ARB的药理学特性

1、追本溯源：ARB的药理学特性,MCC批号DIO1606599 有效期2017-06-24，过期资料，视同作废,ARB的发现之旅,ARB的药理学特性,ARB的疗效与安全性,目录,RAS发展中的里程碑事件,1957年，Skeggs提出了抑制RAS的三个途径，并预言抑制肾素将是最有效的途径,ARB的研发历程,早在ACEI 诞生之前，人们就已经开始致力于研发ARB。最初研发的目光集中于血管紧张素的肽类似物 1971年，沙拉新(非选择性肽类)被用于治疗高血压和充血性心衰获得成功，但只能静脉给药且价格昂贵 因此，研发目标逐渐明晰，即开发小分子非肽类物质，同时这些非肽物质需要具备与上述血管紧张素II 肽类似

2、物相似的对血管紧张素II 受体的抑制功效和结合力,在19 世纪70 年代，人们注意到咪唑5- 乙酸衍生物可以降低由血管紧张素II 升高的血压，经过结构改造，1986年第一个口服ARB氯沙坦问世 之后，缬沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦和奥美沙坦等ARB 类药物也相继问世,刘国树. 中国循环杂志. 2002;17(5):331-333.,缬沙坦的研发工具与诺贝尔奖 钯催化交叉偶联反应,ARB的发现之旅,ARB的药理学特性,ARB的疗效与安全性,目录,ARB的结构差异,从结构上来说，此类药物中的大部分成员(氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦和厄贝沙坦)均包含一个双苯基四氮唑基团 这个基团的作用是协助药物分

3、子将其活性部分与AT1 受体结合。不同的ARB 中，双苯四氮唑基团与不同的亚基结合 替米沙坦的分子中没有双苯四氮唑基团，而是新型双苯并咪唑结构，脂溶性高,Siragy HM. Am J Hypertens. 2002;15(11):1006-14.,ARB通过阻断血管紧张素II与AT1受体结合 抑制RAS过度激活,Ferrario CM. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2006;7(1):3-14.,血管紧张素I,血管紧张素原,肾素,血管紧张素II,ACE 血管紧张素转换酶,AT1受体,AT2受体,血管收缩 血管平滑肌肥厚 水钠潴留 交感神经激活,

4、血管扩张 参与细胞生长、 修复与正常死亡,ARB,AT1受体介导升压和靶器官损伤等不利作用， 而 AT2受体介导降压和靶器官保护等有利作用,AT1受体功能,持续表达 通过肾小管介导肾重吸收钠 介导血管收缩、交感神经激活 介导细胞生长 抑制血管内皮功能 平滑肌增殖 刺激结缔组织沉积 促进低密度脂蛋白转运,AT2受体功能,主要在应激或损伤状态下表达 介导血管舒张 (?) 抑制细胞增殖 介导细胞分化 介导组织再生，凋亡,Unger T, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2000 Jun;1(2 Suppl):S6-9.,细胞质量由细胞生长和细

5、胞凋亡之间的平衡调节决定 激活AT1受体产生细胞生长和增殖 激活AT2受体诱导细胞凋亡,生理状态下， AT1受体和AT2受体平衡调节各项功能,de Gasparo M, et al. Regul Pept. 1999 May 31;81(1-3):11-24.,病理状态下，如阻断AT1受体，则未被受体结合的 血管紧张素II水平升高，进而激活AT2受体,Unger T, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2000 Jun;1(2 Suppl):S6-9.,ARB类药物在对AT1受体亲和力相同的情况下，选择性越高，对AT2受体阻断越小，从而带

6、来更多保护 而且AT1受体被高选择性阻断后，未被受体结合的血管紧张素II水平升高，进一步导致AT2受体被激活,Siragy HM. Am J Hypertens. 2002;15(11):1006-14.,AT2受体拮抗， 可逆转ARB的降压作用,de Gasparo M, et al. Regul Pept. 1999 May 31;81(1-3):11-24.,图示为在肾性高血压大鼠模型中，ARB氯沙坦单独或联合AT2受体拮抗剂PD 123319治疗，对SBP的影响,AT2受体拮抗， 可部分逆转ARB抑制心肌梗死作用,溶媒对照组 (0.9%生理盐水),缬沙坦组,心肌梗死面积(%),无抑制剂

