第二十四章 免疫缺陷病及其免疫检测

浙江中医药大学附属第一医院检验科

虞玉群第二十四章免疫缺陷病及其免疫检测1免疫缺陷病（immunodeficiencydisease,IDD)2第一节

免疫缺陷病的分类和特点3一、免疫缺陷病分类4二、免疫缺陷病特点反复、慢性、难以控制的严重感染

最常见，主要死因易发生肿瘤，特别是淋巴系统恶性肿瘤肿瘤发生率：T细胞免疫缺陷者>正常人100-300倍

常伴发自身免疫、超敏反应和炎症性疾病自身免疫病（SLE、类风关）发生率高于正常人多倍。

多数有遗传倾向临床表现和病理损伤复杂多样5体液免疫缺陷吞噬细胞缺陷补体缺陷化脓性细菌（葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌）气管炎、肺炎、中耳炎、化脓性脑膜炎、脓皮病细胞免疫缺陷病毒、真菌、胞内寄生菌6第二节原发性免疫缺陷病常见于婴幼儿又称为先天性免疫缺陷病(congenitalimmunodeficiencydiseaseCIDD)遗传基因异常或者先天性免疫系统发育障碍78一、原发性B细胞缺陷病9特征：血清免疫球蛋白的减少或缺乏，B细胞减少或缺如，T细胞正常临床表现：反复化脓性感染常见病：X连锁无丙种球蛋白血症（XLA），X联高IgM综合征（XLHM)，选择性IgA缺陷病10(一）X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）

最常见，又称Bruton病,X连锁隐性遗传发病机制:B细胞的酪氨酸激酶BtK基因缺陷→酪氨酸激酶合成障碍→B细胞发育过程中信号转导障碍→B细胞发育停滞于前B细胞→成熟B细胞减少或缺失临床表现：多见于男婴出生后6-9个月发病；表现为反复化脓性细菌感染尤其好发于鼻部和肺部实验室指标：所有血清Ig严重降低伴B细胞降低或缺如11（二）X联高IgM综合征XLHM发病机制：X-染色体上CD40L基因突变，使T细胞表达CD40L缺陷，其与B细胞CD40的相互作用受阻，导致B细胞活化增殖和Ig类别转换障碍，不能产生除IgM以外的其它类型免疫球蛋白。临床表现：患儿易反复感染，尤其是呼吸道感染实验室指标：血清IgM升高而IgG、IgA、IgE水平低下，外周血和淋巴组织中有大量分泌IgM的浆细胞。12（三）选择性IgA缺陷最常见的选择性Ig缺陷，为常染色体显性或隐性遗传发病机制：具有IgA受体的B细胞发育停滞，不能分化成为分泌IgA的浆细胞。临床表现：患者多无明显症状，或仅表现为呼吸道、消化道和泌尿道反复感染，少数患者可出现严重感染，常伴有自身免疫病和超敏反应性疾病。实验室指标：血清IgA水平异常低下（<50mg/L），sIgA缺乏，其它各类Ig水平正常。13二、原发性T细胞缺陷病T细胞的发生、分化和功能障碍T细胞功能缺陷者常伴体液免疫功能缺陷原发性T细胞缺陷病主要包括先天性胸腺发育不全综合症、TCR活化和功能缺陷14（一）先天性胸腺发育不全综合症

又称DiGeorge综合征，为典型的T细胞缺陷性疾病，并伴甲状腺功能低下。发病机制：由于妊娠早期胚胎第三、四咽囊分化发育障碍，导致起源于该部位的器官如胸腺、甲状旁腺、主动脉弓、唇和耳等发育不全。临床特征：有心脏和大血管畸形，反复感染和新生儿24小时内出现手足抽搐患儿T细胞功能缺陷、外周血T细胞数减少或正常，B细胞和抗体功能正常或偏低。15（二）TCR活化和功能缺陷

