抗癫痫药第十五章抗癫痫药和抗惊厥药

第14章

抗癫痫药和抗惊厥药

Antiepilepticandanticonvulsivedrugs

§1抗癫痫药AntiepilepticdrugsEpilepsy

癫痫

chronicCNSdisorders

是一种突然发生的、阵发性、短暂性、反复发作的大脑功能障碍。发作时常伴有脑电的异常我国癫痫患病率7‰，全国癫痫患者约800万之多，每年有40万新发病人。0～9岁患者占发病人数的38.5%，10岁到29岁年龄组占近40%。Introduction癫痫发病特点1.发作时，脑灰质神经元群过度放电.局部病灶神经元同时去极化，发生高频、阵发性、同步、爆发式放电（先兆）2.病灶的异常放电向周围正常组织扩散，导致更广泛的脑组织兴奋，引起癫痫发作的临床表现,出现惊厥症状3.可分别有运动，感觉和精神方面的异常Thereasonsforfallingsickness向脑内注射谷氨酸可诱发异常高频放电；向脑内注射GABAA受体拮抗剂可诱发异常高频放电

提示：癫痫发作与脑内谷氨酸（兴奋性氨基酸）和GABA（抑制性氨基酸）失平衡有关CausesofEpilepsyHeadTraumaFeverInfectionMetabolicToxins(LeadPoisoning)Medications癫痫发作类型1.部分性发作（partialseizures）

单纯性部分性发作（simplepartialseizures）表现为身体某一局部重复抽动或由口角开始抽搐向面部扩展，最后扩展到一侧肢体抽搐，可以伴有不醒人事；也可表现为肢体一部分或半身发作性麻木、刺痛感觉

复杂性部分性发作（complexpartialseizures）也叫精神运动性发作，过去称“颞叶癫痫”。以精神症状或异常行为为主.常被误认为精神病.主要表现：情绪异常、视物变形、机械地重复某种动作（如咀嚼、搓手、吸吮），甚至可以出现游走、奔跑、伤人等症状。症状发作时，对语言不反应，对环境接触不良，发作后无记忆

继发强直阵挛性部分性发作（partialwithsecondarygeneralizedtonic-clonicseizures）简单或复杂部分发作伴有强直-阵挛特点癫痫发作类型癫痫发作类型2.全身性发作（generalizedseizures）

强直阵挛发作（大发作,tonic-clonicseizures）又称强直－阵挛性发作，突然意识丧失，跌倒，全身强直性继而转为阵挛性抽搐，持续数分钟。

癫痫持续状态(grandmalandstatusepilepticus)

多指反复大发作，间歇期甚短，持续抽搐和昏迷。

失神发作（absenceseizures）多见于儿童，又称小发作，突然意识丧失，两眼凝视，动作停止，持续30秒以内，自然恢复，每日可发作数十次甚至百余次。非典型失神发作（atypicalabsenceseizures）比一般的失神发作起病缓慢,有EEG的异常变化肌阵挛性发作（myoclonicseizures）所有肌肉规律性强直阵挛性收缩,失去知觉.癫痫发作类型抗癫痫药（antiepilepticdrugs）历史

发展较慢，自1912年发现苯巴比妥后，直到1938年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近20余年，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。

Antiepilepticdrugs

1、mannerofaction：1、㈠localdischarge2、㈠arounddiffuse 1、直接抑制病灶神经元过度放电(特别是抑制持久高频反复放电sustainedhighfrequencerepetitivefiring,SHRF)2、作用于病灶周围正常神经组织，防止异常放电扩散Actionmechanismsofantiepilepticdrugs1、IncreasingfunctionofGABA2、InterfereNa+、K+、Ca2+channel 1．增强GABA介导的抑制性突触传递功能2．阻滞离子通道：Na+、Ca2+、K+PHARMACOKINETICS1．口服吸收不规则，起效慢2．药物消除速率与血药浓度密切相关。<10μg/ml一级动力学消除t1/220h

>10μg/ml零级动力学消除t1/2>60h

苯妥英钠(phenytoinsodium)

大仑丁Dilantin

1．抗癫痫：抗大发作,精神运动型发作---首选，部分性发作次之，但对小发作无效，甚增加发作次数2．治疗中枢性疼痛综合征及外周神经痛(三叉神经、坐骨神经、舌咽神经痛）3．抗心律失常:室性，特别是强心苷中毒（首选）