7、,+艾替班特,+PD123319,*P0.01 vs 无抑制剂或溶媒对照组; P0.05 vs 无抑制剂,纳入雌性Sprague Dawley大鼠，在心肌缺血再灌注损伤前单独接受阿利吉仑10 mg/kg/天、缬沙坦30 mg/kg或与B2受体拮抗剂艾替班特0.5 mg/kg/天、AT2受体拮抗剂PD123319 30 mg/kg/天联合应用，治疗4周，测量血压、心脏质量和心肌梗死面积,与溶媒对照组相比，缬沙坦可减少心肌梗死面积，但缬沙坦+AT2受体拮抗剂则可部分逆转该作用,Suang Suang Koid et al. Hypertension. 2014;63:768-773.,AT2受体拮

8、抗， 可部分逆转ARB抗动脉粥样硬化作用,Iwai M, et al. Circulation. 2005, 112(11):1636-43.,ApoE基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养组,AT2/ApoE双基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养组,纳入ApoE基因敲除小鼠和AT2/ApoE双基因敲除小鼠，分别采用正常标准饮食和高胆固醇饮食(含1.25%胆固醇)喂养10周，采集近端主动脉样本，冷冻切片，采用油红O脂类染色测定脂质沉积，采用苏木精复染测定病变区域,缬沙坦治疗可抗动脉粥样硬化，但该作用在AT2/ApoE双基因敲除小鼠中显著削弱,ApoE基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养+缬沙坦组,AT2/ApoE

9、双基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养+缬沙坦组,动脉粥样硬化斑块 体积百分比(%),高胆固醇,缬沙坦,*P0.05 vs 高胆固醇饮食； *P0.05 vs ApoE基因敲除小鼠高胆固醇饮食； P0.05 vs ApoE基因敲除小鼠+缬沙坦治疗,ARB类药物在对AT1受体亲和力相同的情况下，选择性越高，对AT2受体阻断越小，从而带来更多保护 而且AT1受体被高选择性阻断后，未被受体结合的血管紧张素II水平升高，进一步导致AT2受体被激活，带来临床获益,Siragy HM. Am J Hypertens. 2002;15(11):1006-14.,大鼠心梗实验显示，ARB治疗3天， 可使AT2受体表

10、达增加,Unger T, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2000 Jun;1(2 Suppl):S6-9. Zhu YZ, et al. J ReninAngiotensinAldosterone Syst. 2000 Sep;1(3):257-62.,ARB的降压作用部分归因于激活AT2受体,de Gasparo M, et al. Regul Pept. 1999 May 31;81(1-3):11-24.,图示为在肾性高血压大鼠模型中，ARB氯沙坦单独或联合AT2受体拮抗剂PD 123319治疗，对SBP的影响,ARB抗动脉粥样

11、硬化作用部分归因于激活AT2受体,Iwai M, et al. Circulation. 2005, 112(11):1636-43.,ApoE基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养组,AT2/ApoE双基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养组,纳入ApoE基因敲除小鼠和AT2/ApoE双基因敲除小鼠，分别采用正常标准饮食和高胆固醇饮食(含1.25%胆固醇)喂养10周，采集近端主动脉样本，冷冻切片，采用油红O脂类染色测定脂质沉积，采用苏木精复染测定病变区域,缬沙坦治疗可抗动脉粥样硬化，但该作用在AT2/ApoE双基因敲除小鼠中显著削弱,ApoE基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养+缬沙坦组,AT2/ApoE双基因敲