T细胞膜分子表达异常或缺失可导致T细胞活化和功能缺陷例如：CD3复合分子（

-、

-、

-、

-链）基因变异引起TCR-CD3复合物表达或功能受损

ZAP-70（一种酪氨酸激酶）基因变异，不能产生ZAP-70蛋白16三、重症联合免疫缺陷病

重症联合免疫缺陷病（SCIDD）是T、B细胞发育障碍或缺乏细胞间相互作用所致疾病多见于新生儿和婴幼儿17(一）性联重症联合免疫缺陷病（X-SCID）患者病理表现：T细胞缺乏或显著减少B细胞数量正常但功能异常，导致Ig生成减少和类型转换障碍主要发病机制：IL-2受体

链基因突变18（二）腺苷脱氨酶缺乏症特征：循环淋巴细胞极度减少、各种Ig缺乏常染色体隐性遗传。不仅表现为典型的免疫系统缺陷病特征，还可见耳聋、行为障碍、肋软骨异常、肝毒性19四、原发性吞噬细胞缺陷病20（一）中性粒细胞数量减少

分类：粒细胞减少症和粒细胞缺乏症发病机制：G-CSF（粒细胞集落刺激因子）基因突变导致粒细胞分化受阻。临床表现：患儿多在出生后1个月内即开始发生各种细菌的反复感染。21（二）白细胞黏附缺陷LADD分类：分为LADD-1和LADD-2两种临床表现：均表现为反复的化脓性细菌感染LAD-1发病机制：是由于CD-18基因突变，使中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞、NK细胞表面整合素家族成员表达缺陷，导致中性粒细胞不能与内皮细胞黏附、移行并穿过血管壁到达感染部位。LAD-2发病机制：是一种岩藻糖转移酶基因突变，使得白细胞和内皮细胞表面缺乏能与选择素家族成员结合的寡糖配体Sialyl-Lewisx（Slex），导致白细胞与内皮细胞间的黏附障碍。22(三）慢性肉芽肿病（CGD）X连锁,最为常见，因呼吸爆发缺陷所致机制：CYBB基因突变→中性粒细胞和单核巨噬细胞缺乏NADPH氧化酶→杀菌过程受阻→细菌在细胞内存活和繁殖→随吞噬细胞游走全身→持续、慢性感染可致吞噬细胞局部聚集→刺激CD4T细胞→形成肉芽肿临床表现：反复严重的化脓性感染，多器官中形成化脓性肉芽肿，并伴有反应性高丙种球蛋白血症23五、原发性补体缺陷病

多为常染色体隐性遗传最少见的原发性免疫缺陷病补体固有成分缺陷主要表现为系统性红斑狼疮样综合征、抗感染能力低下，易发生化脓性细菌感染补体调节蛋白或补体受体缺陷

24251）遗传性血管神经性水肿机制：C1INH基因缺陷→C2裂解失控→C2a产生过多→血管通透性增高临床表现：反复发作的皮肤黏膜水肿，若水肿发生于喉头可致窒息死亡26272）阵发性夜间血红蛋白尿

