中药化学绪论

中药化学 Chemistry of Traditional Chinese Herb,中草药栽培与鉴定教研室电话主讲教师：高 峰,2009.06至今 四川农业大学 中草药栽培与鉴定教研室 讲师2005.092009.06 四川大学华西药学院 天然药物化学专业 博士研究生2002.092005.06 四川大学华西药学院 药物化学专业 硕士研究生1998.092002.06 华西医科大学药学院 药学专业 本科E-mail: QQ: 1047935128,课程介绍,教学 64学时（4学分） 理论课 42学时 实验课 18学时 自学 4 学时考核 期末 60%（考试） 实验 30%（预习、操作、记录、结果、报告等） 平时 10%（上课、自学等情况）,学习资料,参考教材实验讲义复习资料扩充资料学术期刊数据库,参考教材,实验讲义,复习资料,扩充资料,国内：化学学报（Acta Chim.Sin.） 有机化学（Chin.J.Org.Chem.） 药学学报 中国药学杂志 中草药 中国中药杂志,学术期刊,国外：Natral Products Reports Journal of Natural Products Phytochemistry Tetrahedon Letters Tetrahedron Chem.Pharm. Bull. J.Asian Nat.Prod.Res.,学术期刊,全文数据库 Elsevier数据库 中国期刊全文数据库（CNIK）重要期刊网址： www.wiley-vch.de ,数据库,第1章 绪论,目的要求,明确中药化学研究的内容和在本专业中所处地位。学习中药化学的目的意义。了解本学科的发展概况和研究方向。几个基本概念。,教学内容,1 中药化学的任务及研究对象 定义；研究内容；研究对象；相关概念2 中药化学在继承发扬祖国医药学中的作用3 国内外研究中药及植物药有效成分的概况,国家一类抗癌中药单体 肿瘤新生血管抑制剂 国家基本药物 国家重点新产品 国家火炬计划项目 国家高技术产业化示范工程项目 国家“十五”攻关课题项目 中国版NCCN指定一线用药 国药准字：Z20030044,人参皂苷 Rg3 (ginsenoside Rg3),？,mp 315318 -10.1 ( c 0.69, C5H5N) 负离子FAB-MS m/ z(%):784(M-,100), 621(M-162-H-,4) 1H-NMR (400 MHz ,pyridine-d5):0.79(3H,s,19-CH3), 0.93(3H,s,30-CH3), 0.98(3H,s,18-CH3), 1.10(3H,s,29-CH3), 1.32(3H,s,28-CH3), 1.41(3H,s,26-CH3), 1.62(3H,s,27-CH3), 1.64(3H,s,21-CH3), 4.911H,d,J=7.4Hz,glc(inner) 1-H, 5.331H,d,J=7.6Hz,glc(terminal) 1-H以上数据及13C-NMR数据与文献对照,黄花蒿Artemisia annua L.,青蒿素 (artemisinin),二氢青蒿素 (dihydroartemisinin),NaBH4,蒿甲醚 (artemether),青蒿琥酯 (artesunate),无色针状结晶, mp.156-157, D66.3(氯仿) 易溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯，可溶于乙醇、乙醚，微溶于冷石油醚及苯，几乎不溶于水。 结构检识：内酯环开环闭环试验 异羟肟酸铁反应 对二甲氨基苯甲醛反应 结构确定：IR、NMR、MS等技术 生源途径：甲戊二羟酸途径 结构修饰：青蒿素二氢青蒿素蒿甲醚、青蒿琥酯,第1节 中药化学的任务和研究对象,1. 