12、除小鼠 高胆固醇饮食喂养+缬沙坦组,动脉粥样硬化斑块 体积百分比(%),高胆固醇,缬沙坦,*P0.05 vs 高胆固醇饮食； *P0.05 vs ApoE基因敲除小鼠高胆固醇饮食； P0.05 vs ApoE基因敲除小鼠+缬沙坦治疗,ARB抑制心肌梗死作用部分归因于激活AT2受体,溶媒对照组 (0.9%生理盐水),缬沙坦组,心肌梗死面积(%),无抑制剂,+艾替班特,+PD123319,*P0.01 vs 无抑制剂或溶媒对照组; P0.05 vs 无抑制剂,纳入雌性Sprague Dawley大鼠，在心肌缺血再灌注损伤前单独接受阿利吉仑10 mg/kg/天、缬沙坦30 mg/kg或与B2受体拮抗

13、剂艾替班特0.5 mg/kg/天、AT2受体拮抗剂PD123319 30 mg/kg/天联合应用，治疗4周，测量血压、心脏质量和心肌梗死面积,与溶媒对照组相比，缬沙坦可减少心肌梗死面积，但缬沙坦+AT2受体拮抗剂则可部分逆转该作用,Suang Suang Koid et al. Hypertension. 2014;63:768-773.,ARB在肾脏的抗炎作用部分归因于激活AT2受体,肾脏 eNOS/-actin mRNA,正常 Na+,溶媒对照,缬沙坦,缬沙坦+PD,正常 Na+,溶媒对照,缬沙坦,缬沙坦+PD,缬沙坦显著抑制AT2受体拮抗剂PD的降低肾脏内皮/神经NO合酶(e/nNOS)

14、作用,肾脏 nNOS/-actin mRNA,溶媒： 5%葡萄糖水溶液 P0.01 vs. 正常 Na+; *P0.05; *P0.01 vs. 低Na vs. 缬沙坦.,低Na+,低Na+,纳入4周龄SpragueDawley大鼠，摄入正常 Na+一周,其中8只进行安乐死后，其余大鼠喂养低Na+膳食8天，随机接受缬沙坦10mg/kg/8 h; PD123319 10 gkg/min; 缬沙坦+PD; 单用NOS抑制剂L-NAME 100 ng/kg/min、NO供体SNAP l.2 g/kg/min、ODQ0.12 mg/kg/min或与缬沙坦、PD联用8h，每组8只，测量肾脏内皮/神经NO

15、合酶 mRNA、蛋白质表达并进行肾脏免疫染色,Helmy M. Siragy et al. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol .2007; 293: R1461R1467.,AT2受体激活可抑制心梗后心室重构,Yang Z, et al. Circulation. 2002, 106(1):106-11.,与野生型小鼠相比，心脏AT2受体超表达转基因小鼠 心梗后的左室收缩末期容积指数更小,纳入10只野生型小鼠和12只心脏AT2受体超表达转基因小鼠，采用心脏核磁共振测定基线、心梗后第1、7和28天的心脏指标，评估AT2受体对左室重构的影响,*P0.05

16、 vs 野生型小鼠；P0.05 vs 基线；P0.05 vs 心梗后第1天；#P0.05 vs 心梗后第7天,不仅使AT2受体不被阻断 而且AT1受体被高选择性阻断后，未被受体结合的血管紧张素II水平升高，进一步导致AT2受体被激活 在对AT1受体亲和力相同的情况下，选择性越高，对AT2受体的激活越多,Siragy HM. Am J Hypertens. 2002;15(11):1006-14.,高选择性的概念,AT2 激活所产生的有益作用提示：对AT1 受体的选择性阻断程度会影响ARB 治疗的获益。对受体选择性越高的药物，产生的有益作用就越多,高选择性的优势,AT1/AT2受体选择性或许是不

