松片、裂片、崩解延缓等质量问题的解决办法

细心打造 一、质量问题现仅对片剂、胶囊剂及注射剂生产中可能产生质量问题的缘由及解决方法作介绍。〔一〕片剂生产过程中可能发生问题的分析及解决方法松片片剂压成后，硬度不够，外表有麻孔，用手指轻轻加压即碎裂，缘由分析及解决方法：100目筛、选用黏性较强的黏合剂、适当增加压片机的压力、增加油类药物吸取剂充分混匀等方法加以抑制。适当黏合剂或增加用量、改进制粒工艺、多搅拌软材、混均颗粒等方法加以抑制。可喷入适量稀乙醇%%，混匀后压片。往往易产生松片现象；密度小，流淌性差，可压性差，重制粒。⑤颗粒的流淌性差，填入模孔的颗粒不均匀。⑥有较大块或颗粒、碎片堵塞刮粒器及下料口，影响填充量。力、检查冲模是否配套完整、调整车速、勤加颗粒使料斗内保持确定的存量等方法抑制。裂片缘由分析及解决方法：加油类药物的吸取剂，充分混匀后压片。②黏合剂或润湿剂不当或用量不够，颗粒在压片时粘着力差。③颗粒太干、含结晶水药物失去过多造成裂片，解决方法与松片一样。④有些结晶型药物，未经过充分的粉碎。可将此类药物充分粉碎后制粒。剂内部空气膨胀造成裂片，可筛去局部细粉与适当削减润滑剂用量加以抑制。⑥压片机压力过大，反弹力大而裂片；车速过快或冲模不符合要求，冲头有长短，中部磨损，其中部大于⑦压片室室温低、湿度低，易造成裂片，特别是黏性差的药物简洁产生。调整空调系统可以解决。粘冲与吊冲冲边的边缘粗糙有纹路，缘由及解决方法：低操作室温度、湿度，避开引湿性药物受潮等。②润滑剂用量过少或混合不匀、细粉过多。应适当增加润滑剂用量或充分混合，解决粘冲问题。③冲头外表不干净，有防锈油或润滑油、冲模外表粗糙或刻字太深有棱角。可将冲头擦净、调换不合规检修设备。将来1 细心打造 将来将来④冲头与冲模协作过紧造成吊冲。应加强冲模配套检查，防止吊冲。片重差异超限指片重差异超过药典规定的限度，造成缘由及解决方法：细颗粒多则片重。应将颗粒混匀或筛去过多细粉。如不能解决时，则应重制粒。擦净下冲与模孔即可解决。流剂如微粉硅胶等，改善颗粒流淌性。当参与助流剂解决。“涩冲”现象，造成物料填充缺乏，对此应更换冲头、模圈。⑥车速过快，填充量缺乏。⑦先下冲长短不一，造成填料不一。⑧安排器未安装到位，造成填料不一。崩解延缓指片剂不能在规定时限内完成崩解影响药物的溶出、吸取和发挥药效。产生缘由和解决方法如下：〔1〕隙状态有关。尽管片剂的外观为一压实的片状物，但实际上它却是一个多孔体，在其内部具有很多孔隙并相互联接而构成一种毛细管的网络，它们曲折回转、相互穿插，有封闭型的也有开放型的。水分正是通过这些孔隙而进入到片剂内部的，其规律可用下述的毛细治理论加以说明：L2=Rγcosθ/2η•t上式即为液体在毛细管中流淌的规律，式中L为液体透入毛细管的距离，θ为液体与毛细管壁的接触角，R其黏度变化不大，所以影响崩解介质〔水分〕透入片剂的四个主要因素是毛细管数量〔孔隙率、毛细管孔径〔Rγθ。影响这四个因素的状况有：R皆较小，因而水分透入的数量和距离L都比较小，片剂的崩解较慢。试验证明，在某些片剂中参与淀粉，往往可增大其孔隙率，使片剂的吸水性显著增加，有利于片剂的快速崩解。但不能由此推断出淀粉越多越好的结论，由于淀粉过多，则可压性差，片剂难以成型。②颗粒的硬度。颗粒〔或物料〕R皆较L也都比较小，片剂崩解亦慢；反之刚崩解较快。RL均较小，片剂崩解亦慢。因此，压片时的压力应适中，否则片剂过硬，难以崩解。但是，也有些片剂的崩解时间随压力的增大而缩短，例如，非那西丁片剂以淀粉为崩解剂，当压力较小时，片剂的孔隙率大，崩解剂吸水后有充分的膨胀余地，难以发挥出崩解的作用，而压力增大时，孔隙率较小，崩解剂吸水后有充分的膨胀余地，片剂胀裂崩解较快。