围手术期抗凝治疗

福建省心血管病年会 PCI围手术期抗凝治疗 福建医科大学附属协和医院心内科 福建省冠心病研究所 林朝贵 ACS 患者有着很高的死亡风险 入住 CCU 1143 ACS 患者 STEMI 39% (GRACE研究） non-STEMI 39% UA 22% 随访时间 死亡率 住院期 7.5% 6个月 12.1% 1年 14.8% 2年 18.7% 3年 25.0% 4年 39.2% ACS患者血液持续处于不稳定的高凝状态 Oldgren, J. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:1059-1064 Probability of death during long-term follow-up: median, 29 months; minimum, 12 months; and maximum, 50 months in relation to baseline (pretreatment) levels of the respective coagulation marker 凝血指标与远期预后的关系 死 亡 可 能 性 UA/NQMI患者，强化抗血小板治疗并不能改变凝血活跃 的状态 For the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) Study InvestigatorsEuropean Heart Journal (2002) 23, 1771-779 ACS的抗凝治疗 毋庸置疑 不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛 和非和非 Q波心梗波心梗 N=3,171 依诺肝素依诺肝素 1mg/kg q 12 H 皮下皮下 + 阿司匹林阿司匹林 普通肝素普通肝素 静脉，调整剂量静脉，调整剂量 + 阿司匹林阿司匹林 14天天 14天天 30天天 30天天 治疗期 至少 48小时 , 最长 8天 随访期 1年年 1年年 MI, myocardial infarction ASA, acetylsalicylic acid UFH, unfractionated heparin IV, intravenous Cohen M, et al. N Engl J Med 1997;337:447-52 Goodman SG, et al. J Am Coll Cardiol 2000 1997年 ESSENCE研究 平均治疗时间 依诺肝素 3.5 天 UFH 3.7 天 0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00 Cohen M, et al. N Engl J Med. 1997;337:447-52. ESSENCE研究： 依诺肝素与普通肝素相比，显著降低 30天终点事 件（死亡、 MI和复发心绞痛），且 14天时就已显现其优势 出现事件的患者百分比出现事件的患者百分比 (%) UFH 依诺肝素依诺肝素 随机分组后的天数随机分组后的天数 P = 0.019 P = 0.016 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 E. Braunwald, MD Harvard Med. School, Boston, MA ESSENCE研究的发表，研究的发表， 是是 1997年美国心脏年会中最年美国心脏年会中最 重要的事件，是不稳定性心绞重要的事件，是不稳定性心绞 痛治疗的重大突破痛治疗的重大突破 ESSENCE 专家评价 Thrombin Generation PCI激活机体凝血机制 Tissue Factor Adhesion Molecules Platelet Activation Vessel Wall Injury Inflammation 急性心肌梗死 PTCA后罪犯病变血栓的演变 罪 犯 病 变 血 栓 比 例 ACS患者支架植入后罪犯病变血栓的 演变 Takano M, Ohba T, Inami S, et al.Angioscopic differences in neointimal coverage and in persistence of thro mbus between sirolimus-eluting stents and bare metal stents after a 6-month implantation.Eur Heart J. 2006 Sep;27(18):2189-95. 46例择期 PCI患者入选 , 支架植入前及 6个月后 分别行血管镜检查 6个月后血栓仍持续存在的 比例 BMS 29% DES 86% 重视 PCI围手术期抗凝治疗 长期联合抗血小板治疗减少血栓事件以增 加出血风险为代价；不能改变血栓负荷。 大多数情况下，尤其是 PCI围手术期，抗凝 剂短期应用可获得更多益处而不增加出血 风险： SYNERGY研究、 HORIZONS-AMI研究、 REPLACE研究 。 所有低分子肝素都能提供 相似的临床证据吗？ 常用抗凝药物抗凝特性 v 普通肝素： 有相似的抗 Xa与 IIa活性 v 低分子肝素：法安明 克塞 速碧林 抗 Xa大于 IIa活性 v 戊糖：磺达肝素钠 只有抗 Xa活性 v 水蛭素类：比伐卢丁 只有抗 IIa活性 FRAXIS 2 (那屈肝素 ) n=3468 FRIC 3 (达肝素 ) n=1482 TIMI 11B 4 (依诺肝素 ) n=3910 ESSENCE 5 (依诺肝素 ) n=3171 RRR-20% -15% -10% -5% 0% 5% 10% 15% 20% 0% 3.9% -14.9% -16.2% 1. Cohen M. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):113-21 2. The FRAXIS study group. Eur Heart J 1999;20:1553-62. 3. Klein W, et al. Circulation 1997;96:61-8. 4. Antman EA, et al. Circulation 1999;100:1593-601. 5. Cohen M, et al N Engl J Med 1997;337:447-52. 低分子肝素占优 普通肝素占优 相对风险比 (RRR) 显著性 NS P=0.03 P=0.02 NS 14天的复合终点 1 低分子肝素低分子肝素 NSTEACS研究对照研究对照 下列 3项至少符合 2项： 年龄 60岁 ST 或暂时性 ST + CK-MB 或 肌钙蛋白 依诺肝素 IV 肝素 主要终点： 30天的死亡或心梗 高危的非 ST段抬高 ACS患者 随机化 (n = 10,027) ASA 鼓励早期介入策略以及使用 GPIIb/IIIa 其他内科治疗遵循 AHA/ACC治疗指南 (-受体阻滞剂 , ACE-I, 氯吡格雷，等等 ) 60 IU/kg 12 IU/kg/hr (PTT 1.52x ULN 或 aPTT 50-70 秒 ) 1 mg/kg 皮下注射，每 12小时 PCI 如果末次给药 8小时内 进行 无需静脉给药 末次给药超过 8小时 0.3 mg/kg 静脉推注 SYNERGY 研究： 依诺肝素用于介入抗凝 SYNERGY Trial Investigators. JAMA 2004;292:45-54 SYNERGY 研究入选病人分组图示研究入选病人分组图示 连贯治疗组（更客观可信的结果） 6138 名患者 随机治疗期间 同样的药物 非连贯治疗组 随机治疗期间使用的抗凝药物与随机之前的不 一致 20 15 10 5 0Cumulative percentage of patients Days from randomization 0 5 10 15 20 25 30 UFH Enoxaparin HR = 0.809 95% CI: 0.702, 0.933 15.6 12.8 P = 0.0029 RRR = 17.9% *Consistent therapy = no prerandomization therapy, or pt. randomized to the prerandomization therapy 30天死亡和心梗， 连贯治疗依诺肝素组风险降低 17.9% N=5637在在 TIMI严重出血以及严重出血以及 GUSTO严重出血方面没有显著差异严重出血方面没有显著差异 Ferguson JJ, et al. JAMA. 2004;292:45-54. Days from Randomization 0 5 10 15 20 25 300.8 0.85 0.9 0.95 1.0 Freedom from Death / MI UFH Enoxaparin 在非在非 ST段抬高段抬高 ACS，采取早期干预治疗策略高危人群，采取早期干预治疗策略高危人群 , 依诺肝依诺肝 素至少和普通肝素一样有效素至少和普通肝素一样有效 主要疗效终点依诺肝素 至少和普通肝素一样有效（所有治疗人群分析） Ferguson JJ, et al. JAMA. 2004;292:45-54. 30天出血事件： 一开始使用克赛即持续使用，换药导致出血增加 GUSTO 严重出血 2.7 2.2 0.08 需要全血输血 17.0 16.0 0.155 TIMI大出血 : 临床 9.1 7.6 0.008 CABG相关 6.8 5.9 0.081 非 CABG相关 2.4 1.7 0.025 血红蛋白下降 (计算机扫描 ) 15.2 12.5 0.001 随机分组后接受依诺肝素治疗的患者中有随机分组后接受依诺肝素治疗的患者中有 12%换成换成 UFH治疗治疗 随机分组后接受随机分组后接受 UFH治疗的患者中有治疗的患者中有 4%换成依诺肝素治疗换成依诺肝素治疗 依诺肝素 UFH (n = 4,993) (n = 4,985) P % 累 积 死亡率（ %） REPLACE-2： 1-Year Mortality (N=6,012) With major bleed: 8.8% With MI: 5.7% Without major bleed: 2.0% Without MI: 1.9% 随 访时间 （天） 择期 PCI和急诊 PCI术后大出血和心肌梗死 的影响 一开始就使用依诺肝素的病人有着好的预后一开始就使用依诺肝素的病人有着好的预后 持续使用依诺肝素的病人有着好的预后持续使用依诺肝素的病人有着好的预后 不交替使用抗凝药物不交替使用抗凝药物 (包括在导管室包括在导管室 )的病人的病人 有着好的预后有着好的预后 在依诺肝素治疗基础上、医生可以毫不犹豫地送在依诺肝素治疗基础上、医生可以毫不犹豫地送 病人去做病人去做 PCI 交替使用抗凝药物增加出血交替使用抗凝药物增加出血 SYNERGY研究表明： 持续 使用依诺肝素的病人预后良好 1 0.95 0.9 0.85 0.8 