AbMoleFAM3A 在腹主动脉瘤中的作用机制研究

AbMole|FAM3A在腹主动脉瘤中的作用机制研究腹主动脉瘤（AbdominalAorticAneurysm，AAA）是一种严重威胁人类健康的疾病，其形成和进展的病因及病理生理机制尚不清楚。近年来，血管平滑肌细胞（VascularSmoothMuscleCell，VSMC）的重编程在腹主动脉瘤的发生发展中被认为起到了关键作用。然而，相关的调节因子和机制仍有待阐明。近期，一项发表在《NatureCommunications》上的研究论文《FAM3AreshapesVSMCfatespecificationinabdominalaorticaneurysmbyregulatingKLF4ubiquitination》为我们揭示了FAM3A在腹主动脉瘤中的重要作用，该研究中使用了AbMole的MitoSOXRedMitochondrialSuperoxideIndicator（M19992）产品。研究人员首先通过HE染色、Masson染色、免疫荧光染色、westernblot和qRT-PCR等实验，对AAA患者和小鼠模型进行了检测。结果发现，AAA患者和小鼠模型的主动脉和血浆中FAM3A表达降低。进一步的研究表明，FAM3A主要存在于小鼠主动脉中膜的平滑肌细胞中。这一结果提示FAM3A可能在腹主动脉瘤的发生发展中起到了一定的作用。图1：AAA患者和小鼠模型中动脉中的FAM3A蛋白水平降低。为了深入了解FAM3A在腹主动脉瘤微环境中的作用，研究人员利用单细胞RNA转录测序数据进行了分析。结果显示，FAM3A在AAA组织中的总体mRNA水平降低，且在VSMC、内皮细胞和成纤维细胞中的mRNA和蛋白水平显著降低。这表明FAM3A在腹主动脉瘤微环境中的表达具有细胞特异性，其在不同细胞类型中的表达变化可能与腹主动脉瘤的发生发展密切相关。为了验证FAM3A在腹主动脉瘤中的作用，研究人员构建了FAM3A腺病毒过表达小鼠模型。结果发现，FAM3A过表达可显著减小动脉瘤直径，提高生存率。进一步的分析表明，FAM3A过表达降低了炎症细胞浸润、炎症因子水平和MMP2、MMP9的表达，恢复了VSMC收缩表型标记物的表达，但不显著改变KLF4的转录水平。这一结果表明，FAM3A过表达可以改善小鼠AAA模型的病理结局，其作用机制可能与抑制炎症反应、降低MMP2和MMP9的表达以及恢复VSMC收缩表型有关。图2：FAM3A在AngII-ApoE中的过表达−/−小鼠AAA模型减弱病理结果。为了进一步验证FAM3A在腹主动脉瘤中的作用，研究人员给小鼠注射了重组FAM3A蛋白。结果发现，补充重组FAM3A可显著减小主动脉直径，提高生存率，降低炎症因子水平和MMP2、MMP9的表达，恢复VSMC收缩表型。这一结果与FAM3A过表达小鼠模型的结果一致，进一步证实了FAM3A在腹主动脉瘤中的重要作用。图3：在AngII-ApoE中补充重组FAM3A蛋白−/−小鼠AAA模型改善病理结果。研究人员通过westernblot、流式细胞术和免疫荧光共定位实验，探究了FAM3A对VSMC向其他中间细胞转分化的影响。结果发现，FAM3A过表达或补充重组FAM3A可抑制VSMC向巨噬细胞、软骨细胞、成骨细胞、间充质细胞和成纤维细胞等中间细胞类型的转分化，并促进其向脂肪细胞样中间物的转化。这一结果表明，FAM3A可以调节VSMC的命运决定，抑制其向有害的中间细胞类型转分化，从而维持VSMC的正常功能。图4：FAM3A影响VSMC向其他中间细胞类型的转分化。为了探究FAM3A作用的分子机制，研究人员对FAM3A与KLF4的关系进行了研究。通过westernblot、免疫沉淀和共聚焦成像实验，发现FAM3A可抑制KLF4的产生和核定位，促进KLF4的泛素化降解，降低KLF4的磷酸化水平。这一结果表明，FAM3A可能通过调节KLF4的翻译后修饰来发挥其在腹主动脉瘤中的作用。图5：FAM3A抑制KLF4的产生和核定位。最后，研究人员通过westernblot实验，探究了VSMC分化重编程的信号通路。结果发现，FAM3A可激活AKT、ERK1/2和TGFβ/SMAD3信号通路。TGFβ/SMAD3拮抗剂SIS3可削弱FAM3A对VSMC收缩表型的维持作用，促进VSMC向其他细胞类型的转分化，逆转FAM3A对KLF4磷酸化、蛋白量和核定位的抑制作用，以及对KLF4泛素化的促进作用。这一结果表明，FAM3A可能通过激活TGFβ/SMAD3信号通路来调节VSMC的命运决定，抑制KLF4的作用，从而重塑VSMC表型。综上所述，这项研究揭示了FAM3A在腹主动脉瘤中的重要作用。FAM3A在AAA患者和小鼠模型中表达降低，过表达或补充FAM3A可减轻AAA的形成。FAM3A可抑制VSMC向其他中间细胞类型的转分化，维持VSMC的收缩表型。FAM3A可通过激活TGFβ信号通路，抑制KLF4的作用，从而重塑VSMC表型。这一研究为基于FAM3A恢复AAA中VSMC稳态的治疗策略的开发提供了新的视角。然而，这项研究仍存在一些局限性和未知问题，例如FAM