θ90°时，cosθ为负值，水分不能透入到片剂的孔隙中，即片剂不能θθ较大，例如疏水性药物阿θ较大，则需参与适量的外表活性剂，改善其润湿性，降低接触角θcosθ值增大，从而θ增大、水分难以透入，造成崩解缓慢。例如，硬脂酸镁的接触角为121°，当它与颗粒混合时，将吸附于颗粒的外表，使得比较完全。因此片剂的孔隙壁具有较强的疏水性，使崩解时间明显延长。因此，在生产实践中，应对润滑剂的品种、用量、混合强度、混合时间加以严格的把握，以免造成大批量的铺张。〔2〕其他辅料的影响①黏合剂。黏合力越大，片剂崩解时间越长。一般而言，黏合剂的黏度强弱挨次为：动物胶〔如明胶〕>选用适当的黏合剂以及适当的用量。②崩解剂。就目前国内现在的崩解剂品种而言，一般认为低取代羟丙基纤维素〔L-HPC〕和羧甲基淀粉钠的崩解度能够符合药典要求的状况下，干淀粉作为崩解剂普遍应用的实际状况并不冲突，由于在崩解度能够符合药典要求的状况下，干淀粉因价廉、易得，仍不失为一种良好的崩解剂。另外，崩解剂的参与方法不同，也会产生不同的崩解效果。〔3〕片剂贮存条件的影响片剂经过贮存后，崩解时间往往延长，这主要和环境的温度与湿度有关，亦即片剂缓缓地吸湿，使崩解剂无法发挥其崩解作用，片剂的崩解因此而变得比较缓慢。溶出超限溶出。研磨混合物疏水性药物单独粉碎时，随着粒径的减小，外表自由能增大，粒子易发生重聚拢的现象，粉碎的实际效率不高。与此同时，这种疏水性的药物粒径减小、比外表积增大，会使片剂的疏水性增强，不利于片剂的崩解和溶出。假设将这种疏水性的药与大量的水溶性辅料共同研磨粉碎制成混合物，则药物与辅料的粒径都可以降低到很小。又由于辅料的量多，所以在细小的药物粒子四周吸附着大量水溶性辅料的粒子，这样就可以防止细小药物粒子的相互聚拢，使其稳定地存在于混合物中。当水溶性辅料溶解〔出〕速度大大加快。例如，将疏水性的地高辛、20倍的乳糖球磨混合后干法制粒压片，溶出度大大加快。制成固体分散物 速度的有效方法，例如，用1：9的吲哚制成的固体分散物粉碎后，参与适宜辅料压片，其溶出度呆得到很大的改善。载体吸附将难溶性药物溶于能与小混溶的无毒溶剂〔PEG400〕中，然后用硅胶一类多孔性的载体将其吸附，最终制成片剂。由于药物以分子的状态吸附于硅胶，所以在接触到溶出介质或胃肠液时，很简洁溶解，大大加快了药物的溶出速度。片剂含量不均匀均匀和可溶性成分的迁移是片剂含量均匀度不合格的两个主要缘由。混合不均匀混合不均匀造成片含量不均匀的状况有以下几种。①主药量与辅料量相差悬殊时，一般不易混匀，此时应当承受等级递增稀释法进展混合或者将小量的药物先溶于适宜的溶剂中再均匀地喷洒到大量的辅料或颗粒中〔一般称为溶剂分散法易造成混合不匀，所以应将主药和辅料进展粉碎，使各成分的粒子都比较小并力求全都，以便混合均匀；③粒子的形态假设比较简洁或外表粗糙，则粒子间的摩擦力较小大，一旦混匀后不易再分别，而粒子的外表光滑，则易在混合后的加工过程中相互分别，难以保持其均匀的状态；④当承受溶剂分散法将小剂量药在随后的加工过程中由于振动等缘由，大小颗粒分层，小颗粒沉于底部，造成片重差异过大以及含量均匀度不合格。可溶性成分在颗粒之间的迁移这是造成片剂含量不均匀的重要缘由之一。为了便于理解，现以颗粒内部的可溶性成分迁移为例，介绍迁移的过程：在枯燥前，水分均匀地分布于湿粒中，在枯燥过程中，颗粒外表的水分发生气化，使颗粒内外形成了温度差，因而，颗粒内部的水分向外外表集中时，这种水溶性成分也被转移到颗粒的外外表，这就是所谓的迁移过程。在枯燥完毕后，水溶性成分就集中在颗粒的外表面，造成颗粒内外含量不均。当片剂中含有可溶性色素时，这种现象表现得最为直观，湿混时虽已将色素片剂外表形成很多“色斑”。为了防止“色斑”〔马上色素吸附于吸附剂上再加到片剂中。