0.75 0.7 1 0.95 0.9 0.85 0.8 0.75 0.7 | | | | | | | 0 30 60 90 120 150 180 | | | | | | | 0 30 60 90 120 150 180 SYNERGY 6个月的生存率 6个月时未发生死亡个月时未发生死亡 /MI 的患者比例的患者比例 HR (95% CI) = 0.98 (0.89, 1.07) UFH 依诺肝素依诺肝素 随机分组后的天数随机分组后的天数 Mahaffey KW, et al. JAMA. 2005;294:2594-600.HR = 危险比危险比 HR (95% CI) = 0.85 (0.75, 0.95) 随机分组后的天数随机分组后的天数 6个月时未发生死亡个月时未发生死亡 /MI 的患者比例的患者比例 UFH 依诺肝素依诺肝素 意向治疗患者意向治疗患者 (n = 9,957) 连贯治疗的患者连贯治疗的患者 (n = 6,138) OASIS 5 Investigators. NEJM 2006;354:1464-76 OASIS-5研究研究 9天随访结果显示天随访结果显示 磺达肝睽钠不次于依诺肝素磺达肝睽钠不次于依诺肝素 5.9%5.8%Death/MI/RI 2.05%1.9%Refract Ischemia 2.7%2.7%MI 1.8%1.9%Death 4.1%4.1%Death/MI 磺达肝睽钠磺达肝睽钠依诺肝素依诺肝素 0.8 1 1.2 Non-inferiority Margin=1.185 Hazard Ratio 磺达肝睽钠更优磺达肝睽钠更优 依诺肝素更优依诺肝素更优 N=20,078； 39.5% 接受 PCI治疗 OASIS-6:磺达肝睽钠 Yusuf S, et al. JAMA. 2006;295:1519-1530 STEMI24h12h N=12092 STRATUM 1: 无普通肝素应用适应证者无普通肝素应用适应证者 STRATUM 2: 有普通肝素适应证者有普通肝素适应证者 磺达肝睽钠磺达肝睽钠 2.5 mg 皮下注射，皮下注射， Qd， 8天或至出院天或至出院 安慰剂安慰剂 磺达肝睽钠：磺达肝睽钠： 静推静推 皮下注射皮下注射 普通肝素注射后持续给药普通肝素注射后持续给药 24 to 48 小时小时 Reduction in Death/MI: Stratum 2 (UFH Indicated) P=NS p=0.9 7 14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0% Fondaparinux UFH 8.3% 8.7% 31% 接受接受 PCI 15% Primary End Point: Death/Reinfarction (%) P=.008 P=.003 P=.008 Frequency 12% 9% 6% 3% 0% 9.7% 11.2% 7.4% 8.9% 13.4% 14.8% 30 days 9 days 3-6 months Fondaparinux (n=6036) Control (n=6056) 联合终点：死亡联合终点：死亡 /再次心肌梗死再次心肌梗死 /脑卒中脑卒中 /严重出血严重出血 HR 95%CI 非再灌注治非再灌注治 疗疗 溶栓治溶栓治 疗疗 PCI Overall 0.81 0.69-0.96 0.016 0.83 0.73-0.95 0.007 1.12 0.90-1.39 0.29 0.88 0.80-0.97 0.007 1.0 100.1 磺达肝睽钠更优磺达肝睽钠更优 安慰剂 /普通肝素更优 Hazard Ratio (log scale) p value The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30 OASIS-6 磺达肝睽钠 对接受 PCI治疗的 STEMI患者没有显示更多的优势 OASIS研究启示 磺达肝睽钠在 PCI中应用没有为 STEMI病 人带来更多的益处 Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in AMI 胸痛胸痛 发发 12小时小时 STEMI患者（患者（ N 3400* ） 急急 诊诊 冠脉造影后再次冠脉造影后再次 进进 行随机化行随机化 Primary PCI Strategy 普通肝素普通肝素 + GP IIb/IIIa拮抗拮抗 剂剂 (阿昔单抗 /依替巴肽） 比伐比伐 卢卢 定定 单单 一治一治 疗疗 (临时临时 GP IIb/IIIa拮抗拮抗 剂剂 ) 阿斯匹林，阿斯匹林， 噻噻 吩吡吩吡 啶啶 （如（如 氯氯 吡格雷）吡格雷） R 1:1 3000 例例 进进 入随机入随机 R 1:3 金属裸支架金属裸支架 TAXUS紫杉醇涂层支架 *最最 终获终获 得得 3000 例支架植入患者例支架植入患者 临 床随 访 ： 30天 , 1 年 , 然后每年 1次直至 5年 HORIZONS-AMI 研究研究 Mehran R et al. Am Heart J. 2008 Jul;156(1):44-56. Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in AMI UFH + GP IIb/IIIa N=1802 Bivalirudin Monotherapy N=1800 R 1:1 30天随天随 访访 率率 ITT 原原 则则 分析分析 N=1778 (98.7%) N=1777 (98.7%) N=1802 N=1800 撤出撤出 失失 访访 9 15 10 13 3602 名患者被名患者被 纳纳 入入 HORIZONS-AMI 研究研究 Stone GW, et al. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2218-30 RR = 0.99 0.76, 1.30 Psup = 0.95 比伐卢定减少 30天总不良临床 事件 (ITT分析原则 ) RR = 0.60 0.46, 0.77 Psup 0.0001 RR = 0.76 0.63, 0.92 Psup = 0.005 1 endpoint 1 endpoint Stone GW, et al. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2218-30 比伐卢定减少 30天死亡率 Number at risk Bivalirudin 1800 1758 1751 1746 1742 1729 1666 Heparin + GPIIb/IIIa 1802 1764 1748 1736 1728 1707 1630 Death (%) Time in Days 3.1% 2.1% HR 95%CI = 0.66 0.44, 1.00 P=0.048 Heparin + GPIIb/IIIa inhibitor (n=1802) Bivalirudin monotherapy (n=1800) Stone GW, et al. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2218-30 比伐卢定减少 30天心源性死亡率 Number at risk Bivalirudin 1800 1758 1751 1746 1742 1729 1666 Heparin + GPIIb/IIIa 1802 1764 1748 1736 1728 1707 1630 死亡死亡 (%) 随随 访时间访时间 （天）（天） 2.9% 1.8% Heparin + GPIIb/IIIa inhibitor (n=1802) Bivalirudin monotherapy (n=1800) 0.3% 0.2% Cardiac Non cardiac HR 95%CI = 0.62 0.40, 0.96 P=0.029 Stone GW, et al. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2218-30 Number at risk Bivalirudin 1678 1647 1640 1635 1632 1620 1563 Heparin + GPIIb/IIIa 1662 1631 1615 1604 1598 1583 1512 死亡死亡 (%) 随随 访时间访时间 （天）（天） 1.8% Heparin + GPIIb/IIIa inhibitor (n=1662) Bivalirudin monotherapy (n=1678) 0.2% 0.1% Cardiac Non cardiac 单纯 PCI队 列研究也 显 示： 比伐卢定减少 30天心源性死亡率 2.8% HR 95%CI = 0.63 0.40, 0.99 P=0.049 Stone GW, et al. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2218-30 究竟能否交叉使用抗凝剂？ 依诺肝素、磺达肝睽钠、普通肝素交叉使用 与比伐卢定交叉使用安全吗 ? 为什么转为比伐卢定单一抗凝合理 ? 转为比伐卢定抗凝治疗合理性的证据 ACUITY研究 REPLACE 2研究 ACUITY研究 转换抗凝设计 研究方法 纳入先前接受普通肝素或依诺肝素抗凝治疗的患者 持续治疗组 : 即 Enoxaparin Enoxaparin 或者 UFH UFH 转换治疗组 : 仅转为比伐卢定单一抗凝治疗 Enoxaparin Bivalirudin 或者 UFH Bivalirudin 30天事件发生率 总临床事件 缺血复合终点 大出血 White HD, et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:173441 依诺肝素转换为比伐卢定治疗使患者获得更 多的益处，尤其在减少大出血方面 持续 依诺肝素 + GPIIb/IIIa拮抗剂治疗 vs. 转换为 比伐卢定单独治疗 P=0.15 0.80 0.60 1.81 P=0.43 0.86 0.60 1.25 P=0.03 0.58 0.35 0.96 11.0% 8.9% 7.0% 6.1% 5.0% 2.9% 0 5 10 15 20 Net clinical outcome Ischemic composite Major bleeding 30 day events (%) Consistent Enox + GPIIb/IIIa Inhibition (N = 843) Switch to Bivalirudin alone (N = 765) White HD, et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:173441 ACUITY Switch 高危患者研究 持续持续 普通肝素普通肝素 /依诺肝素治疗依诺肝素治疗 