《遗传病及HG》PPT课件.ppt

第六章 遗传病和人类基因组计划,一、遗传病的特征与分类 二、遗传病的诊断与治疗 三、人类基因组计划（HGP）,一、遗传病的特征与分类,1902 年英国医生加洛特（A.Garrod）从家族病史，发现并研究了第一例遗传病尿黑酸症，并发现该病在家族中的遗传遵循孟德尔规律，由单个隐性基因控制。,1、第一例遗传病的发现,尤其难得是，加洛特预测，尿黑酸病病人缺乏一种酶，而正常人有，加洛特把这种遗传病症状称为“先天性代谢差错”。 后来的研究证明加洛特的预见是对的。,苯丙氨酸代谢途径关系到三种遗传病,返回,尿黑酸病,苯丙酮尿症,白化病,加洛特的工作推动了对一系列遗传病的发现。 当时，对遗传病的认识是： 由于某个基因的缺失、突变或异 常，导致一定病症的出现。 可以遗传给下一代子女。 这类病的遗传遵循孟德尔规律。,2、遗传病的类型和特征,迄今已记录的遗传病有 3000 多种，找到了 200 多个与遗传病有关的基因。根据基因的位置与病症，把遗传病分为三类：,类型 基因在常染 基因在常染 基因在X染 色体（隐性） 色体（显性） 色体 只有在父母均 父母一方有 母/女 常常是 特 携带缺陷基因 病症，子女 缺陷基因携 情况下，子女 出现病症的 带者。 征 才可能表现病 概率为 50 ， 病症更多出 症。 现在儿子身 上。 病 苯丙酮尿症 亨廷顿氏病 血友病 （PKU） 例 纤维性囊泡化(CF) 家族性高胆固 红绿色盲 醇血症 肌营养不良症 镰刀状贫血症,苯丙酮尿症（PKU）,亦是苯丙氨酸代谢紊乱病症。但是疾病后果的严重程度远大于尿黑酸症。因为脑发育受阻，严重脑力呆滞，智商 050 。,苯丙氨酸代谢途径关系到三种遗传病,尿黑酸病,苯丙酮尿症,白化病,白化病 是苯丙氨酸代谢途径中又一种“遗传病”。也是常染色体隐性遗传。,苯丙氨酸代谢途径关系到三种遗传病,尿黑酸病,苯丙酮尿症,白化病,白化病,白 化 病 鳄 鱼,镰刀状贫血症,由于红血球不正常带来严重后果。 问题在于血红蛋白 - 链 一个谷氨酸残基变成了缬氨酸残基。,图一,图二,图三,下图,正常红血球 镰刀状红血球,下图,一个基因缺陷会导致多种症状,血红蛋白 -链上 谷氨酸变成缬氨酸,镰刀状贫血病 的 分子机理,返回,有意思的是在非洲大陆某些地区镰刀状贫血症发病率高，携带者也多。这些地区恰恰又是一种恶性疟疾流行地区。分析表明，镰刀状贫血症缺陷基因携带者比正常人对恶性疟疾有抗性。,镰刀状贫血病基因高频地区,恶性疟疾流行地区,显性遗传病,裂手裂足 (龙虾爪手) 多指 短指 软骨发育不全,亨廷顿氏病,是一种神经症状疾病，患者出现不由自主动作，渐渐记忆丧失，行为失常，直至行动失控、致死。 Nancy Wexler 领导的研究组在委内瑞拉西北一个小山村里进行调查并作出富有成效的研究。,下图,Nancy Wexler 是美国遗传病基金会负责人，热心推动亨廷顿氏病的研究,返回,家族谱系图：最大家族谱系包含 1 万个成员。一对老人有14 个儿女，68 个子孙。,最终找到缺陷基因位于4号染色体。此基因包含一段 CAG 重复序列，相当于谷氨酸重复序列。正常基因含1034 个 CAG 拷贝，病人含 40 以上甚至 100 个拷贝。,亨廷顿氏病是第一个被发现的显性遗传病。,常染色体显性基因遗传病,的家族遗传特征,返回,家族性高胆固醇血症,这种病的患者身体内，编码低密度脂蛋白( LDL )受体的基因突变。 LDL受体分布在细胞表面，功能是把血流中的 LDL 吸收到细胞中来。LDL 受体蛋白失去功能，便形成高胆固醇血症，进一步造成动脉粥样硬化。,下图,家族性高胆固醇血症,正常人 轻度病症 严重病症,返回,正常血管,动脉粥样硬化血管,LDL 受体基因在 19 号染色体上。但属不完全显性。CC 纯合子在初生婴儿中占 1/106，在很小年纪就得心脏病。Cc杂合子孩子在初生婴儿中占1/500，在 30 岁左右出现心脏病症状。这是人类遗传病中最常见最严重的一种。