上述这种颗粒内部的可溶性成分迁移，在通常的枯燥方法中是很难避开的，而承受微波加热枯燥时，由于颗粒内外受热均匀全都，可使这种迁移削减到最小的程度。但是，发生在颗粒之间的可溶性成分迁移，将大大影响片剂的含量均匀度，尤其是承受箱式枯燥时，这种现象最为明显。颗粒在盘中铺成薄层，底部颗粒中的水分将向上集中到上层颗粒的外表进展气化，这就将底层颗粒中的可溶性成分迁移到上层颗粒之中，使上层颗粒中的可溶性成分含量增大。当使用这种上层含药量大、下层含药量小析颗粒压片时，必定造成片剂的含量不均匀。因此当承受箱式枯燥时，应常常翻动颗粒，以削减颗粒间的迁移，但这样做仍不能防止颗粒内部的迁移。〔床〕枯燥法时由于湿颗粒各自处于流化运动状态，并不相互严密接触，所以一般不会发生颗粒〕成分含量也较高，不能轻易地弃去，也可在投料时就把这种损耗加以考虑，以防止片剂中药物的含量偏低。花斑与印斑片剂外表有色泽深浅不同的斑点，造成外观不合格，产生缘由和解决方法。着色均匀后制粒，制得的颗粒粗细均匀，松紧适宜，润滑剂应按要求先过细筛，然后与颗粒充分混匀。应混匀才能压片，假设压片时觉察花斑应返工处理。③因压片时油污由上冲落入颗粒中产生油斑，需去除油污，并在上冲套上橡皮圏防止油污落入。④压过有色品种清场不彻底而被污染。其他问题叠片指两片叠成一片，由于粘冲或上冲卷边等缘由致使片剂粘在上冲，此时颗粒填入模孔中又重复压压成叠片使压片机易受损伤，应解决粘冲问题与冲头配套、改进装冲模的准确性、排解压片机故障。爆冲冲头爆裂缺角，金属屑可能嵌入片剂中。由于冲头热处理不当，本身有损伤裂痕未经认真检查，冲模质量、调整压力、留意片剂外观检查。假设假设觉察爆冲，应马上查找碎片并找出缘由加以抑制。为了平价压片前对颗粒质量，我们需要做至少以下的测定。1颗粒休止角：25-30极好；31-3536-4041-45可以压片；46-90差；8040-754075％粉末太多流淌性不好，不易压片；卡尔指数：＝〔震实密度-松密度〕/震实密度*100％5-15％极好；12-16％好；18-21％一般可以压片；23-35％差；>40％很差。(二)片剂包衣过程中可能发生的问题及解决方法问题答案。糖衣已渐渐被薄膜衣替代，以下仅介绍薄膜包衣问题。皱皮片剂外表与包衣材料理化性质影响黏附，两次包衣间加料间隔时间过短，喷液量过多。应把握包衣材料的特性，调整间隔时间，适当降低包衣液的浓度，削减喷液量。色泽不匀色素与薄膜衣材料未充分混匀，或包衣处方中增塑剂、色素及其他附加剂用量不当，在枯燥胶体磨或球磨机中碾磨均匀、细腻后参与。调整空气和温度，减慢枯燥速度。衣膜强度不够包衣材料配比不当，衣层与药物黏合强度低，衣层厚度不够。转变衣膜配方，增加衣层厚度。崩解合格后进一步包衣。在肠道内不崩解而“排片”，缘由是肠溶衣材料选择不当，衣层过厚，贮藏期间发少量微晶纤维素制粒的方法予以解决。(三)胶囊剂溶出度不合格其缘由主要是原料或辅料生产厂商工艺的变异，转变原料或辅料供给商后影响原处方的溶出度。应稳定原、辅料供给商。变更原、辅料后，应进展工艺验证。15分钟称量一次。吸潮导致水分不合格。降低胶囊填充、存放间的湿度，某些吸湿性较强的品种使用铝塑包装后，在湿-铝包装，提高气密性。(四)注射剂生产过程中可能发生问题的缘由及解决方法不溶性微粒纤维主要来自操作环境及操作人员的工作服。工作服应使用长纤维织物，清洁卫生的工具安瓿灌封产生碎玻璃。万级干净区的高效过滤器损坏，使干净区未到达干净要求。热原检查不合格的缘由①瓶子和塞子的灭菌温度或时间不够，因此灭菌设备应定期验证，一般每年一65℃以上循环。③生产环境未能到达生产要求。应定期监测无菌室的尘埃粒子及沉降菌。装量不合格未能调到同步全都，两个料斗内药粉的量有差异，药粉太细或太粗，流淌性差。LSAG型拉丝灌装装量不准的缘由主要是