PHARMACOLOGYEFFECTSANDCLINICALUSE作用特点1、起效慢。一次给药后约12小时血浆达峰浓度，连续服用的治疗量6-10天达稳态血浓。2、个体差异大，吸收慢且不规则，制剂生物利用度显著不同。有条件最好在临床药物监控下给药，剂量个体化。3、在治疗量下，不产生中枢抑制（与巴比妥类不同），过量可致兴奋，治疗期间不影响病人学习工作。4、不影响智力发育。MECHANISMSOFACTION1、膜稳定作用:（各种组织可兴奋膜：如中枢、外周神经元，心肌细胞）

阻断Na+通道，减慢电压依赖性Na+通道由失活态恢复到静止态的速率。对抗持久高频反复放电(SHRF),减少Na+、Ca2+内流、K+外流,降低膜兴奋性,阻止病灶放电向正常组织扩散2、增强GABA的作用

GABA再摄取↓,诱导GABA受体增生UNWANTEDEFFCTS1．局部刺激:齿龈增生2．神经系统反应>20μg/ml共济失调；>40μg/ml精神错乱;>50μg/ml昏迷3．过敏反应4.肝药酶诱导剂→VitD代谢加速→低钙血症,同时也加速多种药物代谢4．巨幼红细胞性贫血；5．其他致畸、心律失常

卡马西平

carbamazepine

(酰胺咪嗪)

30年前开始用于治疗三叉神经痛，20年前在欧美开始用于治疗癫痫。为有效的广谱抗癫痫药。对精神运动性发作，大发作效好（首选之一），对小发作效差。对锂盐无效的躁狂症有效，对中枢性疼痛症（三叉神经痛、舌咽神经痛）其疗效优于苯妥英钠。作用机制与苯妥类嗽钠相似，很治疗浓度厚阻滞Na+、Ca++通透性，道提高放电糕兴奋阈值志，也可阻正止放电扩穷散，提高耕脑内GA矿BA浓度准增强其抑尊制。不良反应头昏、临眩晕、果眼球震尾颤，共茅济失调解。本品寇治疗浓失度与中男毒浓度煮较接近源，甚至盈重叠。恰严重不累良反应糖有骨髓球抑制、纱过敏反溉应（肝徒损伤）桌、心律熔失常等身。有条川件监测清血浓，旦调整剂狸量。拉莫三铜嗪（la晌mot善rig锅ine夹)作用机制锯：似于苯妥阀英、卡马肝西平（减鬼慢电压依甜赖性Na+通道复活该速率）→舒抑制病灶榜的异常放盐电。临床应用萄：多与其坟它抗癫掩痫药物匹合用，来治疗难仙治性癫牺痫。注意事浓项：与苯妥要英、苯松巴比妥职、卡马农西平合散用时应敢逐渐加县量；与筋丙戊酸同钠合用抓时剂量扰应减半由于化构托含有苯基最，选择性简作用大脑腿皮层运动版区而具有辰抗癫痫作嫂用。对大洋发作效好预，可作首绢选药之一碑；对精神棉运动性发助作，部分赞发作有效姜，可用于多癫痫持续峡状态.拉但对小发管作无效。云本品中枢遇抑制作用鲁较强，不撑作长期维床持用药。苯巴比妥(Phe复noba豪rbit映al)又名:鲁抹米那机制抑制N晌a+内流和K+外流，桥抑制神民经元标译本形成享SHR恨F,可其阻止病绩灶神经誓元放电污及冲动啄扩散;高浓度乒时对C将a2+通道有阻花断作用;与大分洪子复合降物上的剂巴比妥痰受点结任合,加拍强GA切BA的露抑制效胸应;对谷氨酸猴激活AM亲PA(-氨基员羟甲基恶埋唑丙酸)伸受体有对孤抗作用扑米酮prim奇idon凑e在体内还代谢为善苯巴比居妥和P晶EMA(苯乙基蚊丙二酰颤胺)对部分傲性发作子和大发麦作疗效伯好(不能耐受妥苯妥英钠织或苯巴比银妥的大发测作)，对亮小发作无匙效对抗PT躲Z致惊作童用，提高刊电惊厥阈笨值.用于小涨发作,首选乙琥胺etho谱suxi亲mideMech瓶anis误mso变fac跳tion竭：丘脑神经迹元有电压压调节钙电斩流，为快午灭活型钙艳通道（T育型),敬产生低阈均值电流—议—T电流朝。在小发安作时丘脑运出现3H罢z异常放艇电。T电原流与小发杆作时3H跟z放电有球关。乙琥胺减弱T电饲流，抑制3斤Hz异常顷放电丙戊酸慈钠sod甘ium否va批lpr假oat势e广谱抗癫痫药畜,尤其对到小发作好贤,但有肝岩毒性机制筛(1)荷抑制Na+通道(2)顾增强脑亩内GA辩BA功迟能丙戊酸喊钠+-(3)抑制GA萍BA的再扎摄取脱羧酶葛转背氨酶谷氨酸GABA琥珀酸半聚醛苯二氮淡类地西泮：癫痫持激续状态首选(1mg环/min尽)氯硝西泮用：对小发障作、肌锦阵挛发梳作和不炉典型小提发作疗做效好.踢静注用跨于持续状态瞒.也归为广伏谱抗癫痫污药.新型药物药物劝作用机理虹用途加巴喷阀丁难治性部闪分发作托吡酯增强GA栋BA活性搜部举分性发作常用药物级特点苯妥英钠大发作、局限性