定义：中药化学是一门结合中医中药基本理论和临床用药经验，主要运用化学理论和方法及其它现代科学理论和技术等研究中药化学成分的学科。 化学理论和方法化学理论是基础 物理学方法有机化合物波谱学,第1节 中药化学的任务和研究对象,2. 研究内容有效成分的结构特点及理化性质；有效成分的提取、分离、鉴定、结构测定；必要的结构修饰或改造；有效成分的生源途径；有效成分的结构与中药药效之间的关系等等。,第1节 中药化学的任务和研究对象,3.研究对象（中药） 植物药 动物药 矿物药 民族药 海洋生物,提高免疫抗肿瘤抗衰老益智抗心律失常抗炎抗血板释放抗氧化抗病毒,中药化学,中药药理,皂苷(40多种)多糖挥发油(90多种)生物碱黄酮氨基酸多肽酚酸糖蛋白,中药作用的多样（靶）性来源于所含成分的多样性,中药,红色：活性成分浅蓝色：毒副作用成分,人体,内分泌系统神经系统免疫系统消化系统呼吸系统,器 官,作用靶点,？,组 织,细 胞,基 因,第1节 中药化学的任务和研究对象,4. 中药成分的复杂性与中药功效的多样性同一中药，含有不同类型的化学成分 如人参，含有人参总皂苷、人参多糖外，还含有挥发油、甾体化合物、多糖、氨基酸、肽类、蛋白质、炔醇、有机酸、维生素、微量元素等类成分。不同中药，含有不同类型或相同类型化学成分 如小檗碱，在黄连（毛莨科）、黄柏（芸香科）、三颗针（小檗科）、古山龙（防己科）等植物中都含有。,三颗针（小檗科）Berberis soulieana Schneid.,古山龙（防己科）Arcangelisia loureiri (Pierre) Diels.,黄柏（芸香科）Phellodendron chinense Schneid.,黄连（毛莨科）Coptis chinensis Franch.,小檗碱 （berberine）,第1节 中药化学的任务和研究对象,5. 概念中药化学（Chemistry of Traditional Chinese Herb） 天然药物化学 （Medicinal Chemistry of Natural Products） 植物化学（Phytochemistry） 生药学（Pharmacognosy）化学成分（chemical constituent） 有效成分（active constituent） 无效成分（inactive constituent） 有效部位（active fraction） 一次代谢产物（primary metabolites） 二次代谢产物（secondary metabolites）,化学成分： 又称单体化合物，即具有一定分子量、分子式、理化常数和确定化学结构的化学物质。如生物碱、二萜等。混合物： 多种化学成分混合在一起的物质。,概念,有效成分： 具有生物活性，能起防病治病作用的化 学成分及混合物，包括单体及有效部位。无效成分： 没有生物活性和防治病作用的化学成分，如蛋白质，色素等。*辩证的看待！,概念,有效部位： 在中药化学中，常将含有一类结构活性相似的有效成分提取物称为有效部位。如总生物碱、人参总皂苷、银杏总黄酮等。有效部位群： 含有两类或两类以上有效部位的中药提取物或分离部分。,概念,一次代谢产物： 又称初生成分，指在生物体内起主要营养作用的化学成分。如糖、蛋白质、脂肪等。 共性！二次代谢产物： 也称次生代成分，是一次代谢产物再生成的化学物质，是植物特有的代谢方式。次生成分是植物来源中药的主要有效成分。 个性！,概念,第2节 中药化学在继承和发扬祖国医药学中的作用,1. 