药物制剂的稳定性.ppt

1、药物制剂的稳定性,内容 一、 药物制剂的基本要求： 1. 安全 2. 有效 3. 稳定 二、 药物制剂的稳定性： 1. 化学稳定性 2. 物理稳定性 3. 生物学稳定性,化学稳定性： 水解 氧化 降解反应 药物含量 效价降低 色泽变化,物理稳定性： 药物颗粒结块 析出结晶 乳剂的分层，破裂 胶体的老化 片剂崩解度改变 溶出速度改变,生物学稳定性： 微生物污染 产品变质 腐败,三、 化学动力学原理。,研究药物降解的速度，反应物 浓度和反应速度之间的关系。 反应级数： 0级反应 1级反应 2级反应 3级以上复杂反应 稳定性：02级反应。,1. A B 药物 分解物 反应速度单位时间内 A 药物减少

2、，分解 的量(浓度)或单位时间内 B 物质 增加的量。 负号代表 C0 药物的减少，无数字上的意义。,0级反应：zero-order reaction 反应速度与反应物A的浓度无关 K的单位：浓度*时间-1 积分： c-c0=-K(t-0) c=c0-Kt,c=c0-Kt,t,Co,斜率=-K,Co/2,t =c /2K,1级反应：first-order reaction 反应速度与反应物浓度c成正比 -dc/dt=Kc K的单位：时间- lnc-lnc0=-K(t-0) lnc=lnc0-Kt 常用对数: logc=-Kt/2.303+logc0,logc=-Kt/2.303+logc0,C

3、 =初浓度,C,t,lnC ,lnC /2,t,logC,logC ,斜率/.,t,t0.9=0.1054/K,二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测,一）阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程。 大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。Arrhenius根据大量的实验数据，提出了速率常数与温度之间的关系式，即著名的Arrhenius经验公式,式中, A频率因子；E为活化能；R为气体常数。上式取对数形式为 lg k= +lgA或 lg,（二）药物稳定性预测 药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是经典恒温法，根据Arrhenius方程以lg k对1

4、/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/（2.303R）,由此可计算出活化能E。 若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。,Arrhenius 指数定律取对数得：,logK,1/T,斜率=-Ea/2.303R,温度变化T1-T2与K1，K2的关系,预测医药品的有效期,logK,logK80,logK60,logK40,0,0,0,80 C,25 C,60 C,40 C,0,1/T,预测K250c,实验时，首先设计实验温度与取样时间。计划好后，将样品放入各种不同温度的恒温

5、水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度变化。 以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以判断反应级数。若以lg C对t作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和t0.9。,要想得到预期的结果，除了精心设计实验外，很重要的问题是对实验数据进行正确的处理。化学动力学参数（如反应级数、k 、E、t1/2）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理，故近来在稳定性的研究中广泛应用。 下面介绍线性回归法。例如某药物制剂，在40、50、60、70四个温度下进行加速实验，测得各个时间的浓度，确定为一级反应，用线性回归法求出

6、各温度的速度常数，结果见表11-1,动力学数据表,将上述数据（lgk对1/T）进行一元线性回归，得回归方程： lgk=-4765.98/T+10.64 E= -(4765.98)2.3038.319=91309.77(J/mol) =91.31(kJ/mol) 求25时的k lgk=-4765.98/298+10.64 k25=4.43410-6h-1 t0.9= 年,由于药物反应十分复杂，影响因素较多，此种方法预测稳定性与实际尚有一定距离。故此法目前在新药研究中只作参考，不能作为制订有效期的依据，药物制剂有效期，仍以长期试验来确定。,第三节. 制剂中药物化学降解途径 水解反应： 酯类结构 盐

7、酸普鲁卡因 酰胺结构 青霉素、氯霉素 缩醛结构 缩酮结构,一、水解 水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。 （一）酯类药物的水解 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。 盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用。,内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构