（首选）

三叉N痛、舌咽N痛室性心律失常剂量个体化慢性毒性过敏反应心血管反应卡马西平单纯性、大发作（首选）

三叉N痛、舌咽N痛骨髓抑制苯巴比妥大发作、持续状态等小发作、婴儿痉挛效差选择性低乙琥胺小发作（首选）其它类型无效丙戊酸钠广谱，大、小混合发作（首选)

肝毒性BZ类地西泮：持续状态（首选）；氯硝西泮：广谱。小发作、持续状态其它氟桂利嗪、拉莫三嗪：广谱，局限性、大发作抗痫灵：广谱，大发作托吡嗪：与其它抗癫痫药合用抗癫痫猪药根据绘主要临歉床用途竿可分为1，主要用于悲局限性发柜作和大发革作的药物1）乙内灭酰脲类：编苯妥英，甩美芬妥英亏，乙苯妥膨英2）巴汤比妥类耻：苯巴革比妥，健扑米酮尚（去氧驻苯巴比疾妥）3）亚树氨芪类剑：卡马控西平，效奥卡西少平，拉雀莫三嗪2，主要用傅于失神备性发作碗的药物饲：乙琥胺3，广谱抗癫袜痫药：丙戊酸，不氯硝西泮阶，抗痫灵1.对党症选药2.剂量渐狸增:由小剂量份始，逐渐塘增加剂量唯；剂量个获体化3.先加治后撤:不可突然子停药；不遗可随意更易换药物4.久逼用慢停抗癫痫非药物应近用原则Clin尼icc炕hoic循edr闯ugspri钳nci鞭ple检s1、typ铅es创of邮epi谢lep往sy2、剖lon室gt炭erm瓶ad安min俊ist喊rat固ion3、慕ind洁ivi铜dua反lo腰fd秃ose4、not西sudd盯ens虫top5、note币：adv亮erse狸rea迷ctio暮nanddrug残in欲tera听ctio煤n惊厥(C锦onvu仇lsio屠n)——Itm腾ayb值eac止comp异anie健dby你one厨or茎more筹of六the悉foll园owin右gsy嚼mpto许ms:fall辞ing;斗mus膝cle特spas筝ms;衡droo秩ling焰or洒"fro殃thin牵g"a趴tth请emo搅uth,齿los盖sof阁bla邮dder签or携bowe稳lco山ntro抓l,孝ate乞mpor驾ary每halt碑in建brea恐thin劝g§2ant蚂ico员nvu诉lsa司nts抗惊厥可药常用药巴比妥类水合氯醛苯二氮卓洁类硫酸镁硫酸镁愁（ma怒gne草siu溜ms眯ulf忘ate意）口服:不易吸收草，有利廉胆、泻下半作用。注射：抑制C痒NS和骨抢骼肌松弛访（抗惊）抑制心仙肌、扩烘张外周萄血管（笑降压）作用原理通：1）M刷g2＋是中枢N悠MDA(恶N-甲基鬼-D门冬鼠氨酸）受裕体(一种布谷氨酸受博体亚型)诉的抑制性池因子2）M划g2＋拮抗Ca2＋的作用；株减少运慰动神经末诸梢Ach糊的释放她，使骨骼胜肌松弛临床应用注射（妹肌注、疫静注、梯静点）君用于治厘疗子痫辉（可全蔽面缓解灯症状，碧止痉、员降压和口抑制子业宫兴奋痛）、破载伤风引乒起的惊两厥和新宪生儿抽异搐等。用于高友血压危点象、先谢兆流产悦、输尿勺管结石级、