在中医药现代化研究中的作用阐明中药的药效物质基础，探索中药防治疾病的原理提供中药炮制的现代科学依据促进中药药性理论研究的深入阐明中药复方配伍的原理,人参【功效】大补元气，补脾益肺，生津，安神。,中药防治疾病的原理,人参皂苷Rg1：抗衰益智R1：葡萄糖R2：葡萄糖人参皂苷Re：抗心律失常R1：葡萄糖21鼠李糖R2：葡萄糖,炮制？提高疗效 如延胡索醋制,中药炮制的科学依据,R1=R2=R3=R4=CH3 R5=H延胡索乙素 (tetrahydropalmatine),降低毒副作用如制川乌【炮制】生川乌，除去杂质。取净川乌，大小个分开，用水浸泡至内无干心，取出，加水煮沸46小时（或蒸68小时）至取大个及实心者切开内无白心，口尝微有麻舌感时，取出，晾至六成干，切片，干燥。,中药炮制的科学依据,乌头碱 (aconitine)（有大毒）,乌头原碱 (aconine)（有毒）,改变药物功效【功效】生首乌截疟解毒，润肠通便；制首乌补益精血，固肾乌须。【炮制】取何首乌片或块，照炖法用黑豆汁拌匀，置非铁质的适宜容器内，炖至汁液吸尽；或照蒸法，清蒸或用黑豆汁拌匀后蒸，蒸至内外均呈棕褐色，或晒至半干，切片，干燥。,中药炮制的科学依据,蒽醌苷 （泻下）,蒽醌苷元 葡萄糖 （滋补）,如温热药附子、吴茱萸、细辛、高良姜等都含有去甲乌药碱（儿茶酚胺类），为-受体激动剂，其作用与热性药的药性基本一致，故可推测去甲乌药碱这样的具有儿茶酚胺结构的化学成分可能是热性中药的物质基础。,促进中药药性理论研究的深入,去甲乌药碱 (higenaenine),肾上腺素 (adrenine),儿茶酚胺 (catecholamine),如中药复方配伍，可能存在着药理作用方面的相互作用，也可能存在着各成分间产生物理的或化学的相互作用。物理作用：改善溶解度等，如柴胡与人参化学作用：化学反应等，如黄连与吴茱萸,阐明中药复方配伍的原理,第2节 中药化学在继承和发扬祖国医药学中的作用,2. 在中药产业化中的作用控制中药材及其制剂的质量改进剂型，提高临床疗效扩大药源，开发新药,（1）控制中药材的质量 如人参、麻黄（道地药材） （2）控制中药制剂的质量 如双黄连口服液,控制中药材及其制剂的质量,中药新药与临床药理,2005,16(1):56-58,本品按干燥品计算，含盐酸麻黄碱(C10H15NOHCl)不得少于1.0%。,改进药物剂型，提高临床疗效,二次开发,价 格：7元/瓶，100片/瓶 16元/瓶，100粒/瓶功效成分：丹参酮A 0.2mg/片 丹参素 0.08mg/粒组 成：丹参酮、三七原粉、冰片 丹参素、三七总皂苷、冰片药材组成：丹参、三七、冰片功能主治：活血化瘀，理气止痛，芳香开窍。用于胸中憋闷、心绞痛。,水溶性丹参素的扩张心脑血管、抗血小板聚集、清除自由基等作用较丹参酮类更强，它是抗心脑缺血的主要成分。三七既能“散瘀”(活血)，又能“止血”。其活血化瘀的成分是皂苷;止血的成分是三七素。作为冠心病、心绞痛急救药，要求迅速止痛。复方丹参滴丸是3-8分钟。复方丹参片则需30分钟。此外，为了避免长期使用对胃(如冰片、阿斯匹林等)、肝、肾等的伤害，宜发展口含片，气雾剂、膜剂和软膏剂。,丹参酮IIA (tanshinone),丹参素 (tanshinol),三七素 (dencichine),疗效好、满足新药的条件，可直接从中药中提取分离制备药物。如黄连中的小檗碱、红豆杉中的紫杉醇等。,开发新药，扩大药源,小檗碱 （berberine）,紫杉醇 （taxol）,药源不足的，可从其它植物中寻找代用品，以扩大药源。如从三颗针、古山龙替代黄连提取小檗碱。含量低的，可通过人工合成的方法获得，如阿托品等。,开发新药，扩大药源,阿托品 (astropine)莨菪碱 (hyoscyamine),不符合新药要求的，以其为先导化合物，通过结构修饰或改造获取新药。