机制：pig-a基因翻译后修饰缺陷→GPI（糖基磷脂酰基醇）合成障碍→

患者红细胞不能锚定DAF和MIRL→补体介导的溶血临床表现：慢性溶血性贫血、全血细胞减少、静脉血栓形成、晨尿中出现血红蛋白28PIG-A基因编码突变N-乙酰葡糖转移酶GPI合成障碍合成GPIDAF和MIRL锚定细胞膜保护细胞免受补体溶解DAF和MIRL不能锚定细胞膜红细胞易被补体溶解发生PNHN-乙酰葡糖转移酶缺陷PNH发生机制Immunology第三节继发性免疫缺陷病后天因素造成的，继发于某些疾病或使用药物后所致的免疫系统暂时或持久损害的一类免疫缺陷性疾病。30一、继发性免疫缺陷病的常见原因（1）非感染性因素营养不良：最常见恶性肿瘤：尤其是淋巴系统恶性肿瘤如霍奇金病，骨髓瘤医源性免疫缺陷：免疫抑制药物，放射性损伤遗传性疾病：染色体异常、酶缺乏、血红蛋白病等。其他：手术，创伤，脾切除(2)感染病毒、细菌、寄生虫等，常见的有：人类免疫缺陷病毒HIV、麻疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒、结核分支杆菌、麻风杆菌等3132自从1981年该病初次报道以来，全球约3600万人死于艾滋病相关疾病，目前还有3530万携带者，其中330万为儿童。33二、获得性免疫缺陷综合征因HIV侵入机体，引起细胞免疫严重缺陷，导致以机会性感染、恶性肿瘤和神经系统病变为特征的临床综合征HIV携带者：最主要传染源AIDS患者HIV存在于血液、精液、阴道分泌物、乳汁、唾液和脑脊液中性接触传播：最主要传播途径

血液传播：输血、吸毒者共用注射器母婴垂直传播：经胎盘(母血)、产程(阴道分泌物)、乳汁

其他：医源性感染(接受HIV感染者的器官移植、人工受精)、

职业暴露(医务人员被污染针头刺伤或破损皮肤受污染)。

34（一）病原学逆转录病毒HIV-1：95%,致病力强，美国，欧洲HIV-2：弱，非洲西部35（二）HIV的致病机制HIV侵入免疫细胞的机制HIV损伤免疫细胞的机制HIV逃逸免疫攻击的机制371.HIV侵入免疫细胞的机制

38392.HIV损伤免疫细胞的机制（1）CD4+T：

是HIV在体内感染的主要靶细胞。AIDS患者体内CD4+T不仅数量减少，而且功能发生改变，表现为IL-2分泌能力下降，IL-2R表达降低，对各种抗原刺激的应答能力减弱等。HIV感染损伤CD4+T细胞的机制：直接杀伤靶细胞间接杀伤靶细胞诱导细胞凋亡40HIV直接杀伤靶细胞病毒包膜糖蛋白插入细胞膜或病毒颗粒以出芽方式从细胞释放，引起细胞膜损伤；抑制细胞膜磷脂合成，影响细胞膜功能；感染HIV的CD4+T细胞表面表达gp120，与周围未感染的CD4分子结合，导致细胞融合或形成多核巨细胞，加速细胞死亡；病毒增值时产生大量未整合的病毒DNA及核心蛋白分子在胞质内大量积聚，干扰细胞正常代谢，影响细胞生理功能；HIV感染并损伤骨髓CD34+前体细胞及基质细胞，导致造血细胞生成障碍。41HIV间接杀伤靶细胞

HIV诱导感染细胞产生细胞毒性细胞因子，抑制正常细胞生长因子的作用；HIV诱生特异性CTL或抗体，通过特异性细胞毒或ADCC效应而杀伤表达病毒抗原的CD4+T细胞；HIV编码产物有超抗原样作用，可引起表达TCRVb链的CD4+T死亡。42HIV直接诱导细胞凋亡可溶性gp120、HIV感染DC表面的gp120可与T细胞表面CD4分子交联，通过激活钙通道而使胞内Ca2+浓度升高，导致细胞凋亡；gp120与CD4分子交联，促使靶细胞表达Fas分子，通过Fas途径诱导凋亡；HIV附属基因编码的tat蛋白可增强CD4+T对Fas/FasL效应的敏感性，从而促进其凋亡。43BmfNKDCHIV损伤免疫细胞的机制gp41能诱导多克隆B细胞激活，导致高丙种球蛋白血症并产生多种自身抗体，由于B细胞功能紊乱及Th对B细胞的辅助能力降低，患者抗体应答能力下降。趋化、粘附和杀菌功能受损，同时表面MHCII表达及功能降低，使mf被HIV感染后成为其庇护所。Mf带着HIV全身游走，造成多器官损伤。淋巴