,X-染色体连锁的遗传病,血友病,患者表现为血凝过程受阻，常常在有伤口时，出血不止。 血凝机制包括一系列蛋白水解酶活化过程的级联反应。涉及十个左右凝血因子。其中凝血因子 和 位于染色体上。血友病正是因为这两个因子之一的基因发生突变，所以血友病是基因位于 X染色体的隐性基因遗传病。,返回,血凝过程级联反应,血友病家族的一个著名的例子是英国维多利亚女王（18191901）家族。维多利亚女王身上的血友病缺陷基因使凝血因子失活通过皇族通婚，传递到普鲁士皇室，西班牙王室和俄罗斯王室。,下图,维多利亚女王家族谱系,普鲁士 皇室,俄罗斯 皇室,西班牙 皇室,下图,英国维多利亚女王及其家族,返回,末代沙皇尼古拉二世家庭,把上面讲的三种遗传病再一起回顾一下。,返回,常染色体 显性,常染色体 隐性,X-染色体 隐性,类型 基因在常染 基因在常染 基因在X染 色体（隐性） 色体（显性） 色体 只有在父母均 父母一方有 母/女 常常是 特 携带缺陷基因 病症，子女 缺陷基因携 情况下，子女 出现病症的 带者。 征 才可能表现病 概率为 50 ， 病症更多出 症。 现在儿子身 上。 病 苯丙酮尿症 亨廷顿氏病 血友病 （PKU） 例 纤维性囊泡化(CF) 家族性高胆固 红绿色盲 醇血症 肌营养不良症 镰刀状贫血症,X-连锁显性遗传,抗维生素D佝偻病（Vitamin Dresistant rickets） (1) 患者女性多于男性； (2) 每代都有患者； (3) 男性患者的女儿都为患者； (4) 女性患者的子女患病的机会为1/2,伴性遗传： 决定性状的基因位于性染色体上.,连锁的显性遗传病 抗维生素性佝偻病,Vitamine D- rickets （Hypophosphatemia）,抗维生素 D 佝偻病,伴性遗传： 决定性状的基因位于性染色体上,X连锁的 隐性遗传 色盲,Y-连锁遗传,毛耳(hairy ears),伴性遗传： 决定性状的基因位于性染色体上,Y连锁遗传(限雄遗传),人类的 耳道长毛症,从性遗传: 常染色体上的基因，表现受个体性别的影响.,人类的秃顶 男性显性，女性隐性 羊角 雄性显性，雌性隐性,3、遗传病对人类健康的影响到 底有多大？,（1） 单基因遗传病的患者在人群中比例不高。 以上所说的遗传病都属于单基因遗传病。即病因明确地在于一对基因的突变或缺陷。单基因遗传病的发病率较低，几百分之一至几万分之一。,此外，遗传病还有两个类型： 染色体病 由于染色体畸变，包括染色体数目或结构改变所致的遗传病，称为染色体病。这种疾病已记录有 500 多种，其中，性染色体异常占 75，常染色体异常占 25。如：先天愚型病是因为有三条 21 号染色体所致。,先天愚型病患者有三条 21 号染色体,先天愚型病 患者 有 独特的 面部特征,经过良好的训练, 唐氏综合症患者也能有幸福和丰富的生活,新生儿患病概率与母亲年龄有关,（2）多基因遗传病 有的病受几对基因控制，这类遗传病发病与否，不但取决遗传，也在很大程度上受环境影响。 相当一部分常见病或多发病，如：糖尿病、高血压、神经分裂症、支气管哮喘等，都属多基因遗传病。,因为有环境因素的影响，包括：饮食、妊娠 、创伤、情绪等，于是，遗传的影响程度不一，被称为“遗传易感性”。,疾病名称 环境因素 遗传率 所起作用 支气管哮喘 较小 70% 神经分裂症 高血压 中等 50-60% 冠心病 消化性溃疡 较大 40% 成年性糖尿病,返回,一些常见病、多发病的遗传易感性,（3）随着医学的进步，对人类威胁很大或引起婴儿死亡率甚高的许多传染病，如：鼠疫、天花等已得到控制。代谢疾病，器质性疾病和遗传病对人类健康的影响相对的增长。,1900年的主要死亡原因是流感、结核病及肠胃疾病,1990年时死亡原因主要是心血管病、癌症等。,在一些发达国家， 婴儿死亡率中的 50 归因于遗传病。 我国 每年出生 1500 万婴儿中， 3 带有先天缺陷， 其中 80 与遗传病有关。