vs 转为转为 比伐卢定单独治疗比伐卢定单独治疗 Consistent UFH/Enox N = 1581 Switch Bivalirudin N = 1496 RR Net Clinical Outcome 13.0% 10.6% 0.82 0.67-0.99 Ischemia 8.2% 7.7% 0.94 0.74-1.20 Major Bleeding 6.5% 3.5% 0.51 0.39-0.75 White HD, et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:173441 ACUITY SWITCH 接受 PCI治疗的患者研究 Consistent UFH/Enox N = 1236 Switch Bivalirudin N = 1292 RR Net Clinical Outcome 13.2% 11.8% 0.90 0.73 -1.10 Ischemia 8.2% 9.0% 1.10 0.85 -1.42 Major Bleeding 6.7% 3.5% 0.52 0.36-0.74 PCI Patients White HD, et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:173441 持续持续 普通肝素普通肝素 /依诺肝素治疗依诺肝素治疗 vs 转为转为 比伐卢定单独治疗比伐卢定单独治疗 PCI (n=2528) Composite ischemia 1.10 (0.85-1.42) Major bleeding 0.52 (0.36-0.74) Switch to Bivalirudin better Consistent UFH/Enox + IIb/IIIa better Switch to Bivalirudin better Consistent UFH/Enox + IIb/IIIa better * High risk = Tn, CKMB or ECG s Risk Ratio 95% CI RR (95% CI) Hazard Ratio 95% CI HR (95% CI) 30-Day Results 1-Year Results PCI HIGH RISK* (n=1988) Composite ischemia 1.14 (0.86-1.52) Major bleeding 0.56 (0.38-0.81) PCI (n=2528) Mortality 0.93 (0.58-1.48) PCI HIGH RISK* (n=1988) Mortality 0.99 (0.60-1.63) ACUITY SWITCH ACUITY PCI: Switch from Prior Antithrombin 0.1 1 100.1 1 10 White HD, et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:173441 Randomize 出血事件：重大出血、小出血、出血事件：重大出血、小出血、 TIMI出血、出血、 输输 血及死亡血及死亡 Bivalirudin 0.75 mg/kg bolus/1.75 mg/kg/h infusion with “provisional” GP IIb/IIIa (n=2,994)1 先前使用普 通肝素 (n=287)2 先前无抗凝治 疗 (n=2,345)2 Overall population:接受接受 急急 诊诊 或或 择择 期期 PCI的患者的患者 (N=6,002)1 UFH 65 U/kg with planned GP IIb/IIIa (n=3,008)1 先前使用低 分子肝素 (n=258)2 先前无抗凝治疗 (n=2,325)2 先前使用 普通肝素 (n=349)2 先前使用低 分子肝素 (n=313)2 REPLACE-2: 转换治疗分析 1. Lincoff ML et al. JAMA. 2004;292:696-703. 2. Gibson CM et al. Am J Cardiol. 2007;99:1687-1690. TIMI Major/Minor Bleeding by SWITCH and Randomized Therapy 从普通肝素或依诺肝素转为比伐卢定治疗的患者出血事件发生率最低 从普通肝素或依诺肝素转为普通肝素治疗的患者出血事件发生率最高 TIMI major/minor bleed Nave Bivalirudin (n=2,345) LMWH Bivalirudin (n=258) UFH Bivalirudin (n=287) LMWHUFH + GP IIb/IIIa (n=313) NaveUFH + GP IIb/IIIa (n=2,325) UFHUFH + GP IIb/IIIa (n=349) * *P=NS for all 3-way comparisons versus bivalirudin alone; nave=no prior AT therapy in preceding 48 hours. Gibson CM et al. Am J Cardiol. 2007;99:1687-1690. 1.9% 1.4% 4.3% 5.4% 1.9% 3.5% 0% 1% 2% 3% 4% 5% 6% 转换为比伐卢定治疗安全 无论从何种抗凝剂转为比伐卢定均未 增加缺血事件的发