17、同ARB最重要的区别,AT1/AT2受体选择性影响ARB治疗的获益程度,Siragy HM. Am J Hypertens. 2002;15(11):1006-14.,受体选择性的概念,AT1与AT2受体亲和力的比值 受体选择性反映了对AT1、AT2受体亲和力的差异,AT1受体亲和力,AT2受体亲和力,受体选择性,缬沙坦的受体选择性是如何测定的？,采集大鼠主动脉平滑肌和人子宫肌层细胞，并进行预处理； 实验使用自动移液和过滤装置进行。简而言之，20-30g上述组织在125I-Ang II(175pM)和未标记的不同浓度的竞争物中孵育60min ，后者的最终浓度为1%； 结合实验是在牛血清蛋白(B

18、SA)的存在或不存在下进行。通过加入2mL冰缓冲溶液终止反应； 结合和自由的放射性配基础通过Whatman过滤器被立即过滤，用0.2%小牛血清的PBS预处理后，分别用2ml冷PBS洗涤3次； 过滤器截留70%放射性效能，在1M未标记的Ang II中测定非特异性结合，在培养过程中的放射性配体降解总是小于10%,缬沙坦与大鼠主动脉平滑肌(AT1)和人子宫肌层细胞(AT2) Ang II受体结合,Criscione L, et al. Br J Pharmacol. 1993 Oct;110(2):761-71.,Ki= IC50/(l + L/Kd) L是浓度放射性配体； Kd是解离常数,AT1:

19、 Ki= 57.7 9.4M AT2: Ki = 2.38 0.31nM,在空白和三种浓度的缬沙坦(1, 2, 4nM)条件下，125IAng II和大鼠主动脉平滑肌细胞膜结合的交互性分析,在缬沙坦的存在和不存在的情况下，利用125IAng II的交互性分析，使用公式： Ki=缬沙坦/(Kd/Kd)-1) Kd 是缬沙坦存在时的Kd,1/游离型的Ang II(109M),计算缬沙坦对AT1和AT2受体的亲和力,Criscione L, et al. Br J Pharmacol. 1993 Oct;110(2):761-71.,缬沙坦受体选择性的计算,Criscione L, et al. B

20、r J Pharmacol. 1993 Oct;110(2):761-71. Siragy HM. Am J Hypertens. 2002;15(11):1006-14.,缬沙坦AT1受体亲和力约为58000nM 缬沙坦AT2受体亲和力约为2nM,58000 nM,2 nM,30000,缬沙坦受体选择性,缬沙坦受体选择性,缬沙坦是对AT1受体选择性最高的ARB,对AT1/AT2受体的选择性,缬沙坦,坎地沙坦,厄贝沙坦,替米沙坦,氯沙坦,更有效阻断AT1受体介导的病理作用 更有效促进AT2受体介导的保护作用,Siragy HM. Am J Hypertens. 2002;15(11):1006

21、-14. 奥美沙坦说明书,奥美沙坦,是否为前体药物,前体药：也称前药、药物前体、前驱药物等，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物,张瑾, 等. 中国新药与临床杂志. 2004, 23(2): 111-115. 封宇飞, 等. 中国新药杂志. 2003, 12(7): 520-523. 俞月萍,等主编. 药理学. 浙江大学出版社. 2012:15-16.,氯沙坦 坎地沙坦 奥美沙坦,前体药物,非前体药物,缬沙坦 替米沙坦 厄贝沙坦,不需肝脏酶的转换而本身具有药理作用,常见ARB药代参数的比较,杨世杰, 等. 药理学. 人民

22、卫生出版社 黄量, 等.中国医学百科全书药物学与药理学. 上海科学技术出版社 赵克健,等.现代药学名称手册. 中国医药科技出版社.,首过效应：机体内的物质代谢主要在肝脏，由门静脉进入肝脏，经肝内药物代谢酶作用，使血药浓度降低，药理作用减弱，这种现象称为首过效应。(又称首过作用：第一关卡效应),4种ARB存在首过效应,张瑾, 等. 中国新药与临床杂志. 2004, 23(2): 111-115. 封宇飞, 等. 中国新药杂志. 2003, 12(7): 520-523.,常见ARB的药物相互作用,药酶诱导剂：有些药物能增加肝微粒体酶合成，增加酶的活性，从而使许多合用的治疗药物转化大大加快，血药浓

