫血可为首发症状，血涂片见缗钱状叠迭，血沉快，晚期骨髓瘤细胞在血中大量出现，形成浆细胞白血病。2、骨髓 细胞形态学异常浆细胞10%，并伴有质的改变。 细胞免疫学表型为CD38+CD56+CD138+，单一轻链 细胞遗传学 染色体- 13，t（4；14），t（14；16）,17p- 分子生物学 80%的骨髓瘤患者IgH基因重排阳性,实验室检查,浆细胞形态,骨髓瘤细胞： 核浆比例增大 核染色质疏松，凝集成大块 不呈车轮状排列，易见核仁胞浆灰蓝色，核旁淡染区消失,正常浆细胞：核浆比例小，核偏位染色质呈车轮状或钟面状没有核仁浆丰富，染色深，核旁淡染区,3、组织病理学 骨髓及髓外浆细胞可以呈散在、成片、结节或肉瘤样增生。4、生化检查单克隆免疫球蛋白血症 血清蛋白电泳 固定免疫电泳 免疫球蛋白定量高血钙,晚期肾衰可高血磷2-微球蛋白 和 血清白蛋白CRP 和 LDH IL-6 与肿瘤活动90%有蛋白尿，50%有本周蛋白, 血BUN和Cr可增高,包括X线、CT、MRI和PET 溶骨性损害 典型为圆形、边缘清楚如凿孔样的多个大小不等 病理性骨折 见于颅骨、盆骨,常见脊柱、股骨、肱骨等处 骨质疏松 多在脊柱、肋骨和盆骨,影像学检查,多发性骨髓瘤X光表现,诊断标准,主要指标1、骨髓浆细胞 30%2、活检证实为骨髓瘤3、血清有大量M蛋白：IgG35g/L, Iga20g/L,或尿中本周蛋白1g/24h次要指标： 1、骨髓浆细胞 10%-30%2、血清有M蛋白，但低于上