,加上，医学生物学研究的深入，使越来越多的代谢疾病和器质性疾病中遗传因素被揭示出来，归入多基因遗传病，所以遗传病对人类健康的威胁益凸现出来。,优生学,预防性优生学（负优生学）： 研究降低产生不利表现型的不利基因的途径。 A、开展婚前检查 B、禁止近亲结婚 C、提倡适龄生育：20岁以下年轻母亲所生子女中，先天畸形发生率比2534岁者要高50%，40岁以上母亲所生子女中，先天愚型的发病率要比2534岁者高10倍。 D、开展遗传咨询,遗传与优生,优生学,E、开展产前诊断 F、妊娠早期避免接触致畸剂：如链 霉素可致胎儿听神经受损，氯霉素可 致灰色综合症，电离辐射可致胎儿生 长缓慢 演进性优生学（正优生学）： 研究增加产生有利表现型的有利基因频率的方法,遗传与优生,二、遗传病的诊断和治疗,1、遗传病的诊断有三个层次 （1）检查特征的异常代谢成份 如： 镰刀状贫血病 血红蛋白 血友病 凝血因子,（2）调查家族病史，以查明遗传病的遗传特征,（3）检查异常基因是遗传病确证的关键步骤。 RFLP 技术的应用，使异常基因的检查有可能从研究实验室进入医院。,2、限制性内切酶图谱多态性技术（RFLP） 基因突变后，使限制性内切酶切点改变，导致电泳条带的改变。 在 RFLP 实际操作中，还是要使用放射性探针。,DNA电泳与限制性酶切图谱,基因突变使得内切酶图谱改变,酶切,电泳,放射性探针杂交,图谱多态性,RFLP 用于 镰刀状贫血症基因检查,正常有 1150 bp 和 200 bp， 突变后 没有上述两条条带，多一条 1350 bp,珠蛋白基因,RFLP 技术亦可用于检查 缺陷基因携带者。 RFLP 技术还可用于其他领域，如： 亲缘关系确认、法医学等等。,在法庭上可用 RFLP 于谋杀案取证,返回,返回,RFLP 用于亲子关系确认，电泳图谱中 左侧：母亲 中间：儿子 右侧：父亲（？）,3、遗传病的治疗,遗传病的治疗分为三个层次： （1）生理水平的治疗对症治疗 如： 苯丙酮尿症限制膳食中苯丙 氨酸含量 白 化 病戴帽子和墨镜,（2）蛋白质水平治疗 向病人体内补充缺失的蛋白质。 如：血友病补充凝血因子。 有时，补充必要的酶也很起作用。纤维性囊泡化病（CF）是美国白色人种中较为常见的遗传病。病儿从肺、胰腺等处分泌粘液，阻碍呼吸、消化等功能。5岁前可能因呼吸阻碍致死。,返回,CF病儿 吸入基因工程法制备的 DNA 酶粉， 症状大为改善。,（3）基因治疗 遗传病的根治应该是基因治疗，但是基因治疗的难度很高。 1990 年第一例基因治疗临床试验使腺苷酸脱氨酶（ADA）基因进入骨髓细胞，再送回病人体内，治疗严重综合免疫缺失症（SCID）获得初步效果。,返回,严重综合免疫缺失症（SCID）患儿从出生时起就必须生活在隔离室中。,实施基因治疗的必要步骤如下： 找到致病基因 克隆得到大量与致病基因相 应的 正常基因 采取适当方法把正常基因放回 到 病人身体内去 进入体内的正常基因应正常表达,克隆得到正常基因,以病毒DNA为载体,正常基因转入人体细胞,再转入病人身体,返回,三、人类基因组计划,1、人类基因组计划的启动 1986 年诺贝尔奖获得者R.Dulbecco提出人类基因组计划 测出人类全套基因组的 DNA 碱基序列（ 1n: 3 X 109 b ）,人类基因组包括分布于人46条染色体30亿核苷酸的30,000-35,000个基因。 人类基因组计划最终目的是测定基因组的全部序列，弄清整个基因组的的结构、功能及其表达产物，彻底了解人类生命活动本质。,美国政府决定于 1990年正式启动HGP，预计用 15 年时间，投入 30 亿美元，完成 HGP。 由国立卫生研究院和能源部共同组成“人类基因组研究所（NHGRI）” 逐渐地，HGP 扩展为多国协作计划。参与者包括：欧共体、日本、加拿大、俄罗斯、巴西、印度和中国等国的科学家。,6国科学家组成的国家人类基因组中心主要研究比例,美国：WASHMIT等7家研究中心，贡献率为54。 英国：SANGER一家研究中心，贡献率为33。 