8、，可以产生水解。,对乙酰水杨酸的水解过程曾作过详细的研究，在所研究的范围，有六个不同的降解途径，但仍然可用伪一级反应来处理。酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。,（二）酰胺类药物的水解 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。 氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。,在pH2-7范围内，pH对水解速度影响不大。在pH6最稳定。在pH2以下或8以上水解作用加速。而且在pH8时还有脱氯的水解作用。氯霉素水溶液120C加热，氨基物可能进

9、一步发生分解生成对硝基苯甲醇。水溶液对光敏感，在pH 5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀。对光解产物进行分析，结果表明可能是由于进一步发生氧化、还原和缩合反应所致。,青霉素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为氨苄青霉酰胺酸。 氨苄青霉素水溶液最稳定的pH为5.8。pH 6.6时，t1/2为39天。本品只宜制成固体剂型（注射用无菌粉末）。注射用氨苄青霉素钠在临用前可用0.9%氯化钠注射液溶解后输液，但10%葡萄糖注射液对本品有一定的影响，最好不要配合使用，若两者配合使用，也不宜超过1h。乳酸钠注射液对本品水解有显着的催

10、化作用，二者不能配合。,（三）其它药物的水解 阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。 另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。,本品在pH 6.9时最稳定，水溶液经稳定性预测t0.9约为11个月左右，常制成注射粉针剂使用。,氧化反应： 还原性基团 氧化 外界条件的影响：光、热、水分、介质、 金属离子、pH值,氧气、氧化剂,氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。 药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀

11、。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。,（一）酚类药物 这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。 左旋多巴氧化后形成有色物质，最后产物为黑色素。左旋多巴用于治疗震颤麻痹症，拟定处方时应采取防止氧化的措施。肾上腺素的氧化与左旋多巴类似，先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。 （二）烯醇类药物 维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为2、3二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。,在无氧条件下，发生脱水作用和水

12、解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于H+的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。,（三）其它类药物 芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳-碳双键的药物如维生素A或D的氧化，是典型的游离基链式反应。易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。,三、其它反应 （一）异构化 异构化一般分光学异构化(optical isomerization)和几何异构(geometric isomerization)二种。通常药物异构化后，生理活

13、性降低甚至没有活性。 光学异构化 光学异构化可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization)。左旋肾上腺素具有生理活性，外消旋以后，只有50%的活性。本品水溶液在pH 4左右产生外消旋化作用。肾上腺又是易氧化的药物，故还要从含量色泽等全面质量要求考虑，选择适宜的pH。左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。,（二）聚合 聚合(polymerization)是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。 已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。据

14、报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。甲醛聚合生成三聚甲醛，这是大家熟知的现象。 噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。,（三）脱羧 对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。 普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。 碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。,四、 影响药物制剂稳定性的因素。 1. 温度的影响： 温度 分子间运动激烈 分子间发生碰撞 反应速度加快 反应速度

15、常数K与绝对温度T之间的关系： Arrhenius指数定律： K:速度常数 A：频率因子 Ea：活化能 R：气体常数 T：绝对温度,2. pH值的影响 酸、碱、或H+，OH-催化水解 水解速度pH值决定 pH值与反应速度常数的关系 K=K0+KH+H+KOH-OH-,pH值低H+ OH- 由H+催化： K=KH+H+ logK=logKH+-pH,pH值高：H+ OH- 由OH-催化： KW=H+ * OH- K=KOH-OH- = KOH-* KW/H+ LogK=log KOH-+pH-pKW,logK=logKOH-+pH-pKW logK与pH作图(pH-速度图):,氢氧根离子催化,p

16、Hm,pH,氢离子催化,logK,测定法：不同的标准pH溶液 中（定温条件）测 定各自的速度常数 K，计算pHm。 确定最稳定pHm: 稳定性 溶解度 药 效,pHm(最稳定pH)的计算方法：,离子强度的影响： 溶液的离子强度： 为了调pH溶液中加入盐，如缓冲液等。故离子强度影响药物的降解速度。,c:浓度 z:离子价logK=logK0+1.02ZAZB1/2,离子强度对反应速度的影响：,logK-logk,0,(1),(2),(3),1/2,(1):zAzB=+, K (2): zAzB=0, K 不变 (3): zAzB=-, K,1) 药物离子带负电，受OH- 催化，加入盐使 溶液离子强