23、度下降，药效减弱，这些药物称为药酶诱导剂。发生酶诱导时肝细胞内质网数量增加，P450酶也增加。酶诱导作用也可加速前体药物向活性物的转变。 药酶抑制剂：药物代谢酶活性被某些药物抑制，减少另一种药物的代谢，从而使作用增强或延长，这些药物称为药酶抑制剂。前体药物需要在体内经过代谢转化为活性物才有效，其他药物的酶抑制作用可是这些前体药物不能转化，从而不能发挥作用。,各产品说明书,常见ARB的排泄方式,各产品说明书,常见ARB的特殊人群用药,各产品说明书,常见ARB的特殊人群用药,各产品说明书,各种ARB在不同适应症中的 起始剂量和常规使用剂量,中国高血压防治指南2010 Clinical Practi

24、ce Guidelines for the Management of Hypertension in the Community: A Statement by the American Society of Hypertension and the International Society of Hypertension 中国心力衰竭诊断和治疗指南2014 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure,ARB等效剂量,刘国树. 中国循环杂志. 2002;17(5):331-333.,80mg,缬沙坦,厄贝沙坦,15

25、0mg,坎地沙坦,8mg,50mg,氯沙坦,40mg,替米沙坦,ARB的发现之旅,ARB的药理学特性,ARB的疗效与安全性,目录,缬沙坦控制24h动态血压显著优于替米沙坦,24小时收缩压较基线的降幅(mmHg),缬沙坦 (160 mg/d),治疗后时间(小时),0 5 10 15 20 25 30,0 4 8 12 16 20 24,P0.001,平均24小时SBP,-18.6 mmHg,替米沙坦(80 mg/d),-10.8 mmHg,Calvo C, et al. J Hypertens. 2004; 22(4):837-46,一项前瞻性、随机、开放标签、平行组对照研究，纳入70例轻中度原

26、发性高血压患者，随机接受缬沙坦160 mg或替米沙坦80mg单药治疗3个月，评估对24小时动态血压的影响,缬沙坦T/P比值优于奥美沙坦、氯沙坦、替米沙坦,Destro M,et al. Advances in Therapy. 2005;22(1):32-43. Fogari et al. Curr Therapeut Res.2002; 63(1) 1-14.,*P.05, P.01 vs 奥美沙坦,治疗4周的T/P比值,随机、双盲、安慰剂和活性药物对照、交叉研究，30例门诊轻至中度高血压患者，经4周的安慰剂洗脱后，随机接受缬沙坦(80mg）、氯沙坦(50mg)、替米沙坦(40mg)或安慰剂

27、治疗；每个治疗期为4周，然后经2周的安慰剂洗脱后，换用另1种药物或安慰剂再治疗4周。为期26周,前瞻性、随机、开放、盲终点、平行组研究，107例轻中度原发性高血压患者(舒张压95且110mmHg，年龄35-70岁），随机接受缬沙坦160mg或奥美沙坦20mg治疗8周,治疗2周的T/P比值,缬沙坦平滑指数高于奥美沙坦、氯沙坦、替米沙坦，更平稳降压,给药后每小时血压变化的均值与标准差的比值，是平稳降压的指标,前瞻性、随机、开放、盲终点、平行组研究，107例轻中度原发性高血压患者(舒张压95且110mmHg，年龄35-70岁），随机接受缬沙坦160mg或奥美沙坦20mg治疗8周,Destro et al. Adv Ther 2005;22(1):32-43. Fogari et al. Curr Therapeut Res.2002; 63(1) 1-14.,*P0.001 vs 氯沙坦和替米沙坦,随机、双盲、安慰剂和活性药物对照、交叉研究，30例门诊轻至中度高血压患者，经4周的安慰剂洗脱后，随机接受缬沙坦(80mg）、氯沙坦(50mg)、替米沙坦(40mg)或安慰剂