日本：RIKEN等两家研究中心，贡献率为7。 法国：GENOSCOPE研究中心，贡献率为2.8。 德国：IMB等3家研究中心，贡献率为2.2。 中国：北京华大研究中心、国家南北方基因研究 中心等三家，贡献率为1。,不同物种基因组的大小与长度,Lamda 噬菌体 48.6 kb, 17 微米 大肠杆菌 4,000 kb, 1.56 mm 酿酒酵母 13,500 kb, 4.6 mm 果蝇 165,000 kb, 56 mm 人 2,900,000 kb, 990 mm,Lamda Phage,脊椎动物与藻类的基因组最大, 病毒的基因组最小,物种 全基因组 完成年份 酿酒酵母 1.35 x 107 bp 1996 枯草杆菌 4.2 x 106 bp 1997 幽门螺杆菌 1.6 x 106 bp 1997 梅毒螺旋体 1.13 x 106 bp 1998,(2)一些模式生物和病源物的全基因组测定,理论意义 酵母第一次揭示真核生物全基因组。 已大致确定：5885 个编码蛋白基因 140 个 rRNA 基因 40 个 SnRNA 275 个 tRNA 基因 实践意义 病源微生物病理机制 药物、疫苗,DAN测序胶图,DNA测序峰形图,1999 破译出人类第22号染色体的遗传密码。 2000 完成了人类第21号染色体的测序。 预计从原定的2003年6月提前到2001年6月完成。 2000年6月26日美，英 ,日，德，法，中六国共同宣布人类基因组工作草图绘制成功。,二000年六月二十六日克林顿宣布 人类基因组草图绘制完成,这是人类基因组计划首席科学家、 美国国家人类基因组研究所所长 弗朗西斯柯林斯在介绍情况。,人类基因组草图基本信息,由31.65亿bp组成 含33.5万基因 与蛋白质合成有关 的基因占2%,人类基因组,人类基因组研究成果表明,基因数量少得惊人 人类基因组中存在“热点”和大片“荒漠” 三分之一为“垃圾”DNA 种族歧视毫无根据 男性基因突变比例更高,2000年 3月塞莱拉公司宣布完成了果蝇的基因组测序。 12月14日英美等国科学家宣布绘出拟南芥基因组的完整图谱。这是人类首次全部破译一种植物的基因序列。,2001年:1、2月，HGP和美国塞莱拉（Sequencing）公司将各自测定的人类基因组工作框架图分别发表在Nature和 Science 上， 这表明人类基因组计划（HGP）进入了一个展新的阶段。,人类基因组计划,February 2001,The HGP consortium publishes its working draft in Nature (15 February), and Celera publishes its draft in Science ( 16 February).,2003年4月14日 美，英 日，德，法，中六国科学家完成了人类基因组序列图的绘制，实现了人类基因组计划的所有目标。,2003年人类表观基因组计划(Human Epigenome Project )于10月7日正式启动。这是世界上首项针对控制人类基因“开”和“关”的主要化学变化进行的图谱绘制工作，它将帮助科学家建立人类遗传与疾病之间的关键联系。,2004年10月国际人类基因组计划合作组织在Nature杂志上宣布误差小于10万分之一的人类基因组完成图已成功绘就。已将原来15万个“缺隙”减少到341个。完成图显示人类基因组只含有22.5万个基因，比原来的估计要少。,中国人类基因组计划,1993年，中国人类基因组计划（CHGP）启动，首先开展了“中华民族基因组中若干位点基因结构的研究”。 1997年，我国启动了“重大疾病相关基因的定位、克隆、结构与功能研究”项目。 之后，在上海和北京相继成立了国家人类基因组南、北两个中心。,中国人类基因组计划研究成果,1%测序任务， 第三条染色体3000万bp 精确度99.99% 发现142个基因， 其中80个为预测基因,人类基因组计划1%