如青蒿素的结构修饰、由可卡因合成了局麻药普鲁卡因、由吗啡合成了镇痛药哌替啶等。,开发新药，扩大药源,可卡因 (cocaine),普鲁卡因 (procaine),吗啡 (morphine),哌替啶 (meperidine),第3节 国内外研究中药及植物药有效成分的概况,中国日本欧洲美国其他国家,中国（中药）,1. 古代“本草化学”的实践经验和发现阶段冶金的实践炼丹与无机合成药物的实践炼丹术与升华药物的实践发现汞齐法技术的实践黑火药的配伍实践酶解、酸解、碱解及氧化制品的实践提取分离纯化方法制取纯成分的实践,我国外藉院士、英国学者李约瑟孜孜不倦研究 中国古代科技史五十余年，在其巨著中国科学技术史中写道： “现代人之所以更为优秀，是因为他们发现了印刷术、黑火药、和磁罗盘，我们把它归功于中国人。要是没有这种贡献，就不可能有我们西方文明的整个发现历程。” 他指出“在欧洲十六世纪帕拉尔(Paracelsus, 14931541) 将水银、锑、铋等矿物作药物 (原来公认草药) 的时候， 存在着很大的争议，而中国在那时已使用矿物药有许多世纪。” 他还指出：“ 中国药物化学从11世纪到17世纪处于一个灿烂的时期。”,国外学者的评价：,中国（中药）,2. 近代天然药物化学的引进和创建阶段20年代：主要是麻黄碱的研究，同时对闹羊花、莽草、延胡索等研究。30年代：进行了中药延胡索、防己、贝母、陈皮、细辛、钩吻、洋金花、除虫菊、雷公藤、三七、广地龙、柴胡中成分的分离工作。40年代：主要研究了常山的抗疟有效成分，定出了常山生物碱的分子式、母核，并和国外学者共同研究取得一定成绩。另对羊角拗。远志、前胡、丹参。射干、使君子等也做了许多工作。,中国（中药）,3. 现代天然药物化学的建立和发展阶段50年代以后：（1）利用丰富药源生产药物：麻黄素、芦丁、洋地黄毒苷、咖啡因、黄连素、粉防己碱、加兰他敏、山道年等。（2）减少进口、自给自足药物：地高辛、西地兰、麦角新碱、秋水仙碱、阿托品、东茛菪碱、长春碱、长春新碱、薯蓣皂苷元等。（3）民间草药发掘药物：颅痛定、岩白菜素、天花粉素、川楝素、黄藤素、鹤草酚、焊菜素、亮菌甲素、棉酚、羟基喜树碱等。（4）特色天然化学药物：如青蒿素、三尖杉酯碱、山茛菪碱、天麻素、靛玉红、齐墩果酸、丁公藤碱II、高乌头碱、石杉碱甲、川芎嗪等。（5）改构药物：如抗痫灵、常咯啉、联苯双酯等。（6）合成药物：如黄连素、延胡索乙素、山茛菪碱、天麻素、咖啡因、靛玉红、川芎嗪、大蒜新素、罂粟碱等。,日本（汉方药）,单味药：深入研究化学成分及药理作用复方：210种经典方进行规范化研究 政府出面组织研究班，实行“官、产、学结合”，选择典型的汉方药制剂，从保证稳定的质量要求出发，对生产全过程进行全方位的质量监控研究，总结经验，制定基准。从1960年起到1975年止初步实现了汉方药的规范化和标准化管理。,欧洲（植物药）,既尊重传统经验，又不拘泥于传统经验。既注意用现代科学方法研究，又不受美国等西方国家关于“创新药物”只限于纯化合物的概念，提出了植物疗法（Phytotherapy）与药物疗法（Pharmacotherapy）的概念。 如EGb761（银杏提取物），达纳康（tanakan），含24%的银杏糖苷和6%的银杏苦内酯白果内酯及适量的赋形剂。,在民间应用经验基础上进行活性筛选（定向或随机筛选）,进行活性部位的追踪分离,植物药材提取物,活性植物提取物,活性部位,新药（二类）植物疗法（phytotherapy）,工艺、药效学、毒理学试验申报、审查、批准,进行活性部位的追踪分离,目标活性化合物,先导化合物,新药（I类）药物疗法（pharmacotherapy）,美国（创新药物）,分离纯粹的新化合物进行新药筛选，“创新药物”只限于纯化