17、度增加，分解反应速度增加。 2)如果药物是中性分子，zAzB=0 ，离子强度增 加对分解速度没有影响。 3) 如果离子带负电，受H+催化，离子强度增 加，分解速度降低。,其他影响因素：光线、空气、处方组成、 表面活性剂、溶剂、金属离子、 包装材料、 湿度、温度,五、制剂稳定化的方法,1. 选择最佳条件： 最稳定pH 选择好缓冲液 离子强度,2.最大限度地避免环境因素： 光线 氧气 温度 湿度,3.用物理化学方法修饰或改进制剂生产工艺： 制成难溶性盐 制成微囊或包合物 化学修饰改变结构 制成复合物 粉末直接压片或包衣,六、药物稳定性试验方法 1. 基本要求： 影响因素试验 加速试验 长期试验 有

18、关物质检查 2. 中试放大试验 3. 影响因素试验=强化试验,原料药： 高温试验： 温度：600C, 400C 时间：5，10天 指标：含量变化， 失重等重 点考察项目。,高湿度试验： 湿度：75 + 5%， 90 + 5% 温度：250C 时间：5，10天 指标：含量，重量变化 等重点考察项目。,强光照射试验： 光线：4500+50lx 时间：5，10天 指标：外观，含量变化等 重点考察项目。,加速试验： 样品：三批样品 温度：400C 相对湿度:75% 时间：6个月 取样： 每一个月测样品， 三个月资料报新药 六个月资料报生产,长期试验： 样品：三批样品 温度：250C 相对湿度：60%

19、取样：0、3、6、 9、12个月， 6个月资料报新药， 12个月资料报生产。,稳定性试验的基本要求： 稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用原料药的考察，用一批原料药进行。药物制剂影响因素试验则在处方筛选与工艺研究中进行加速试验与长期试验，适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行； 原料药供试品应是一定规模生产的，供试验品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，其合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是一定规模生产的，如片剂（或胶囊剂）至少在10000片左右，特殊剂型特殊品种所需数量根据具体情况灵活掌握。其处方与生产工艺应与大生产一致；关于批量问题

20、国际上要求中试产品即大生产的1/10至少也应达25000-50000片,有条件的研究单位也可考虑。,供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致；加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致；研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物和其他变化所生成的产物）检查方法，并对方法进行确证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视有关物质的检查。,一、影响因素试验 影响因素试验（强化试验stress testing）在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固有稳定性、

21、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成5mm厚的薄层，疏松原料药摊成10mm厚薄层，进行以下实验。,（一）高温试验 供试品开口置适宜的洁净容器中，60C温度下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40C条件下同法进行试验。若60C无明显变化，不再进行40C试验。,（二）高湿度试验 供试品开口置恒湿密闭容器中，在25C分

22、别于相对湿度（905）%条件下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下且其他条件符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度751%，15.560C），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%, 25C）。,（三）强光照射试验 供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内，于照度为5000500Lx的条件下放置十天（总照度量为120万Lxh），于五、

23、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。有条件时还应采用紫外光照射 应该说明药物制剂稳定性研究，首先应查阅原料药稳定性有关资料，了解温度、湿度，光线对原料药稳定性影响，并在处方筛选与工艺设计过程中，根据药物主要的性质，进行必要的影响因素试验。,二、加速试验 加速试验(Accelerated testing)是在超常的条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。 原料药物与药物制剂均需进行此项试验，供试品要求三批，按市售包装，在温度402C，相对湿度755%的条件下放置六个月。 所用设备应能控制温度2C，相对湿度5%，并能对真实温度与湿度进行监测。,在试验期间第1个月、第2个月、第3个月、第6个月取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如六个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度302C，相对湿度605%的情况下进行加速试验，时间仍为六个月。,加速试验，建议采用隔水式电热恒温培养箱（2060C），此种设备，箱内各部分温度应该均匀，若附加接点温度计与继电器装置，温度可控制1C，而且适合长期使用。 对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（48C）内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度252C，相对湿度605%的条件